Биосинтез фосфоглицеридов. 
Биохимия человека

Наиболее важные фосфоглицериды являются компонентами мембран, а также липопротеидов, выполняющих транспортную функцию. Эти фосфоглицериды образуются по разветвленному метаболическому пути, начинающемуся с фосфатидной кислоты.

Реакции путей биосинтеза фосфоглицеридов (рис. 9.18) локализованы главным образом в эндоплазматической сети. Сначала фосфатидная кислота в результате обратимой реакции с СТР превращается в цитидилдифосфатдиацилглицерин, который служит общим предшественником всех фосфоглицеридов, образующихся по этому пути.

Рис. 9.18. Метаболические пути биосинтеза фосфоглицсридов.

Цитидилдифосфатная часть СDP-диацилглицерида может рассматриваться как переносчик фосфатидной кислоты. В последующих реакциях, каждая из которых катализируется специфичным ферментом, цитидилмонофосфат вытесняется из молекулы CDP-диацилглицерида одним из трех спиртов: глицерофосфатом, серином или инозитом — с образованием З-фосфатидилглицерол-Г-фосфата. фосфатидилсерина или фосфатидилинозита соответственно.

Ферментативное декарбоксилирование остатка серина в молекуле фосфатидилсерина приводит к образованию фосфатидилэтаноламина, который служит предшественником фосфатидилхолина, образующегося в результате последовательного переноса трех метильных групп от трех молекул донора метильных групп S-аденозилметионина к аминогруппе остатка этаноламина.

Продуктами этих трех последовательных реакций метилирования являются фосфатидилмонометилэтаноламин. фосфатидилдиметилэтаноламин и фосфатидилхолин. Образование фосфатидилхолина из фосфатидилдиметилэтаноламина описывается уравнением.

Первоначально этаноламин при участии соответствующей киназы фосфорилируется с образованием фосфоэтаноламина. Затем фосфоэтаноламин взаимодействует с СТР, в результате чего образуются цитидилдифосфатэтаноламин (CDPэтаноламин) и пирофосфат (РР,). В следующей реакции С DP-этанол амин, взаимодействуя с 1,2-диглицеридом, образующимся при дефосфорилировании фосфатидной кислоты, превращается в фосфатидилэтаноламин. Реакция, катализируемая ферментом этаноламинфосфотрансферазой, записывается следующим образом:

Как показано выше, фосфатидилхолин (лецитин) может синтезироваться в результате последовательного переноса трех метильных групп от трех молекул S-аденозил метионина к аминогруппе остатка этаноламина.

Существует еще один путь синтеза фосфатидилхолина в клетках животных. В этом случае, как и при синтезе фосфатидилэтаноламина, используется СТР в качестве переносчика, но уже не фосфоэтаноламина, а фосфохолина. На первом этапе синтеза свободный холин активируется под действием холинкиназы с образованием фосфохолина:

Затем фосфохолин реагирует с СТР, образуя цитидиндифосфатхолин (CDPхолин):

после чего CDP-холин взаимодействует с 1,2-диглицеридом и в результате получается фосфатидилхолин:

Фосфатидилсерин у млекопитающих синтезируется в реакции обмена этаноламина на серин следующим путем (с участием ионов Са²⁺):

Фосфатидилэтаноламин + L-Серин -> Фосфатидилсерин + Этаноламин.

Существует и второй путь образования фосфатидилсерина, который связан с предварительным вовлечением фосфатидной кислоты в синтез фосфоглицеридов. Происходит перенос серина на фосфатидильный остаток с образованием фосфатидилсерина:

Таким же путем получается фосфатидилинозитол.

Сфингомиелин синтезируется в результате взаимодействия церамида с CDPхолином. Интермедиатом в биосинтезе сфингомиелина является церамид (N-ацилсфингозин), который образуется при взаимодствии сфингозина с ацил-КоА:

Биосинтез холестерина. Метаболический путь ферментативного синтеза холестерина насчитывает более 35 энзиматических реакций (рис. 9.19). На этом пути можно выделить три основные стадии.

1. Превращение активного ацетата CH3-CO-S-K0A в мевалоновую кислоту (Сб):

2. Образование из мевалоновой кислоты сквалена (С30):

3. Циклизация сквалена в холестерин — тетрациклический липид (не глицерид): Рис. 9.19. Метаболический путь биосинтеза холестерина Физиологическая роль холестерина описана в разд. 8.4. Холестерин выполняет в организме структурную функцию — входит в качестве компонента в состав клеточных мембран — и метаболическую функцию — служит предшественником при синтезе стероидов — жёлчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3.

В организм взрослого человека с пищей в зависимости от ее рода вводится ежедневно 300−500 мг холестерина частично в свободном виде, частично в виде эфиров жирных кислот. Эфиры гидролизуются на холестерин и жирные кислоты ферментом панкреатического сока холестеринэстеразой. Активность фермента проявляется при воздействии жёлчных кислот.

Источником холестерина в тонкой кишке являются: пища (0,3−0,5 г/сут, у вегетарианцев значительно меньше); жёлчь (с жёлчью в тонкую кишку выделяется 1−2 г/сут эндогенного холестерина); слущенный эпителий желудочно-кишечного тракта и кишечные соки (до 0,5 г/сут).

В общей сложности в кишечник поступает 1,8−2,5 г/сут эндогенного и экзогенного холестерина. Из этого количества около 0,5 г/сут холестерина выделяется с фекалиями в виде восстановленного продукта — капростерина и небольшая часть в виде окисленных продуктов — холестенонов.

Восстановление и окисление холестерина происходят в толстой кишке под воздействием ферментов микробной флоры. Основная часть холестерина в свободной форме подвергается всасыванию в тонкой кишке в составе смешанных жировых мицелл.

Начиная со сквалена все промежуточные продукты биосинтеза холестерина (как и сам холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данный факт имеет важное значение и для поступления холестерина в клеточные мембраны, окисления в жёлчные кислоты, превращения в стероидные гормоны.

Как отмечалось выше, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление гидроокиси метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум — на утренние часы.