Клинико-иммунологические особенности папилломавирусной инфекции гениталий женщин, протекающей на фоне урогенитального микоплазмоза

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОУ ВПО «УЛЬЯНОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ «

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ ЖЕНЩИН, ПРОТЕКАЮЩЕЙ НА ФОНЕ УРОГЕНИТАЛЬНОГО МИКОПЛАЗМОЗА

14.01.10 — кожные и венерические болезни ДИПЛОМНАЯ РАБОТА БАРДУШКИН АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ Ульяновск — 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Значение папилломавирусной инфекции в патологии урогенитального тракта у женщин

1.2 Современное состояние проблемы микоплазменных инфекций урогенитального трата ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованного контингента

2.2 Методы исследования

2.3 Методы статистического анализа данных ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КлиническИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ГЕНИТАЛИЙ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОМ МИКОПЛАЗМОЗЕ У ЖЕНЩИН

3.1 Клиническая характеристика больных ПВИ в ассоциации с урогенитальным микоплазмозом СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ БВ — бактериальный вагиноз ВПГ — вирус простого герпеса ВПЧ — вирус папилломы человека ЕК — естественные киллеры ИЛ — интерлейкин ИППП — инфекции, передающиеся половым путем ИФА — иммуноферментный анализ ИФН — интерферон КОЕ — колониеобразующие единицы КФ — кислая фосфатаза ИЛ — интерлейкин МПО — миелопероксидаза МФА — метод флуоресцирующих антител НГ — нейтрофильные гранулоциты НГУ — негонококковые уретриты НСТ — тест нитросинего тетразолия ПВИ — папилломавирусная инфекция ПЦР — полимеразная цепная реакция РБТЛ — реакция бластной трансформации лимфоцитов УМ — урогенитальный микоплазмоз ФАН — фагоцитарная активность нейтрофилов ФНО — фактор некроза опухоли ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЦМВ — цитомегаловирус человека ЩФ — щелочная фосфатаза

CD — кластеры дифференцировки

Ig — иммуноглобулин

LD50 — 50% летальная доза (Dosis letalis 50)

ВВЕДЕНИЕ

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее часто встречающихся среди заболеваний передающихся половым путем (Дубенский В.В., 2000; Кулаков В. И., 2003). Показатели ее распространенности позволяют говорить о ПВИ как об эпидемическом заболевании, что свидетельствует не только о медико-биологической актуальности данной проблемы, но и ее социальном значении (Аполихина И.А. и соавт., 2007; Kirwan J., 2001; Silins I. et al., 2002). В США ПВИ относится к самой «дорогостоящей» инфекцией после СПИДа, т. к. затраты на проведение диагностики и лечения всех видов папилломавирусной инфекции составляет 1,6−6 млрд долл. в год (Роговская С.И., 2003).

В настоящее время отмечается общий рост инфицированности ВПЧ. Поскольку вирус передается половым путем, основной пик инфицирования приходится на женщин молодого, сексуально активного возраста. По данным различных исследований, частота инфицирования ВПЧ в возрастной группе 16−29 лет составляет 45−81% (С.И. Роговская, 2005).Однако эти цифры отражают лишь частоту клинических проявлений ВПЧ, а не истинные масштабы инфицированности населения, так как не регистрируются субклинические и латентные формы инфекции (Moberg et al., 2005; Shijders J., Meijer C., 2006).

В мире ежегодно диагностируется около 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, из них почти половина (234 тыс.) заканчивается летально (ВОЗ, 2006). РШМ является тяжелым, быстропрогрессирующим и трудноизлечимым заболеванием, поражающим женщин детородного и трудоспособного возраста. Несмотря на эффективный арсенал хирургических, лучевых и химиотерапевтических средств для лечения рака шейки матки, используемых в качестве самостоятельных и комплексных методов, смертность от злокачественных опухолей половых органов у женщин остается высокой. Одногодичная летальность с момента установления диагноза при раке шейки матки составляет 16,3% (И.В. Залуцкий, 2005).

У больных папилломавирусной инфекцией (ПВИ) выявлены выраженные нарушения клеточного, гуморального иммунитета и, в особенности, нейтрофильного звена антиинфекционной защиты как на системном, так и на локальном уровнях. Установлено существенное повышение продуктов перекисного окисления липидов и снижение активности каталазы в крови и вагинально-цервикальном смыве. Применение Полиоксидония в комплексной терапии ПВИ оказывает существенный корригирующий эффект на нарушенные показатели иммунного и оксидантного статуса. Иммуномодулирующее влияние Полиоксидония дает положительный клинический эффект, что подтверждается при кольпоскопическом, гистологическом и цитологическом иследовании.

Наиболее часто неблагоприятное течение и исход папилломавирусной инфекции шейки матки отмечается среди женщин с сочетанной вирусно-бактериальной и вирусно-грибковой инфекцией нижнего отдела генитального тракта [6, 8]. Как показали многочисленные клинические и бактериологические исследования, среди женщин с осложнениями ПВИ шейки матки в сочетании с кандидозом, чаще всего регистрируется затяжное течение заболевания с большим числом рецидивов и превращением в неоплазию [2, 5]. Инфицирование человека может происходить как одним, так и несколькими типами ВПЧ. После адсорбции ВПЧ происходит его проникновение в клетку-мишень, транспортировку вириона к ядру клетки, транскрипция ранних генов, трансляция ранних белков и репликация (А.А.Воробьев, 2006).

После инфицирования ВПЧ в клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, что морфологически проявляется деформацией внутренних слоев эпидермиса и общим утолщением кожи.

В настоящее время существует единое мнение о развитии ПВИ шейки матки и ее осложнений на фоне сниженного иммунитета [10, 11].

Изученные в настоящее время иммунопатогенетические особенности персистирующей папилломавирусной инфекции убедительно указывают на нарушения клеточного иммунного ответа у данной категории больных. Многообразие иммунологических нарушений, особенности ВПЧ вызывают большие сложности в диагностике, лечении и профилактике персистирующей папилломавирусной инфекции. Только при условии изучения иммунопатологических изменений при данном заболевании возможно разработать эффективные методы лечения, способные повлиять на течение инфекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Установить особенности клинического течения и реакций иммунной системы при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин, протекающей на фоне урогенитального микоплазмоза для оптимизации их диагностики и лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить распространенность бессимптомной и манифестной форм папилломавирусной инфекции среди пациентов дерматовенерологического профиля.

2. Установить частоту встречаемости инфекций передаваемых половым путём, сочетанных с ВПИ, вызванной неонкогенными типами вируса папилломы человека. Определить частоту урогенитального микоплазмоза у женщин с ПВИ.

3. Выявить особенности клинических проявлений, у женщин папилломавирусной инфекции гениталий, ассоциированной с урогенитальным микоплазмозом.

4. Установить особенности микроценоза влагалища при наличии у женщин папилломавирусной инфекции гениталий, протекающего на фоне урогенитального микоплазмоза.

5. Изучить состояние иммунитета и цитокинового профиля у женщин с микоплазмозом и папилломавирусной инфекцией гениталий в зависимости от характера их клинических проявлений.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Современное состояние проблемы микоплазменных инфекций урогенитального тракта Роль микоплазм в инфекционной патологии человека еще не оценена в должной мере. Для некоторых патогенных видов микоплазм доказана их этиологическая роль в развитии острых и хронических заболеваний различной локализации с широким спектром осложнений. Распространенное носительство микоплазм можно рассматривать как патогенный потенциал этих микроорганизмов, так как оно приводит к развитию таких патологических состояний как иммуносупрессия, аутоиммунные реакции, возникновение хромосомных аберраций, развитие неопластических процессов, а также способствует развитию смешанных микоплазмо-вирусных и микоплазмо-бактериальных инфекций. Совокупность характерных для микоплазм свойств, таких как их убиквитарность, способность преодолевать тканевые барьеры, отсутствие выраженного тропизма, многокомпонентность факторов вирулентности, отличающая их от типичных бактериальных патогенов, свидетельствует об особом характере взаимодействия микоплазм с организмом хозяина (Макаров О.В. и соавт., 2007).

По мнению ряда авторов (Кисина В.И., 2005; Calleri L. et al., 2000), обнаружение микоплазм в мочеполовой системе имеет большое значение, так как это может быть связано с разнообразными патологическими состояниями у взрослых обоего пола, у беременных и новорожденных. Микоплазмы обусловливают широкий спектр патологий мочевыводящих путей — пиелонефрита, цистита, гломерулонефрита, различных синдромов поражения мочеполового тракта, несколько реже их выделяют при синдроме Рейтера, ревматоидных и ювенильных артритах (Оржесковская Е.А., Херрманн Б., Савичева А. М., 2004; Кисина В. И., Забиров К. И., 2005).

Микоплазмы выделяют из урогенитального тракта человека со значительной частотой. У мужчин данный возбудитель выявляют реже, чем у женщин, однако у 10,8% бесплодных мужчин он выявлялся без признаков поражения мочеполового тракта (Adair C.D. et al, 1998). По данным других исследователей у женщин с дизурией представители рода Mycоplasmataceae являются преобладающим инфекционным агентом (Макаров О.В. и соавт., 2007).

Частота выделения микоплазм из канала шейки матки женщин репродуктивного возраста вне беременности не превышает 7−10%, а при вагинитах она увеличивается до 23,6%. Широкое распространение генитальных микоплазм среди клинически здоровых женщин разного возраста позволяет считать их комменсалами, проявляющими патогенные свойства при изменении физиологического или иммунного статуса, особенно в сочетании с инфекционными патогенами (Прилепская В. Н., Быковская О. В., 2005). Установлено, что микоплазмы могут стать причиной развития воспалительных процессов органов мочеполовой системы, вызывая у женщин вульвовагинит, сальпингит, уретрит и цервицит (P.Lidbric, 2004).

М. hominis и M. genitalium колонизируют влагалище, вызывая бактериальный вагиноз, реже поражают шейку матки и уретру, способны вызывать уретриты, цервициты и воспалительные поражения тазовых органов (сальпингиты, оофориты, эндометриты, аднекситы и др.). Они часто выделяются от клинически здоровых женщин, существуют определенные пороговые величины (104 КОЕ/мл), при достижении которых проявляется повреждающее действие возбудителя (Цветковская Г. А., Войтих Д. В., Пичко Н. П. и соавт., 2006).

Изучение распространенности уреаплазмы по сравнению с другими негонококковыми инфекциями у молодых женщин (до 30 лет) выявило (Kong F., Zhang X., 1997), что женщины были чаще инфицированы U. urealyticum (44,7%) и реже M. hominis (11%) и С. trachomatis (7,7%). В противоположность указанным исследованиям M. Arsienazy-Elbar (1996) показано, что среди больных U. urealyticum выявляется лишь в 6,5% случаев.

Во время беременности интенсивность инфицирования микоплазмами увеличивается в 1,5 раза и составляет 50−75% (Дружинина Е.Б., Маранян А., 2006; Дружинина Е. Б., Протопова Н. В., 2006).

Урогенитальные микоплазмы представляют уникальную группу микроорганизмов, отличающихся от других бактерий полным отсутствием клеточной стенки и малыми размерами клеток. Микоплазмы вследствие редукции генома утратили значительную часть бактериальной хромосомы, но сохранили минимальный набор генов, необходимых для поддержания жизнеспособности (Кисина В.И., 2005). Установлено, что кодирующая часть их генома составляет около 90% (Оржесковская Е. А., 2005; P. Dybvig, 2008).Такая рациональная структура генома привела к полной зависимости микоплазм от внешних источников питательных веществ и вызвала необходимость адаптации к паразитическому способу существования, в частности на мембранах клеток (Макаров О.В. и соавт., 2007). Антигенная структура микоплазм сложна и имеет видовые различия. Для нее характерен выраженный антигенный полиморфизм с высокой частотой спонтанных и индуцированных мутаций (Борхсениус С.Н., Чернова О. А., Чернов В. М., Воинский М. С., 2002.).

Для человека патогенны 5 видов микоплазм — M. genitalium, M. hominis, M. pneumoniae, M. incognitus и M. fermentantas, однако наиболее часто воспалительные процессы вызывают M. hominis и M. genitalium. Характер и течение инфекционного процесса, вызванного микоплазмами, определяется, в первую очередь, факторами патогенности, присущими данному виду или штамму микоплазм. Многочисленные литературные данные указывают на разнообразие механизмов патогенности микоплазм, однако данный вопрос нельзя считать окончательно решенным (Цветковская. Г. А, Войтих Д. В, Печко Н. П. и соавт., 2006).

Основным и наиболее детально изученным фактором патогенности микоплазм является комплекс поверхностных белков-адгезинов, которые обеспечивают связывание микроорганизмов с клеткой (Байцур, М. В., Екимов А. Н., 2000). Адгезия микоплазм на поверхности клеток хозяина является первым и ключевым этапом взаимодействия патогена с макроорганизмом, что определяет возможность развития инфекции (Кисина В.И., Забиров К. И., 2005; Макаров О. В. и соавт., 2007). Основным адгезином M. hominis (Mh) является липопротеин Р120, в адгезии принимают участие Р50, Р60, Р80.

Микоплазмы с неадгезивным фенотипом являются авирулентными. В случае спонтанной реверсии происходит восстановление синтеза белков адгезии, образование полноценной терминальной структуры и восстановление вирулентности (Малышкина А.И., Посисеева Л. В., Сотникова Н. Ю., 2004; Воропаева Е. А. и соавт., 2005).

К следующей группе факторов патогенности можно отнести те, которые нарушают целостность клеточных мембран клетки-хозяина, такие, например, как гемолизины (Малышкина А.И., Перетятко Л. П., 2004). Классические токсины микоплазмы не продуцируют. Тем не менее, некоторые продукты метаболизма микоплазм, такие как перекись водорода и супероксидные радикалы, оказывают токсическое действие. Являясь мощными оксидантами, они повреждают мембраны клеток эпителия и эритроцитов.

Считается, что прикрепившиеся к мембране микоплазмы продуцируют перекись и супероксидные анионы или индуцируют продукцию этих анионов в клетке (Бархатова О. Ч., Хойкова, 2000). Оксиданты подавляют активность каталазы, что ведет к снижению распада внутриклеточной перекиси водорода и окислению мембранных липидов (Мелкова И.Б., Цернецова Л. Ф., Кошубa А.Э., 2006). Для запуска указанного процесса необходимо, чтобы микоплазмы прикреплялись к клетке. По-видимому, количество супероксидных анионов или других аналогичных по действию компонентов слишком незначительно, чтобы индуцировать процесс при отсутствии непосредственного контакта.

Работами ряда исследователей было установлено, что контакт между микоплазмами и клетками хозяина настолько тесный, что может происходить слияние контактирующих мембран и обмен отдельными их компонентами (Sugiyama Е. et al., 1993). В результате этого процесса продукты метаболизма микоплазм, включая гидролитические ферменты, могут попадать непосредственно в цитоплазму эукариотической клетки. Таким образом, нуклеазы микоплазм в сочетании с супероксидными радикалами могут вызывать кластогенный эффект. Защитная система организма часто не воспринимает микоплазмы как чужеродные объекты, так как тесная связь микоплазм с мембраной клеток может приводить к маскировке генов, что доказывает значение микоплазм в повреждение клеточных мембран (МальцеваЛ.И., Зефирова Т. П. и соавт., 2005).

К патогенному потенциалу следует отнести способность микоплазм изменять метаболизм клеток хозяина, оказывать кластогенный и онкогенный эффекты, нарушать все уровни защиты макроорганизма, вызывать аутоиммунные расстройства, а также длительно персистировать в инфицированном организме (Коршунова О.В., 2000; Балабанов Д. Н., 2009; Раковская И. В., 2005).

Показано, что способность микоплазм оказывать существенное влияние на синтез РНК и ДНК в клетках ткани хозяина обусловлено наличием у всех микоплазм ДНК-полимеразы и нуклеаз. В метафазных пластинках клеток амниона человека было обнаружено три новых варианта хромосом уже через 28 дней после их заражения. Длительное наблюдение за контаминированными клетками позволило выявить также уменьшение числа хромосом и нарастание хромосомных аберраций. После элиминации микоплазм частота хромосомных аберраций уменьшалась, однако редуцированное число хромосом и их новые варианты сохранялись и после деконтаминации клеток (Нарушева С.М., 1998).

Установлено, что микоплазмы урогенитального тракта человека участвуют в возникновении некоторых заболеваний, связанных с нарушением хромосомного аппарата (Ворошилина Е.С., Плотко Е. Э., Хаютин В. Н., 2006). Так, в лимфоцитах человека при заражении их клиническими штаммами M. hominis, выделенными от женщин, страдающих невынашиванием беременности, наблюдали появление хромосомных аберраций (Анкирская А.С., 1999; Рухадзе Т. Н. и соавт., 2000). Известно также, что микоплазмы адсорбируются на сперматозоидах человека и часто обнаруживаются у женщин при спонтанных абортах, при этом хромосомные аномалии выявляются у плода в 20% случаев (Воропаева Е.А. и соавт., 2006).

Обнаружение у микоплазм способности нарушать синтез ДНК в клетках и индуцировать хромосомные перестройки послужили основанием для исследования трансформирующих свойств микоплазм (Макаров О.В. и соавт., 2007). Авторы показали, что M. hominis, M. fermentans, M. orale и M. artritidis вызывали транс-формацию клеток, сходную с изменениями, индуцируемыми вирусами папилломы и саркомы Рауса.

Выявлена определенная роль микоплазм в патогенезе злокачественной метаплазии шейки матки (Прилепская В.Н., 2000). Исследования онкогенного действия микоплазм показали, что их тесный контакт с мембраной клетки хозяина может запускать целый каскад сигналов, передаваемых от клеточной мембраны к ядру, изменяющих функцию многих генов, в том числе онкогенов. Кроме того микоплазмы индуцируют выработку цитокинов, которые влияют на процессы клеточной пролиферации и дифференциации (Бугрова О.Г., 2000).

Исследования на культуре эмбриональных клеток мышей, инфицированных M. fermentans и M. penetrans, выявили онкогенный эффект у этих микоплазм (Calleri L., Taccani C., Porcelli A., 2000). Малигнизация клеток наблюдалась только после длительного периода латенции. Через 18 пассажей в клетках с персистирующими микоплазмами происходила необратимая трансформация. При заражении мышей этими клетками наблюдали развитие опухолей. В дальнейшем такие индуцированные хромосомные перестройки накапливались в культуре клеток и в организме животных в отсутствии микоплазм. Вопрос об онкогенной роли микоплазм, является исключительно важным и интересным, требующим дальнейших исследований.

Одной из наиболее характерных особенностей микоплазм является отсутствие у них клеточной стенки, которая, как правило, содержит основные антигенные детерминанты (Макаров О.В. c соавт., 2007). В отсутствии клеточной стенки микоплазмы окружены цитоплазматической мембраной, которая имеет структурное и биохимическое сходство с мембраной клеток эукариот. Это обусловливает их слабую иммуногенность и способствует их персистенции.

Прочное связывание микоплазм с мембранами эпителиальных клеток обеспечивает их устойчивость к противоточному воздействию различных биологических жидкостей (крови, слизи, мочи), к механическому движению ресничек мерцательного эпителия; кроме того, эти возбудители часто сосредоточиваются в криптах мембран, что делает их недоступными для действия антител и комплемента (Серов В.Н., Кудрявцева Л. И., 1999; Малышкина А. И., 2004; Сотникова Н. Ю. с соавт., 2004).

Несмотря на то, что в инфицированном организме микоплазмы индуцируют все виды иммунных реакций, они обладают удивительной способностью ускользать от иммунологического надзора и длительно персистировать, вызывая прогрессирующие деструктивные и пролиферативные процессы (Бугрова О.Г., 2000).

Механизмы, обеспечивающие длительное пребывание микоплазм в организме хозяина, разделяют на две основные группы: первые направлены на ускользание от защитных систем хозяина, вторые — на активизацию его иммунной системы (Железнякова Г. Ф., 2006) .

К первой группе можно отнести уже упомянутые выше биологические свойства микоплазм, связанные с отсутствием сильных иммуногенов, их адсорбцией на мембранах и в ее инвагинатах, где они недоступны для действия антител. Эта группа факторов включает также феномен микробной мимикрии, обусловленной присутствием в мембранах этих прокариот и мембранах эукариотических клеток общих и перекрестно-реагирующих антигенов. В процессе межмембранного взаимодействия микоплазм с эукариотической клеткой может происходить непосредственный обмен некоторыми компонентами, который способствует проявлению микробной мимикрии.

Наличие общих антигенных детерминант у микоплазм и клеток хозяина, а также появление комбинированных и новых антигенов в результате межмембранного обмена являются причиной образования аутореактивных антител и аутоиммунных расстройств. Персистирующие микоплазмы могут влиять на дифференцировку и функциональную активность лимфоцитов, в том числе на субпопуляцию Т-супрессоров, которые в свою очередь определяют толерантность В-лимфоцитов (Коршунов В.М. с соавт., 1999; Байцур, М.В., Екимов А. Н, 2002; Макаров О. В. с соавт., 2007).

Большое значение для понимания механизмов развития аутоиммунитета имеют теории двойного распознавания и идиотипической сети (Кисина В.И., 2005; Кисина В. И., Забиров К. И., 2005). Будучи мембранными паразитами, микоплазмы обладают мембранными лигандами, идентичными или комплементарными рецепторам соответствующих клеток эукариот, что позволяет им не распознаваться как «чужое». Однако присутствие таких «дополнительных» детерминант может привести к нарушению иммунологического равновесия, выработке против них антиидиотипических антител и развитию аутоиммунного процесса.

Ко второй группе механизмов активного воздействия микоплазм на иммунную систему чувствительного хозяина можно отнести их ингибирующее действие на функции фагоцитарной системы, стимулирующее или ингибирующее воздействие на стволовые клетки крови, а также неспецифическую стимуляцию иммунитета, приводящую к развитию иммунопатологических реакций и иммуносупрессии, а также цитодеструктивное действие микоплазм на иммунокомпетентные клетки (Малышкина А.И.с соавт., 2004; Балабанов Д.Н.2009). Микоплазмы способны избегать действия микробицидных механизмов фагоцитов, в частности, при отсутствии антител макрофаги не способны фагоцитировать микоплазмы. В цитоплазме нейтрофилов эти возбудители способны сохранять свою жизнеспособность (Савицкая К.И., Зур Н. В., Молочков В. А. и др., 2003).

Микоплазмы являются комменсалами урогенитального тракта и способны в определенных условиях вызывать воспалительные процессы урогенитального тракта в ассоциации с другими патогенами (Данилов Е.Ю., 2007). Полимикробные ассоциации с различной степенью значимости микроорганизмов-ассоциантов в современных условиях приобретают все большее значение в этиологии заболеваниий органов малого таза. Исследованиями Н. Ю. Ширшовой и Е. В. Шипициной (2004) установлено, что в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела половых путей смешанные инфекции составляют 20−30%, в ассоциациях возбудителей чаще других встречаются микоплазмы. При эндоцервиците в 82,86% случаях в воспалительный процесс вовлекалась микрофлора влагалища. Полученные И. Н. Горнастаевой и Т. А. Гасановой (2004) данные также позволяют утверждать, что урогенитальные инфекции при обострении хронического сальпингита на современном этапе характеризуется высоким удельным весом микст-инфекций. Они, в свою очередь, могут являться причиной развития вторичного бесплодия, перинатальной инфекции, невынашивания плода у женщин (Цветковская Г. А., Войтих Д. В., 2006).

В связи с этим интересным становится рассмотрение роли представителей рода Mycoplasma в формировании измененных микробных сообществ при бактериальных вагинитах (Зигангирова Н. А., 2008). У микоплазм обнаружены аргинин-дегидролазы, которые гидролизируют аргинин с накоплением аммиака, влияющего на рН влагалищного секрета, что способствует изменению вагинальной флоры (Мотавкина Н.С., Бушуева Е. Н., 2006).

Таким образом, существуют различные механизмы, обеспечивающие микоплазмам возможность ускользать от иммунного контроля макроорганизма, длительно в нем сохраняться, диссеминировать и репродуцироваться в благоприятных нишах обитания. Особое значение для понимания механизмов развития патологических состояний, вызванных уреаплазмами, имеет то, что они являются мембранными паразитами и способны взаимодействовать с геномом эукариотической клетки, вызывая в ней неопластические процессы. Однако сведения по данным вопросам крайне малочисленны и противоречивы. Кроме того, при диагностике полиэтологических форм урогенитальных инфекций следует обращать внимание на наличие и персистентность сопутствующих микоплазмам условно патогенных микроорганизмов.

1.2 Значение папилломавирусной инфекции в патологии урогенитального тракта у женщин Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека в последнее десятилетие является актуальной в связи с резким ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя в различных возрастных группах (В.И. Киселев, 2004; Львов Н. Д. и соавт., 2007; Dalstein V. et al., 2003).

Установлено, что за последние десятилетие количество инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ) увеличилось во всем мире в 10 раз (Новиков А.И. и соавт., 2005; Ушакова И. Г., 2009). Однако сведения о частоте инфицированности ВПЧ различных популяционных групп женского населения репродуктивного возраста противоречивы и по данным различных авторов колеблются от 8% до 49% (Оганезов В.К., Кураскуа И. В., 2002; Катханова О. А., 2003; Дерябин П. Г. и соавт., 2003; Прилепская В. Н., 2004; Роговская С. И., 2007; Calinisan J.H. et al., 2004).

Следует отметить, что указанные показатели свидетельствуют лишь о частоте клинических проявлений ПВИ, а не об истинных масштабах инфицированности населения вирусом папилломы человека, т.к. не отражают субклинические и латентные формы инфекции (Кулаков и соав., 2000; Прилепская В. Н. и соавт., 2000; Роговская С. И., 2003; Кубанов А. А., 2005; Евстигнеева Н. П., 2007). Большое количество женщин без выраженной клинической картины вагинального кондиломатоза являются резервуаром ВПЧ, представляя опасность заражения половых партнеров и плода (Quint W. et al., 2006). Крайне малочисленны данные о региональных особенностях инфицированности населения ПВИ (Новик В.И., 2002; Шипулина О. Ю. и соавт., 2002; Кунцевич Л. Д. и соавт., 2005; Beckel N.E. et al., 2003; Romanowski B., 2003).

В последнее десятилетие актуальность проблемы диагностики и лечения ВПИ чрезвычайно возросла в связи со значительным ростом заболеваемости, выраженной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя (Фролова И.И., 2003; Сафронникова Н. Р., 2003; Киселев В. И., 2004; Подистов Ю. И., 2005; Лялина и соавт., 2007). ВПЧ является инициирующим фактором в развитии рака шейки матки, занимающего второе место в структуре онкологической заболеваемости у женщин (Козаченко В.П., 2000; Munoz N. et al., 2002; Sherman M.E., M. Schiffman, J.T.Cox, 2002; Bekkers R. et al., 2006).

ВПЧ рассматривается в качестве причины дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища. Уровень инфицированности ВПЧ так или иначе отражает частоту ВПЧ-связанных заболеваний. Показано, что частота заболеваемости раком шейки матки зависит от сексуального поведения, а риск инфицирования ВПЧ зависит от возраста начала половой жизни, количества половых партнеров, способа контрацепции, наличия сопутствующих инфекций и заболеваний урогенитального тракта (В.П. Козаченко, 2000).

Установлено также, что ВПЧ способен поражать клетки трофобласта, что приводит к спонтанным абортам (Коча М.Н., Гилберт Г. Л., Браун Дж.Б., 1996). Однако до сих пор отсутствует понимание причин различной скорости прогрессирования ПВИ, не установлены прогностические признаки персистенции вируса, факторы развития интраэпителиальной неоплазии, в 15−20% случаев приводящей к инвазивному раку (Прилепская В.Н., 2001; Козаченко В. П. и соавт., 2001; Минкина Г. Н. и соавт., 2003; Кисина В. И., 2003; Киселев В. И., Ашрафян Л. А. и соавт., 2004). Ежегодно в мире регистрируется около 470 тыс. новых случаев рака шейки матки (Waggoner S., 2003). В Российской федерации за последние 10 лет заболеваемость раком шейки матки у женщин до 29 лет возросла в 2 раза, увеличилась частота быстро прогрессирующих форм, имеющих латентную фазу менее 12 месяцев (Бебнева Т.Н., Прилепская ВН., 2001).

В связи с этим большую актуальность приобретают исследования, направленные на обнаружение патологического процесса на доклинической стадии, когда высока эффективность терапевтических мероприятий (Шипицына Е.В. и соавт., 2004; Кубанов А. А., 2005; Куевда Д. А. и соавт., 2005; Катханов А. М., Катханова О. А., 2005; Шипулина О. Ю. и соавт., 2005). Важное клиническое значение приобрел ранний молекулярно-генетический скрининг ВПЧ (Lorincz A., 2003; Dubin G., 2005; Khan M. et al., 2005). В настоящее время ПЦР рекомендован ВОЗ для дополнительного молекулярного детектирования ВПЧ (Копанев М.А. и соавт., 2003; Полонская Н. Ю. и соавт., 2004; Шипулин Г. А., Шипулина О. Ю., 2006; Cuzick J. et al., 2006; Dalstein V. et al., 2006; Quint W. et al., 2006).

ВПЧ передается при тесном контакте с инфицированным или пораженным эпителием. Клетками-мишенями для ВПЧ являются эпителиальные клетки кожи и слизистых оболочек, на которые они могут оказывать продуктивное или трансформирующее воздействие. При продуктивном воздействии возникают доброкачественные новообразования — папилломы и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Результатом трансформирующего воздействия являются дисплазии тяжелой степени, прогрессирующее развитие которых приводит к раку (Роговская С.И., 2005).

Хозяином вируса папилломы являются человек и позвоночные животные (C.M. Fauquet, M.A.Mayo, J. Maniloff, 2005). Согласно классификации вирусов, принятой на 7 Международном Конгрессе по таксономии с 1 января 2002 года папилломавирус человека выделен в семейство Papillomaviridae (International Congress of Taxonomy, 2001). Идентифицировано и введено в таксономию более 140 различных его типов, 75 из них молекулярно клонированы и полностью секвенированы. Кроме того, выявлено более 300 новых папилломавирусов, еще не вошедших в таксономию (E.M.de Villiers, C. Fauquet, T.R.Broker, H.U.Bernard, H. Hausen, 2004).

Семейство Papillomaviridae включает 16 родов, из них вирусы, входящие в род Alphapapillomavirus (HPV-2, HPV-3, HPV-6, HPV-7, HPV-10, HPV-13, HPV-16, HPV-18, HPV-26, HPV-28, HPV-32, HPV-33, HPV-34, HPV-40, HPV-42, HPV-45, HPV-52, HPV-53, HPV-54, HPV-55, HPV-57, HPV-61, HPV-66, HPV-67, HPV-68, HPV-69, HPV-71, HPV-77, HPV-81, HPV-84, HPV-cand85, HPV-cand86, HPV-cand89, HPV-cand90, HPV-cand91, HPV-94, PCPV-1, RhPV-1) наиболее часто поражают слизистую аногенитальной области и лица. Для инфекции характерно скрытое течение и активация при развитии иммунодефицита. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 относятся к вирусам высокого онкогенного риска. HPV-16 и HPV-18 вызывают цервикальные папилломы, дисплазию, рак, HPV-16 — самый распространенный в России высокоонкогенный тип (Ю.К. Скрипкин, 1995).

ВПЧ имеет достаточно простую организацию генома, он способен существовать как в свободной эписомальной, так и в интегрированной форме, когда вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина. Именно в интегрированной форме ВПЧ способен к злокачественной трансформации, неинтегрированная инфекция является продуктивной инфекцией. Продуктивная инфекция приводит к образованию остроконечных кондилом, которые имеют очень низкую вероятность развития в злокачественную опухоль, а непродуктивные плоские кондиломы, которые обычно не видны невооруженным глазом, имеют намного больший онкогенный риск (В.И.Киселев, О. И. Киселев, 2003; 2007).

Инфицирование человека может происходить как одним, так и несколькими типами ВПЧ. После адсорбции ВПЧ происходит его проникновение в клетку-мишень, транспортировку вириона к ядру клетки, транскрипция ранних генов, трансляция ранних белков и репликация (А.А.Воробьев, 2006).

После инфицирования ВПЧ в клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, что морфологически проявляется деформацией внутренних слоев эпидермиса и общим утолщением кожи. Репродукция ВПЧ в эпидермисе завершается в клетках ороговевающего слоя эпидермиса или слизистых оболочек соответствующей локализации. На конечной стадии дифференцировки при активной сборке зрелых вирусных частиц происходит их выделение из клеток на поверхность кожи. Эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения (P.K.Chan, A.R.Chang, J.L.Cheung, 2002; S. Franceschi, X. Castellsague, L. Dal Maso, 2002).

В то же время многие авторы считают, что инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ недостаточно для образования злокачественной опухоли (C.B.Woodman, S. Collins, H. Winter, A. Bailey, J. Ellis, P. Prior, M. Yates, T.P.Rollason, L.S.Young, 2005).

Вирусы папилломы человека относятся к антропонозным возбудителям. Установлена способность вирусов сохраняться определенное время в отшелушенных клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, обусловленных ВПЧ, возможен контактно-бытовой путь передачи инфекции, реализуемый при наличии микроповреждений эпителия. Известно инфицирование через хирургические инструменты, во время лазерной деструкции генитальных бородавок, при вдыхании образующегося дыма, однако основным путем заражения ВПЧ является половой (Семенов Д.М., 2006).

Инкубационный период при папилломавирусной инфекции длится от 2-х месяцев до 2−10 лет. При усиленном размножении вируса болезнь переходит в стадию продуктивной инфекции, при которой развиваются клинические проявления. У 30% больных в течение 6−12 месяцев происходит самопроизвольная элиминация вируса и излечение. В других случаях наблюдается длительное рецидивирующее течение с возможной дальнейшей неоплазией.

Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность, заражение при однократном половом акте происходит примерно в 60% случаев. При активной половой жизни, особенно в возрасте до 30 лет, ВПЧ-инфекция с одинаковой частотой поражает и мужчин, и женщин, однако наиболее серьезные поражения она вызывает у женщин (В.И.Кулаков, 2000; A.K.Lie, F.E.Skjeldestad, B. Hagen, 2005). Так, по данным ВОЗ, в мире ежегодно фиксируется около 600 тыс. случаев рака шейки матки. Несмотря на проводимую терапию, у 45−55% больных наблюдается неблагоприятный исход (J.Dillner, C.J.Meijer, G. von Krogh, S. Horenblas, 2003) .

Спектр клинических проявлений генитальной ВПЧ-инфекции варьирует от субклинических признаков до рака шейки матки (В.К. Овчаров и соав., 1996; H. Serra, A. Pista, P. Figueiredo, 2002). В настоящее время описано несколько вариантов течения болезни:

— латентное течение (при персистенции папилломавируса в базальном слое эпителия), характеризующееся отсутствием клинических проявлений, кольпоскопической, цитологической и гистологической нормой, наличие ВПЧ-инфекции определяется ДНК-методами (ПЦР);

— продуктивная инфекция проявляется клинически папилломами, бородавками, кондиломами (вирус копируется в инфицированных клетках), происходит усиленное размножение клеток базального слоя эпителия, что ведет к прогрессированию инфекции, ВПЧ выявляется методом ПЦР, при гистологическом исследовании определяются явления гиперкератоза;

— неоплазия развивается при интеграции ДНК вируса в геном клетки, в структуре эпителиальных клеток происходят изменения (койлоцитоз), наибо-лее часто поражения локализуются в переходной зоне шейки матки на стыке многослойного плоского и цилиндрического эпителия; при цитологическом ис-следовании в цитоплазме появляются вакуоли, ВПЧ-инфекция подтверждается при гистологическом обследовании и кольпоскопии.

— при инвазивной опухоли вирус в клетке существует в интегрированной форме, при которой выявляются «атипичные» клетки, наиболее часто локализуется в переходной зоне шейки матки, выявляется при кольпоскопическом и гистологическом исследовании (S.F.Altekruse, J. V Jr. Lacey, L.A.Brinton, 2003).

Согласно МКБ к инфекциям, передающимся половым путем, относят остроконечные кондиломы, этиологическим фактором которых являются папилломавирусы 6, 11 типа. Основной путь передачи половой. Остроконечные кондиломы представляют собой образования мягковатой консистенции, имеющие дольчатое строение, по форме напоминающие «цветную капусту».

Обычно расположены на узком основании — «ножке». У мужчин чаще локализуется на крайней плоти, венечной борозде головки полового члена, место локализации у женщин — преддверие влагалища, малые и большие половые губы, область заднего прохода. Злокачественная трансформация развивается у 4 — 10% женщин в течение 3−5 лет (А.А.Кубанов, 2005; Г. Бауэр, 2002).

Многочисленные эпидемиологические исследования позволили определить распространенность ВПЧ-инфекции в различных странах мира (А.И.Новиков, А. В. Кононов, И. Г. Ваганова, 2002; V. Moreno, F. Bosch, N. Munoz et al., 2002; L. Brabin, 2002; L.R.Lipsey, D.W.Northfelt, 2003). Распространение ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружено в Китае (Гонконг) — 37, 9% (M.M.Madeleine, J.R.Daling, S.M.Schwartz, 2002), Японии — 38,8% (A.Hildesheim, Wang S.S., 2002), США — 39,2% (N.Agrawal, M. Mane, M. Chiriva-Internati, 2002), Белоруссии — 38,7% (Д.М. Семенов, Т. И. Дмитраченко, С. Н. Занько, 2005; Методология скрининга предопухолевых заболеваний и опухолей шейки матки, тела матки и яичников, 2005) и России — 14% (И.И.Семена, 2005).

Разнообразные клинические проявления ВПЧ, способность возбудителя рецидивировать или спонтанно претерпевать обратное развитие, связывают с различными триггерными факторами, которые могут определять течение и прогноз заболевания. К этим факторам относят сексуальное поведение, изменения иммунного статуса, использование оральных контрацептивов, авитаминозы, курение и урбанизацию (Семенов Д.М., 2006; Boon M.E., van Ravenswaay Claasen H.H., van Westering R.P., Kok L.P., 2003).

Среди критериев рискованного сексуального поведения выделяют раннее начало половой жизни (до 17 лет), количества половых партнеров в течение последнего года (больше 3) и на протяжении сексуальной жизни (N.F.Schlecht, E.L.Franco, T.E.Rohan, 2002).

Среди женщин, инфицированных ВПЧ, рискованное сексуальное поведение определялось статистически значимо чаще (р < 0,001), чем среди женщин контрольной группы, где ВПЧ инфекция не была выявлена. Обнаружено также, что на риск появления цервикального рака оказывает влияние сексуальное поведение партнера. Повышенный риск развития рака шейки матки был отмечен у женщин, половые партнеры которых имели половые связи с женщиной, умершей от рака шейки матки; партнеры которых имели множество половых связей; партнеры которых имели генитальные поражения, вызванные ВПЧ, или карциному полового члена (X.Castellsague, F.X.Bosch, N. Munoz, 2002; Ragin C.C., Taioli E., 2007).

Важным фактором, способствующим развитию ПВИ является нарушение иммунного ответа. Установлено, что распространенность ВПЧ-инфекции и цервикальных интраэпителиальных неоплазий на фоне иммуносупрессивной терапии возрастает в 10−14 раз, а у женщин, инфицированных ВИЧ, в 2−4 раза по сравнению с ВИЧ-отрицательными (Г.Н.Дранник, 2003; Brabin L., 2002). Только изучение иммунопатологических изменений при данном заболевании позволит разработать эффективные методы лечения.

С учетом тропности ВПЧ к многослойному плоскому эпителию важное значение имеет система местной защиты. По данным литературы, при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и раке шейки матки местные нарушения антигенпрезентирующей способности эпителия цервикального канала сопровождаются изменениями активности клеточного звена иммунной системы (А.И.Новиков, А. В. Кононов, И. Г. Ваганова, 2002; Башмакова М. А., Савичева А. М., 2003; Д. М. Семенов, 2004). У пациенток с персистирующей папилломавирусной инфекцией выявлены нарушения клеточного иммунного ответа, вызывающие большие сложности в ее диагностике, лечении и профилактике. Установлено, что цитотоксическое действие Т-лимфоцитов направлено на разрушение клеток CIN III, презентирующих белки E6 и E7 папилломавируса 16 типа (D.Harper, E. Franco, C. Wheeler et al., 2006).

Данные о роли гуморальных факторов в защите организма от ВПЧ-инфекции и развитии неопластических процессов противоречивы. В клинической практике наиболее часто используется оценка количества общих иммуноглобулинов, однако наиболее показательным представляется определение антител, специфичных по отношению к ВПЧ, так как имеются данные о значимом повышении по сравнению с нормой содержания IgА и IgG к белкам ВПЧ типа 16 у пациенток с CIN. В настоящее время активно изучается механизму миграции в очаг ВПЧ-инфекции макрофагов и других эффекторных клеток (A.K.Lie, F.E.Skjeldestad, B. Hagen, 2005).

ВПЧ-инфекция затрагивает многие компоненты иммунитета на системном и локальном уровне. Так, установлено изменение уровня продукции противовоспалительного (ИЛ-10) и провоспалительного (ФНО) цитокинов. Показано снижение (Дранник Г. Н., 2003) уровня ИЛ-12 / ИЛ-10, что свидетель;

ствует об угнетении Th1-звена цитокинов. Однако до настоящего времени не известно, является ли изменение интенсивности продукции различных цитокинов причиной или, наоборот, следствием пролиферации и неопластической трансформации инфицированных папилломавирусом клеток. В связи с этим дальнейшие исследования роли цитокинов в регуляции иммунного ответа при инфекционных и неопластических процессах, в которых участвуют ВПЧ, позволят оптимизировать терапевтические мероприятия при данных патологиях.

Установлено, что ВПЧ-инфекция развивается на фоне изменений в системе интерферонов, обеспечивающих неспецифическую противовирусную защиту. Продукция ИФНг и ИФНв у больных ВПЧ-инфекцией значительно снижена, а общего сывороточного ИФН — повышена (Семена И.И., 2005). Имеются данные о значительном снижении способности клеток крови отвечать продукцией ИФН на воздействие индукторов, что свидетельствует о тяжелом, хроническом воспалительном процессе. В то же время другие авторы считают, что уровень ИФНг в крови пациентов с CIN не меняется (К.Хэтч, Н. Хэкер, 2002).

Обсуждается роль гормонального статуса как возможного триггерного фактора, влияющего на риск инфицирования и течение ВПЧ-инфекции. В ранних исследованиях было показано увеличение частоты клинических проявлений ВПЧ-инфекции и повышенный риск возникновения рака шейки матки у лиц, использующих контрацептивы. Так, по данным исследований IARC, использование комбинированных оральных контрацептивов менее 5 лет не ассоциируется с повышением частоты развития рака шейки матки, относительный риск этого заболевания при приеме оральных контрацептивов от 5 до 9 лет составляет 2,72%, более 10 лет — 4,48% (V.Moreno, F. Bosch, Munoz N. et al., 2002). Эти данные, однако, не получили подтверждения в исследованиях L. Brabin (2002) и A. Hildesheim, Wang S.S. (2002). Работами этих авторов была обнаружена зависимость между оральными контрацептивами и неинвазивным раком, а также повышением риска возникновения аденокарциномы, но не плоскоклеточных кондилом.

К триггерным факторам развития ВПЧ относят дефицит в организме витамина А, в-каротина, витамина С и фолиевой кислоты. В литературе имеются данные о защитной роли каротиноидов при канцерогенезе (С.И. Роговская, 2005).

Ускоряет развитие цервикальной дисплазии и является фактором риска развития рака шейки матки также наличие сопутствующих ИППП. Однако, наряду с доказанной ролью ВПЧ в генезе цервикального рака значимость других инфекционных агентов в качестве кофакторов в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии остается неясной. Так, показано, что у женщин с герпес-вирусной инфекцией половых органов наблюдается повышение риска последующего развития рака шейки матки приблизительно в 2−4 раза. Рядом исследований было показано, что до 80% женщин, больных раком шейки матки, имели признаки предшествующей инфекции ВПГ-2. Показано, что цитомегаловирус человека также способен усиливать трансформацию клеток, инфицированных ВПЧ in vitro, и может участвовать в развитии цервикальных неоплазий (А.И.Новиков, А. В. Кононов, И. Г. Ваганова, 2002; Башмакова М. А., Савичева А. М., 2003).

Было установлено, что цервикальная дисплазия чаще обнаруживается у инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Предполагается, что ВИЧ-индуцированная иммуносупрессия может ускорять прогрессию предшествующих поражений в более тяжелые состояния (N.Agrawal, M. Mane, 2002; M. Lipsey L.R., Northfelt D.W., 2003).

Показано, что персистенции ВПЧ способствует ее микстинфицирование с другими ИППП с преобладанием вирус-вирусных ассоциаций. Однако данные об ассоциации ВПЧ с другими возбудителями инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) требуют уточнения.

При наличии клеточных атипий, кроме вирусов, у 28% больных часто встречаются такие возбудители ИППП, как Gardnerella vaginalis, Candida species, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum, Chlamidia trachomatis (Новиков А.И., Кононов А. В., Ваганова И. Г., 2002). Наблюдения, проведенные рядом исследователей, показали, что плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки сопровождаются существенными качественными и количественными изменениями вагинальной микрофлоры, проявлявшимися в снижении частоты выделения доминирующих представителей микробиоценоза влагалища и шейки матки здоровых женщин — лактобактерий и бифидобактерий на фоне повышение частоты выделения и избыточного роста представителей условно патогенной микрофлоры (Семенов Д.М., Дмитраченко Т. И., Занько С. Н., 2005). Дисбактериоз сопровождался высокой частотой обнаружения клостридий, актиномицетов, гарднерелл, грибов рода Candida (Башмакова М.А., Савичева А. М., 2003).

По данным И. И. Семены (2005) у 69,5% женщин со множественными остроконечными кандиломами были обнаружены ИППП (урогенитальный хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз). Автор считает, что наличие сочетанной инфекции может свидетельствовать об утяжелении течения ВПЧ-инфекции и ухудшении прогноза заболевания.

Среди факторов, способствующих развитию ВПЧ-инфекции, ряд авторов выделяет курение. Обнаружено, что число курящих среди пациенток с раком шейки матки намного больше, чем среди некурящих (В.А.Молочков, В. И. Киселев, И. В. Рудых, 2004). Исследованиями М. А. Башмакова и А. М. Савичева (2003) установлено, что производные никотина и дыма (3−4-бензпирен, антрацен) были обнаружены в цервикальной слизи курильщиков. Под действием этих веществ в шейке матки уменьшается число клеток Лангерганса, являющихся важнейшей частью Т-лимфоцитарного звена клеточно-опосредованного иммунитета, противостоящего внедрению онкогенных факторов, в частности ВПЧ.

К триггерным факторам ВПЧ-инфекции относят также урбанизацию. По данным ряда авторов, риск развития CIN и рака шейки матки достоверно выше у женщин, проживающих в крупных городах, по сравнению с сельскими районами (M.E.Boon, H.H.van Ravenswaay Claasen, R.P.van Westering, L.P.Kok, 2003).

При попадании в организм вирус папилломы человека инфицирует базальный слой эпителия. Мишенью для воздействия онкогенных типов ВПЧ является зона трансформации шейки матки, где и развиваются предраковые изменения. В норме в области наружного зева шейки матки многослойный плоский эпителий влагалищной части шейки матки переходит в железистый эпителий цервикального канала. На данном участке чувствительные к ВПЧ-инфекции клетки базального слоя эпителия расположены наиболее близко к поверхности и создаются благоприятные условия для инфицирования ВПЧ.

В зараженной клетке вирус может существовать в различных состояниях: эписомальная форма (вне хромосом клетки) считается доброкачественной, интегрированная (встроена в геном клетки) расценивается как злокачественная форма персистирования вируса.

Генитальные типы ВПЧ могут инфицировать любую часть генитального тракта, включая шейку матки, влагалище, вульву и перианальную область. В случае, когда поражение обнаружено в одном месте, оно часто присутствует и в других областях нижнего отдела полового тракта. Поражения могут регрессировать, персистировать или прогрессировать. Спектр клинических проявлений генитальной ВПЧ-инфекции варьирует от клинических и субклинических признаков до рака шейки матки. В большинстве случаев ВПЧ инфекция не манифестирует, оставаясь бессимптомной.

В клинической практике общепринято подразделение ВПЧ-инфекции на следующие формы течения заболевания:

Клиническая форма — выставляется в случае наличия видимых вооруженным глазом клинических проявлений или невидимых, но при наличии соответствующей симптоматики (кондиломатоз, плоские кондиломы, вульгарные бородавки; симптоматические внутриэпителиальные неоплазии (ВН) на ранних стадиях, койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы)).

Субклиническая форма — выставляется в случае отсутствия видимых вооруженным глазом клинических проявлений и бессимптомного течения; выявляется только при кольпоскопии или цитологическом или гистологическом обследовании (асимптоматические ВН на ранних стадиях, койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы)).

Латентная форма — выставляется при отсутствии морфологических или гистологических отклонений и обнаружении ДНК ВПЧ методом молекулярной гибридизации.

Течение ВПЧ-инфекции достаточно вариабельно: она способна спонтанно регрессировать, персистировать и рецидивировать (прогрессировать с развитием CIN), соответственно характеризуется различной визуальной и кольпоскопической картиной, а также различными морфологическими признаками.

Структура ВПЧ-ассоциированной патологии, согласно литературным данным, в 16,9% случаев представлена плоскими и остроконечными кондиломами, в 28,2% - различными изменениями метапластического или плоского эпителия шейки матки при наличии единичных клеток с койлоцитозом, в 16,9% - цервикальными интраэпителиальными неоплазиям в сочетании с плоской кондиломой, в 27,4% - цервикальными интраэпителиальными неоплазиями разной степени тяжести без койлоцитов, в 10,4% наблюдений — раком шейки матки.

В качестве проявления клинической формы папилломавирусной инфекции выступают генитальные бородавки (остроконечные, плоские и эндофитные кондиломы). Генитальные бородавки обычно ассоциируются с вирусом папилломы человека низкого онкогенного риска, наиболее часто (80%) — с ВПЧ-6. Это визуальная форма ВПЧ-инфекции, которая имеет ряд специфических симптомов и видна невооруженным глазом.

Экзофитные кондиломы приподняты над поверхностью кожи или слизистой оболочки. При кольпоскопическом исследовании характеристика экзофитных кондилом различна. По внешнему виду можно условно выделить три основные формы: остроконечную, папиллярную, папуловидную. Типичные остроконечные кондиломы представляют собой папиллярные выросты эпителия с васкуляризованной соединительно-тканной стромой, возможно наличие ножки или широкого основания в виде единичного узелка или множественных эпителиальных выростов, напоминающих цветную капусту. Папиллярные кондиломы напоминают бородавку-опухоль. Кольпоскопическая картина характеризуется наличием отдельных сосочков, образующих розетки, на фоне почти гладкой окружающей поверхности кондиломы. В каждом сосочке пролиферирующего плоского эпителия определяется расширенная сосудистая петля почковидной формы. Эти почковидные разнокалиберные сосуды равномерно располагаются по поверхности кондиломы и образуют повторяющийся рисунок. Поверхность кондиломы обычно покрыта белым налетом, вследствие чего сосудистая сеть выражена не очень четко; при пальпации — плотноэластической консистенции. Кондиломы в виде пятен (macules) представляют собой четко ограниченные от окружающего нормального эпителия ацетобелые участки, содержащие хорошо определяемые петли капилляров. Поверхность их обычно гладкая, немикропапиллярная или с небольшими шиповидными выпячиваниями.