Природа и механизмы старения

Единой теории старения, объясняющей все множество накопленных фактов и наблюдений, пока не существует, что объясняетПродолжительность жизни некоторых растений

Продолжительность жизни некоторых животных

Таблица 5.2

ся исключительной сложностью данного процесса и зависимостью его от большого числа внешних и внутренних факторов. Ниже приводятся наиболее аргументированные на сегодняшний день концепции.

• 1. Одна из первых теорий старения разработана немецким физиологом М. Рубнером в начале прошлого века. Он установил, что у млекопитающих имеется ограниченный запас энергии — 754— 796 тыс. кДж на 1 кг массы тела. После использования этого запаса организм умирает. Животные малых размеров очень интенсивно расходуют энергию, поскольку на единицу массы у них приходится гораздо больше площади поверхности и теплоотдача выше. В качестве примера: мышь живет 2,5 года, слон — 80 лет. Однако у этой теории много исключений, и сейчас она представляет лишь исторический интерес.
• 2. Параметаболические процессы. Как показали исследования последних лет, важную роль в развитии процесса старения и возникновении патологических состояний, характерных для пожилого и старческого возраста, играют параметаболические реакции. Последние определяются как реакции, неизбежно сопровождающие нормальные обменные процессы и ведущие к образованию веществ, оказывающих неблагоприятное действие на клетку (ткань, организм). Дело в том, что некоторые промежуточные продукты обмена веществ в силу своей химической природы обладают повышенной реакционной способностью, выходящей за рамки той, которая необходима для выполнения их биологических функций. При этом следует особо отметить, что в большинстве своем параметаболические реакции являются нефермеитативными и поэтому с трудом поддаются управлению.

В ряду агентов, обладающих выраженной склонностью к вступлению в параметаболические реакции, в первую очередь необходимо выделить активные формы кислорода (супероксидный и гидроксильный радикалы и др.) и азота (оксид азота, пероксинитрит и др.). Их повреждающее действие на белки и нуклеиновые кислоты рассмотрено в подпараграфе 3.6.2.

В ключе рассматриваемого вопроса также несомненный интерес представляет образование другого токсичного продукта — трансретиналя — в процессе биохимических реакций, лежащих в основе процесса зрения у человека. Механизм защиты фоторецепторных клеток от транс-ретиналя заключается в его немедленном удалении в пигментный эпителий (путем фагоцитоза фрагментов мембраны наружных сегментов палочек и колбочек), в клетках которого он претерпевает ряд химических преобразований. Одним из продуктов этого параметаболического пути является N-ретинилдиеп-К-ретипилэтаноламин (один из компонентов пигмента старения липофусцина) — вещество, устойчивое к действию лизосомальных ферментов. Более того, в силу особенностей своей химической структуры (наличие конъюгированных двойных связей) это соединение может возбуждаться квантами света и передавать энергию возбужденного состояния на кислород, что приводит к образованию его активных форм. Взаимодействие последних с биополимерами сопровождается возникновением свободнорадикальных частиц. Процесс приобретает характер цепной разветвленной реакции. По мере накопления липофусцина в клетках пигментного эпителия данный процесс усиливается, и после достижения некого критического уровня запускается программа их самоуничтожения (апоптоз). Наряду с этим некоторые продукты данных параметаболических реакций индуцируют вялотекущий воспалительный процесс в сетчатой оболочке глаза. Суммарным результатом вышеописанных процессов является дегенерация пигментного эпителия сетчатки — одна из основных причин старческого ослабления зрения.

Другим примером парамстаболичсских реакций может служить гликирование (неферментативное гликирование) белков, сущность которого заключается в следующем. Как указывалось выше, небольшая часть глюкозы (0,0001%) находится в клетке (ткани, биологических жидкостях) в линейной форме. Последняя, как известно, имеет свободную альдегидную группу, что позволяет ей непосредственно взаимодействовать с аминогруппами в составе боковых радикалов аминокислотных остатков полипептидных молекул. Этот процесс носит сложный характер и сопровождается образованием разнообразных побочных продуктов, многие из которых оказывают неблагоприятное действие на те или иные биоструктуры, в частности микрососуды. Существенно, что среди этих продуктов обнаружен сунероксид — один из наиболее активных инициаторов перекисиого окисления липидов. Химическая модификация полипептидных молекул при гликировании прежде всего заключается в появлении новых карбонильных групп, которые, взаимодействуя с аминогруппами, приводят к образованию ковалентных сшивок (внутримолекулярных или между различными белковыми молекулами). Очевидно, что функциональные свойства белков при этом нарушаются. Показано, что гликированию могут подвергаться различные белки: гемоглобин, коллаген, некоторые ферменты и др. При этом прослеживается прямая зависимость степени выраженности этого процесса в масштабе организма от концентрации глюкозы во внутренней среде. По всей вероятности, этим обстоятельством объясняется более повышенный уровень гликирования белков у больных сахарным диабетом. Следует заметить, что наряду с глюкозой гликирующей способностью обладают другие моносахариды (галактоза), многие промежуточные метаболиты гликолиза (в первую очередь триозы) и, что особенно примечательно, некоторые продукты деградации гликированных белков.

Характеризуя параметаболические реакции, ускоряющие старение и играющие важную роль в развитии патологических процессов пожилого и старческого возраста, следует отметить спонтанные реакции окисления и химической модификации биогенных аминов (нейромодулятора дофамина, норадреналина, адреналина и др.), протекающие при участии активных форм кислорода и приводящие к образованию и накоплению эндогенных нейротоксинов и пигментов старения (нейромеланина, липофусцина). С избирательной гибелью нейронов, использующих данные нейромедиаторы, в определенных структурах головного мозга связывают развитие характерных для старческого возраста патологических состояний и заболеваний (депрессия, ослабление внимания, утрата способности к переключению мыслительных процессов и восприятию сложных языковых конструкций, болезнь Паркинсона, старческое слабоумие).

Также заслуживают внимания параметаболические реакции с участием воды, в частности кислотно-основной катализ. Установлено, что последний является причиной такого явления, как рацемизация аминокислот. Напомним, что в состав природных белков входят только L-аминокислоты. Появление D-форм аминокислот и включение их в структуру полипептидов может существенно нарушить и физико-химические свойства, и функции. Продемонстрировано накопление D-форм аминокислот в хрусталике глаза, дентине зубов, веществе головного мозга и плазматической мембране относительно короткоживущих клеток крови — эритроцитов (срок жизни — 4 мес.).

В процессе эволюции сформировались механизмы, предотвращающие и (или) ликвидирующие негативные последствия иараметаболических реакций, однако эффективность их относительна. Несмотря на то что вещества — продукты параметаболических реакций — присутствуют в организме в низких концентрациях, они многообразны и способны взаимно усиливать эффекты друг друга.

На основании вышеизложенного было высказано предположение, что накопление такого рода токсичных агентов и модифицированных иод их действием биоструктур (в первую очередь в медленно обновляющихся и необновляющихся) является одним из основных факторов старения организма, а также играет важную роль в развитии некоторых заболеваний пожилого и старческого возраста (диабет, катаракта, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.).

• 3. Генетический контроль старения и продолжительности жизни. Скорость старения и средняя продолжительность жизни, как известно, являются видовыми признаками и, естественно, имеют свои генетические эквиваленты в генофонде вида. Генетическая регуляция темпа старения и продолжительности жизни у индивидуальных особей, по-видимому, находится под контролем специальных генов, в частности генов долголетия, ускоренного старения и гибели, идентифицированных у некоторых круглых червей, дрозофилы и человека (в 1-й хромосоме). Однако закономерности функционирования данного генетического механизма остаются неясными. Данные, полученные за последние десятилетия, дают основания полагать, что к регуляции скорости старения, по всей вероятности, имеют отношение и некоторые другие гены. Так, установлено, что гены, контролирующие ответную реакцию организма на стресс, влияют на продолжительность жизни. Существенно, что активность некоторых белков-ферментов, кодируемых этими генами, повышается при увеличении концентрации НАД, что, как известно, наблюдается при низкокалорийном питании.
• 4. Роль соматических мутаций в старении. Установлено, что с возрастом частота повреждений ДНК в соматических клетках существенно повышается. Основной причиной возникновения дефектов ДНК в этих условиях считают снижение эффективности работы системы ее репарации. Накопление соматических мутаций в различных тканях и органах (в первую очередь быстро обновляющихся и растущих) может приводить к искажению химической структуры входящих в их состав биополимеров (РНК, белков и др.) и развитию аутоиммунных реакций. Предполагают, что существенный вклад в механизм старения вносят мутации митохондриальной ДНК (которая, как известно, мутирует приблизительно в 10 раз быстрее по сравнению с ядериой), что приводит к постепенному снижению функциональной мощности митохондрий и прогрессирующему с возрастом дефициту энергии, в первую очередь в таких энергозависимых органах, как головной мозг и скелетные мышцы. Соматические мутации могут быть также одной из причин возникновения опухолей. Представляется очевидным, что данные патологические процессы ускоряют возрастную инволюцию организма и сокращают продолжительность жизни.
• 5. Мутации митохондриальной ДНК и старение. Известно, что частота мутаций в ДНК митохондрий существенно выше по сравнению с ядерной ДНК. Нс останавливаясь на причинах данного явления, отметим, что одним из результатов этого процесса является прогрессивное уменьшение длины митохондриальной ДНК (за счет мутаций типа делеций) вплоть до ¾ от исходной. Вместе с тем, определенный процент митохондрий с укороченной ДНК сохраняет жизнеспособность (но не функциональную полноценность), поскольку большая часть генов, кодирующих их белковые продукты, находится в составе ядерной ДНК (у человека из 600 белков митохондрий только 13 кодируются митохондриальной ДНК). Более того, поскольку репликация укороченной митохондриальной ДНК происходит быстрее, дефектные митохондрии получают преимущество в размножении и постепенно их доля в общей популяции митохондрий увеличивается. Исследования, выполненные на различных видах млекопитающих (крысы, макаки-резус), выявили достоверное увеличение относительного количества дефектных митохондрий в скелетных мышечных волокнах с возрастом. Очевидно, что эффективность функционирования биоэнергетического аппарата при этом снижается, что, по всей вероятности, ускоряет процессы старения.
• 6. Теломеры и теломераза. Предполагают наличие в клетках особого «счетчика делений», представленного специальными фрагментами ДНК на концах хромосом — теломерами. При каждом делении клетки этот фрагмент ДНК укорачивается (недореплицируется) на строго определенное число нуклеотидов. Когда теломерная ДНК иссякает, клетка теряет способность делиться. Очевидно, исходная длина этой ДНК определяет число клеточных делений и в конечном итоге продолжительность жизни клеток и, возможно, организма в целом. В так называемых «бессмертных» клетках (стволовых клетках и гаметах, а также клетках злокачественных опухолей) фермент, достраивающий теломеры после прохождения клеткой митотического цикла (ДНК-нуклеотидтрансфераза — теломераза), находится в активном состоянии, в то время как в соматических клетках он полностью подавлен. Эксперименты на клеточных культурах (фибробласты соединительной ткани) показали, что включение в геном гена теломеразы достоверно увеличивало число делений культивируемых клеток.

Рис. 5.17. Преждевременное старение у человека (прогерия), обусловленное мутацией одного из генов, контролирующих клеточное деление

• 7. Размножение клеток и продолжительность жизни. Очевидно, что для поддержания структурной целостности тканей, органов и организма в целом интенсивность клеточного размножения должна поддерживаться на оптимальном уровне. Показано, что факторы, ограничивающие этот процесс, ускоряют старение организма. Так, некоторые формы преждевременного старения у человека (прогерия) обусловлены мутациями гена геликазы (одного из ферментов репликации ДНК) и гена ламина С (одного из белков ядерной оболочки), приводящими к затруднению размножения клеток (рис. 5.17).
• 8. Апоптоз и продолжительность жизни. Учитывая то обстоятельство, что повреждения ДНК в тех или иных клетках могут приводить к развитию выраженных патологических изменений в организме, нередко с фатальными последствиями (злокачественные новообразования), в эволюции возник специальный механизм уничтожения генетически дефектных клеток — программированная гибель, или апоптоз. Данный процесс находится под сложным генетическим и нейрогуморальным контролем. По мере старения организма прогрессивно увеличивается доля старых клеток с резко сниженной чувствительностью к индукторам апоптоза. Именно в этой популяции стареющих клеток аккумулируются множественные повреждения наследственной информации, приводящие в конечном счете к опухолевому росту, дистрофиям и иным патологическим процессам, сокращающим продолжительность жизни. Наряду с апоптозом (и в тесном взаимодействии с ним) функционирует другой механизм санации клеток и тканей — аутофагия. Напомним, что аутофагия — это биологический процесс, посредством которого осуществляется деградация компонентов клетки под действием гидролитических ферментов собственных лизосом. В некоторых случаях происходит полное самопереваривание клетки. В нормальных физиологических условиях благодаря сбалансированной (частичной) аутофагии ликвидируются поврежденные органеллы, внутриклеточные микроорганизмы-паразиты, аномальные белки, токсины. Установлено, что с возрастом функция аутофагии снижается, что увеличивает вероятность дегенерации (дистрофии) клеток в связи с накоплением дефектных органелл (в частности, гигантских функционально неполноценных митохондрий), мутантных белков, подверженных агрегации, токсических продуктов. Очевидно, что повышение доли дистрофически измененных клеток в тканях (органах) ускоряет процесс старения организма.

Примечание. Существуют группы организмов, у которых апоптоз как форма гибели клеток отсутствует. У них сохраняется постоянное число соматических клеток (например, у наиболее изученного вида круглых червей Caenorhabditis elegans их число во взрослом состоянии составляет 959).

9. Роль свободных радикалов и активных форм кислорода в старении. Важную роль в клеточном метаболизме играют процессы, идущие с образованием свободных радикалов кислорода и других частиц, имеющих один и более нсспарснных по спину электронов на внешней (валентной) орбите атома (иона). Свободнорадикальные частицы обладают высокой реакционной способностью и в случае накопления в избыточном количестве могут вызывать множественные повреждения макромолекул, мембран и прочих биоструктур. В клетках молодых здоровых организмов процесс генерации свободных радикалов (основным поставщиком которых являются митохондрии) находится под контролем специальной регуляторной системы. В ее состав входят антиокислительные ферменты, витамины (А, Е, С), гормоны (мелатонин, стероиды) и др. С возрастом эффективность функционирования данной регуляторной системы уменьшается, что приводит к повышению уровня продукции свободных радикалов. Следует особо отметить, что чувствительность к ним ряда внутриклеточных структур в тканях стареющего организма существенно повышается. Это относится в первую очередь к митохондриям, основная функция которых — выработка АТФ — в этих условиях заметно снижается. При этом страдают и другие стороны жизнедеятельности этих органелл: репликация и репарация митохондриальной ДНК, транскрипция, трансляция, биогенез. Активация свободнорадикальных реакций на уровне целостного организма проявляется в виде патологических процессов, известных как заболевания пожилого и старческого возраста, — атеросклероз, помутнение хрусталика (катаракта), иммунодепрессия, нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера, Паркинсона), энцефалопатия, рак и др.

В исследованиях отечественных ученых, выполненных под руководством академика В. П. Скулачсва, предпринята попытка снизить темпы старения и повысить качество жизни в отдаленный период онтогенеза путем нейтрализации избытка активных форм кислорода, образующихся в митохондриях, но мере старения организма. Для этой цели был синтезирован антиоксидант принципиально нового типа, молекула которого состоит из двух функционально различных компонентов — липофильного катиона, обеспечивающего беспрепятственное и строго избирательное проникновение молекулы внутрь митохондрий, и антиокислителя. В качестве первого компонента в состав молекулы вошел трифснилфосфоний, второго — растительный антиоксидант нластохинон. Существенно, что данное соединение восстанавливается дыхательными ферментами митохондрий и может сохранять активность достаточно длительное время. Установлено, что новый антиоксидант (получивший название ион SkQj) продлевает среднюю продолжительность жизни грибов, насекомых, рыб и млекопитающих. При этом он достоверно замедляет развитие признаков старения и патологических состояний, характерных для старческого возраста, у млекопитающих (облысение, остеопороз, катаракта, глаукома и др.).

В настоящее время вопрос о значении свободных радикалов и активных форм кислорода в процессах старения активно обсуждается в связи с появлением новых фактов об особенностях кислородного метаболизма и биоэнергетики нейронов головного мозга — органа с наиболее низкой скоростью старения. Известно, что головной мозг при массе не более 2% от массы тела расходует около 20% всего кислорода, потребляемого организмом. В то же время количество митохондрий в его нейронах весьма невелико (например, по сравнению с клетками миокарда, печени, скелетными мышечными волокнами). Низкое содержание митохондрий, а также наличие биохимических систем генерации активных форм кислорода (фермента НАДФ-Н-оксидазы, аскорбиновой кислоты, ионов переходных металлов Fe, Си), позволяют предположить, что значительная доля утилизируемого нейронами кислорода идет на продукцию его активных, в том числе свободнорадикальных, форм. В пользу данного предположения свидетельствует недавно обнаруженный факт эмиссии световых фотонов поверхностью головного мозга крыс. Эти факты с трудом согласуются со свободнорадикальной теорией старения и ждут своего объяснения.

• 10. Калорийность пищи и продолжительность жизни. В опытах на насекомых, низших раках, рыбах, земноводных, грызунах и приматах показано, что ограничение калорийности пищи замедляет процессы старения и увеличивает продолжительность жизни. Благоприятное влияние низкокалорийного питания на жизнедеятельность организма проявляется в усилении иммунитета, снижении частоты возникновения опухолей, существенном замедлении развития некоторых патологических процессов (атеросклероза, диабета, гипертонии, окислительного стресса). Предполагают, что механизм данного феномена заключается в том, что низкокалорийная диета стимулирует апоптоз и таким образом способствует уменьшению популяции генетически неполноценных клеток — потенциальных источников злокачественных новообразований, различных дистрофий и других патологических состояний, ускоряющих старение и сокращающих жизнь. В этих условиях снижается также уровень продукции свободных радикалов, активизируется процесс репарации ДНК.
• 11. Роль шишковидной железы (эпифиза) в процессе старения. За последние годы накопились факты, свидетельствующие о том, что один из механизмов старения связан с возрастным угнетением функции эндокринной железы — эпифиза, одного из основных регуляторов биоритмов организма. Добавление в пищу экспериментальным животным мелатонина (основного гормона эпифиза) или введение им экстракта эпифиза приводило к продлению репродуктивного периода, замедлению наступления старческих изменений и увеличению продолжительности жизни. Предполагают, что благоприятный эффект мелатонина обусловлен тем, что он тормозит возрастную атрофию вилочковой железы (центрального органа иммунитета), угнетает свободнорадикальные реакции, нормализует метаболизм липидов и углеводов, предупреждает развитие опухолевых процессов.
• 12. Гипоталамус и старение. Одна из важнейших функций гипоталамуса, высшего подкоркового центра вегетативной нервной системы, — координация работы желез внутренней секреции. Реализация этой функции возможна только при наличии обратной связи каждой «периферической» эндокринной железы с гипоталамусом и поддержании порогов его чувствительности к соответствующим гормонам на определенном уровне. Предполагают, что с возрастом эти пороги для одних гормонов повышаются, а для других понижаются, что приводит к расстройству (расбалансировке) деятельности всей эндокринной системы и, как следствие, множественным нарушениям обмена веществ и энергии, естественно ускоряющим процесс старения. Ситуация усугубляется тем, что в стареющих клетках периферических органов и тканей системы восприятия и проведения регуляторных сигналов работают хуже.

Частным проявлением обменных нарушений, представляющим особый интерес для геронтологии, науки о процессах старения, является метаболический синдром, сущность которого заключается в следующем. Возрастное уменьшение массы скелетной мускулатуры, снижение ее функциональной и метаболической активности сопровождаются ослаблением толерантности мышечных волокон к глюкозе и повышением ее уровня в крови. Высокая концентрация глюкозы в крови является пусковым моментом для включения гормональных механизмов, направленных на нормализацию данного физиологического параметра, в первую очередь усиление секреции инсулина. Последний, как известно, является полифункциональным гормоном и не только способствует переходу глюкозы из крови в ткани, но и усиливает отложение липидов в жировой ткани. Особенность возрастного ожирения у людей заключается в преимущественном отложении запасов жира в области живота (абдоминальная жировая ткань) на фоне истончения подкожной жировой прослойки. Исследования последних лег показали, что абдоминальная жировая ткань проявляет выраженную метаболическую и гормональную активность. Так, рост данной ткани сопровождается активной секрецией пептидных гормоноподобных факторов, таких как лептин, интерлейкин-6, фактор некроза опухолей и др. У здорового человека (в зрелом возрасте) лептин, взаимодействуя с определенными ядрами гипоталамуса, подавляет аппетит и сдвигает баланс липидного обмена в сторону липолиза. При старении чувствительность (а возможно, и количество) лептиновых рецепторов в тканях снижается, в результате чего данный механизм регуляции зависимости количества потребляемой пищи от энергетических затрат оказывается малоэффективным. Кроме того, лептин, имея сходную структуру с интерлейкином-6, оказывает определенное влияние на иммунные функции, в частности повышает уровень продукции иммуноцитами провоспалительных цитокинов. Интерлейкин-6 стимулирует гликогенолиз в мышцах и печени и усиливает лииолиз в жировой ткани, в результате чего концентрация глюкозы и липидов в крови повышается, что, естественно, способствует развитию атеросклероза. Одним из эффектов иптерлейкина-6 на уровне иммунной системы является стимуляция продукции ее клетками С-реактивного белка, предположительно, являющегося фактором риска инфаркта миокарда. Усиленная секрения фактора некроза опухолей абдоминальной жировой тканыо вызывает увеличение образования в организме активных форм кислорода, что приводит к развитию оксидативного стресса. В этих условиях нарушается функционирование регуляторных механизмов иммунитета, что, в частности, приводит к масштабной активации воспалительных процессов. Воспалительный процесс в скелетных мышцах рассматривается как важный фактор их возрастной инволюции. Негативной стороной гиперпродукции фактора некроза опухолей также является снижение чувствительности тканей к инсулину.

Завершая обзор основных концепций старения, нельзя обойти вниманием один общий для всех млекопитающих морфологический признак старения — отложение в тканях особой субстанции — амилоида. Основу последнего составляют модифицированные белки и их фрагменты (имеющие, как правило, протяженные гидрофобные области), специфические для каждого органа (ткани). Молекулярные механизмы образования амилоида и их генетический контроль интенсивно изучаются с целью разработки способов замедления данного процесса и (или) разрушения образовавшегося амилоида. Дело в том, что амилоидные конкреции откладываются в веществе и сосудах головного мозга, гипофизе, аорте, сосудах легких, предсердиях, поджелудочной железе, надпочечниках и других органах и тканях, существенно нарушая их нормальную структуру и вызывая функциональные расстройства.