Медиаторы центральной нервной системы

Медиаторы (трансмиттеры) — физиологически активные вещества, непосредственно передающие информацию от одной клетки к другой через специальные межклеточные контакты — синапсы.

На периферии медиаторами чаще всего служат два вещества — АХ (нервно-мышечные синапсы и синапсы парасимпатического отдела ВНС) и НА (синапсы постганглиоиарных волокон симпатического отдела ВНС). Но в ЦНС возбуждение и торможение могут передаваться с нейрона на нейрон при помощи многих медиаторов. Среди возбуждающих медиаторов чаще всего встречаются глутамат, АХ, НА, Д, серотонин, а среди тормозных — ГАМК и глицин. Но есть и довольно редко встречающиеся химические посредники, вырабатываемые в относительно малом числе нервных клеток. Считают, что медиаторами в нашем мозге являются не менее 35—40 различных веществ. Именно нарушения в выработке или утилизации медиаторов являются основной причиной множества нервных и психических расстройств.

Свойства вещества, способного стать медиатором, представлены на рис. 9.4.

Рис. 9.4. Требования к потенциальному медиатору:

1 — медиатор и его химические предшественники должны присутствовать в нейроне; 2 — медиатор должен содержаться в высоких концентрациях в синаптических везикулах; 3 — в синаптическом окончании и (или) в теле нейрона должна содержаться ферментативная система синтеза медиатора; 4 — медиатор должен высвобождаться из везикул в синаптическую щель при приходе ПД к нервному окончанию; 5 — выбросу медиатора в синаптическую щель при стимуляции должен предшествовать вход в окончание ионов кальция; 6 — в синаптической щели должна присутствовать система деградации медиатора и (или) система его обратного захвата в пресинаптическое окончание; 7 — на постсинаптической мембране должны присутствовать рецепторы к медиатору По своей химической природе медиаторы можно подразделить на «классические», являющиеся видоизмененными аминокислотами, и «неклассические» — пептидные и газообразные (табл. 9.1). Традиционно медиаторы ИА и Д, синтезируемые в организме из пищевой аминокислоты фенилаланина, содержащей катехоловое ядро, называют катехоламинами. Серотонин, синтезируемый из аминокислоты триптофана и по своей химической природе представляющий собой производное индола, вместе с НА и Д относят к группе биогенных аминов, хотя и среди других медиаторов встречается множество «аминов».

Таблица 9.1

Некоторые медиаторы, обнаруженные в организме животных.

По своим эффектам классические медиаторы подразделяют на возбуждающие и тормозные. Много позднее «классических» медиаторов были открыты пептидные медиаторы, представляющие собой небольшие цепочки из аминокислот. Доказана медиаторная роль нескольких пептидов, и несколько десятков пептидов находятся «под подозрением». И наконец, достаточно неожиданным было обнаружение способности клеток вырабатывать ряд газообразных веществ, для секреции которых не нужны «упаковка» в везикулы; тем не менее они являются полноценными медиаторами. Лучше других газов в роли медиатора известен оксид азота (NO), но медиаторные свойства СО и H₂S также не вызывают сомнений.

Любой медиатор, независимо от химической или физической природы, имеет свой жизненный цикл, включающий следующие этапы:

• — синтез;
• — транспорт в пресинаптическое окончание;
• — накопление в везикулах;
• — выделение в синаптическую щель;
• — взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране;
• — разрушение в синаптической щели;
• — транспорт получившихся метаболитов обратно в пресинаптическое окончание.

Синтез медиаторов может происходить как в теле нейрона, так и в самих пресинаптических окончаниях. Молекулы медиаторов пептидной природы ферментативно «вырезаются» из крупных белков-предшественников, которые синтезируются в теле нейрона на шероховатом ЭПР. Затем эти^[1]

медиаторы упаковываются в аппарате Гольджи в крупные везикулы, которые при помощи аксонального транспорта движутся, но аксону к синапсам. «Классические» медиаторы синтезируются в самом окончании, куда ферменты для синтеза и упаковки молекул в везикулы поступают за счет аксонального транспорта. В большинстве нейронов доминирует какой-то один медиатор, однако в последние годы установлено, что в одном и том же нейроне и, более того, в одном и том же синапсе могут присутствовать несколько медиаторов. Они могут находиться как в одних и тех же, так и в различных везикулах. Такое сосуществование показано, например, для биогенных аминов и пептидных медиаторов.

Выброс медиатора в синаптическую щель происходит в тот момент, когда ПД достигает нервной терминали и пресинаптическая мембрана деполяризуется (рис. 9.5).

Рис. 9.5. Передача возбуждения через химический синапс:

• 1 — ПД в иресинаптическом волокне, приводящий к частичной деполяризации нервного окончания; 2 — Са²⁺ во внеклеточном пространстве; 3 — Са²⁺-канал, открывающийся при деполяризации мембраны; 4 — везикулы с медиатором;
• 5 — везикула взаимодействует с Са²⁺ и встраивается в пресинаптическую мембрану, выбрасывая медиатор в синаптическую щель; 6 — везикула взаимодействует с Са²⁺ и формирует краткосрочный контакт с нресинаптической мембраной для выброса медиатора в щель; 7 — Са²⁺ быстро удаляется из нресинаптического окончания в межклеточную среду, эндоплазматическую сеть и митохондрии

В этот момент в мембране открываются потенциалзависимые кальциевые каналы и Са²⁺ входит в пресинаптическое окончание, связываясь с определенным белком на внешней стороне мембраны везикул и запуская процесс слияния везикулы и пресинаптической мембраны. Везикула может, во-первых, встроиться в нее целиком и «выбросить» все свое содержимое в синаптическую щель («полное слияние»). Во-вторых, может образовываться краткосрочный контакт («пора слияния») из специальных белков между мембраной везикулы и мембраной окончания. Через пору слияния часть молекул медиатора успевает выйти в синаптическую щель (такой способ секреции медиатора называется «kiss-and-run» (в переводе с англ, «целуй и беги»).

Как только медиатор оказался в щели, необходимо очень быстро убрать вошедший в нервное окончание кальций. Для этого существуют специальные связывающие кальций белки-буферы, а также кальциевые насосы, откачивающие кальций в эндоплазматическую сеть, в митохондрии и во внешнюю среду. В это время опустошенные (kiss-and-run) или заново формирующиеся в нервном окончании везикулы снова наполняются молекулами медиатора.

Попавшие в синаптическую щель молекулы медиатора достигают постсинаптической мембраны за счет диффузии и взаимодействуют с рецепторами. Традиционно термином «рецептор» обозначаются специальные клетки или клеточные чувствительные образования, реагирующие на раздражители внешней и внутренней среды: фоторецепторы, механорецепторы и т. п. В современной биологии термин «рецептор» употребляют также по отношению к молекулам белков, встроенных в клеточную мембрану или находящихся в цитоплазме и способных реагировать изменением своей формы и состояния па специфические для каждого вида рецепторов воздействия. Рецепторы найдены для медиаторов, гормонов, антител и других сигнальных молекул, важных для передачи информации в живых системах.

Передача сигнала через мембрану включает в себя три стадии:

• 1) взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;
• 2) изменение формы (конформации) рецепторной молекулы, приводящее к изменениям активности специализированных мембранных белковпосредников;
• 3) образование в клетке молекул или ионов (вторичных мессенджеров, или вторичных посредников), которые активируют или, напротив, тормозят определенные внутриклеточные механизмы, изменяя деятельность всей клетки.

Выделяют два основных вида рецепторов — ионотропные (канальные) и метаботропные.

Примером канального рецептора может служить лиганд-активируемый (хемочувствительный) рецептор для АХ, располагающийся на мембране волокон скелетных мышц (см. рис. 8.17). Такие рецепторы помимо природного АХ активируются алкалоидом табака — никотином. Поэтому их называют никотиновыми или Н-холинорецепторами. Кроме поперечно-полосатых мышц такие рецепторы встречаются и в ЦНС. Канал состоит из пяти белковых субъединиц, собранных в своеобразную трубку, пронизывающий мембрану насквозь. Две субъединицы одинаковы и обозначаются а. Когда две молекулы медиатора АХ присоединяются к специальным местам связывания на а-субъединицах, канал открывается для катионов Na⁺ и Са²⁺ (рис. 9.6).

В результате на постсинаптической мембране развивается ВПСП, и клетка может возбудиться. Взаимодействие медиатора с рецептором продолжается 1—2 мс, а затем молекула медиатора должна отсоединиться, иначе рецептор «потеряет чувствительность» и временно перестанет реа;

гировать на новые порции медиатора. Канальный вид рецепции очень быстр, однако он сводится или к деполяризации постсинаптической клетки посредством открытия катионных каналов, или к се гиперполяризации путем открытия хлорных каналов.

Рис. 9.6. Модель строения никотинового холинорецептора:

а — схема строения; 6 — капа.;: закрыт; в — канал открыт; А — ангстрем (1СГ¹⁰ м).

Метаботропные рецепторы представляют собой молекулы белков, которые семь раз «продернуты» через клеточную мембрану, образуя три петли внутри клетки и три — на наружной стороне клеточной мембраны (рис. 9.7).

Рис. 9.7. Метаботропный рецептор, связанный с G-белком:

а, р, у — субъединицы G-бел ка В настоящее время обнаружено множество подобных рецепторных белков, причем часть белковой молекулы, обращенная внутрь клетки, связана с соответствующим G-белком. G-белки получили свое название за способность расщеплять ГТФ (гуанозинтрифосфат) до ГДФ (гуанозиндифосфат) и остатка фосфорной кислоты. Эти белки состоят из трех субъединиц: а, р, у (см. рис. 9.7), причем известно несколько подтипов а-субъединиц. Тот или иной подтип а-субъединиц, входящих в состав G-белка, определяет, на какой процесс в клетке будет влиять данный G-белок. Например, Gj.-белок (т.е. включающий в себя а₅-субъединицу) стимулирует фермент АЦ, G_q стимулирует фосфолипазу С, G₀ связывается с ионными каналами, Gj тормозит активность АД. Часто одна разновидность G-белка воздействует на несколько процессов в клетке. В отсутствие лиганда (медиатора или гормона), который может связаться с метаботропным рецептором, G-белок неактивен. Если же с рецептором связался соответствующий ему активирующий лиганд — а-субъединица активируется (ГДФ замещается на ГТФ), отсоединяется от комплекса субъединиц Ру и короткое время взаимодействует с белками-мишенями, запуская или, напротив, тормозя внутриклеточные процессы. Субъединицы G-белка не могут существовать раздельно в течение долгого времени и после гидролиза ГТФ а-субъедииицей образуют единый неактивный G-белок. Действуя на целый ряд ферментов и ионных каналов, активированные G-белки запускают каскад внутриклеточных химических реакций, в результате которых меняется концентрация ряда регуляторных молекул — вторичных посредников (первичные посредники — молекулы, переносящие сигнал от клетки к клетке, г. е. медиатор, гормон).

К наиболее распространенным вторичным посредникам (мессенджерам) относят цАМФ, который образуется из АТФ под действием фермента АЦ. Если же в результате воздействия лиганда на рецептор активируется G^-форма белка, то она активирует фермент фосфолипазу С, которая в свою очередь стимулирует образование из фосфолипидов мембран двух посредников: ИФ₃ (инозитолтрифосфата) и ДАГ (диацилглицерола). Оба посредника приводят к увеличению в клетке концентрации кальция за счет его поступления извне (через ионные каналы) или при выбросе его из внутриклеточных депо. Са²⁺ — мощнейший внутриклеточный стимулятор процессов жизнедеятельности клетки. Кроме того, ИФ₃ и ДАГ стимулируют рост клеток, способствуют экспрессии генов, высвобождению медиаторов, секреции гормонов и т. п. Однако вторичный посредник прямо или через ряд промежуточных стадий влияет на хемочувствительные ионные каналы — открывает или закрывает их. Это способствует развитию возбуждения или торможения клетки, в зависимости от того, какие каналы подверглись воздействию. Величина и продолжительность потенциалов будет зависеть от вида, количества и времени взаимодействия молекул медиатора с рецепторами, а в итоге — от того, какая система вторичных посредников активируется под действием медиатора.

Характерной чертой метаботропной рецепции является ее каскадность, позволяющая многократно усилить воздействие медиатора на клетку (рис. 9.8).

Рис. 9.8. Принципиальная схема каскада путей передачи сигнала после воздействия лиганда на метаботропный рецептор.

Как уже говорилось, медиатор не должен взаимодействовать с ионотропным или метаботропным рецептором дольше 1—2 мс. В нервно-мышечных синапсах АХ очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Образовавшийся холин транспортируется в пресинаптическое окончание и снова используется для синтеза АХ. Аналогично разрушаются соответствующими ферментами в синаптической щели и другие медиаторы (АТФ, пептиды).

Другой распространенный вариант устранения медиатора из синаптической щели — это его обратный захват (англ, reuptake) в пресинаптическое окончание или в глиальные клетки. НА, Д и серотонин после захвата окончаниями снова «пакуются» в везикулы или могут быть разрушены внутриклеточными ферментами. ГАМК и глутамат транспортируются из синаптической щели в клетки глии и, претерпев ряд биохимических превращений, снова попадают в нервные окончания.

В процессе эволюции природа создала множество физиологически активных веществ, действующих на метаболизм медиаторов. Много таких веществ производят растения в целях защиты. Вместе с тем, яды, действующие на жизненный цикл медиаторов и синаптическую передачу, вырабатывают некоторые животные: для нападения на жертву или для обороны от хищников.

Огромное количество химических соединений, влияющих на работу медиаторных систем, создается искусственно человеком в поисках новых лекарственных средств, оказывающих влияние на функционирование НС.

• [1] См. параграф 10.3.