Этиология и патогенез

Факторы развития заболевания.

Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию бронхиальной астмы у определённых лиц.

• · Наследственность.
• · Профессиональные факторы.
• · Экологические факторы.
• · Питание.
• · Моющие средства.
• · Микроорганизмы.

Триггеры.

Триггерами, то есть факторами, вызывающими приступы удушья и обострения заболевания являются аллергены для экзогенной бронхиальной астмы и НПВП для аспириновой бронхиальной астмы, а также холод, резкие запахи, физическое напряжение, химические агенты.

Аллергены. Большинство аллергенов содержатся в воздухе. Это пыльца растений, микроскопические грибы, домашняя и библиотечная пыль, слущивающийся эпидермис клещей домашней пыли, шерсть собак, кошек и других домашних животных. Степень реакции на аллерген не зависит от его концентрации. В некоторых исследованиях показано, что взаимодействие с аллергенами клеща, домашней пыли, перхоти кошек и собак и грибка рода Aspergillus вызывает сенсибилизацию к этим аллергенам у детей до 3 лет. Связь между контактом с аллергеном и сенсибилизацией зависит от вида аллергена, дозы, длительности контакта, возраста ребёнка, а возможно, и от генетической предрасположенности.

Нестероидные противовоспалительные препараты. У некоторых больных приём НПВП вызывает удушье. Если непереносимость аспирина сочетается с рецидивирующими синуситами и полипозом носа, то говорят об астматической триаде. У этих больных можно наблюдать крапивницу, отёк Квинке, пищевую непереносимость, но поиски специфических антител реагиновой природы оказались безуспешными Патогенез.

Воспаление и обструкция дыхательных путей при астме. Бронхиальная обструкция способствует появлению хрипов.

Ключевое звено бронхиальной астмы любого генеза — повышенная реактивность бронхиального дерева. Она обусловлена нарушением вегетативной регуляции тонусагладких мышц и действием медиаторов воспаления и приводит к периодической обратимой обструкции бронхов, которая проявляется повышением сопротивления дыхательных путей, перерастяжением лёгких, гипоксемией, вызванной очаговой гиповентиляцией и несоответствием между вентиляцией и перфузией лёгких, гипервентиляцией.

Роль вегетативной нервной системы.

На гладкомышечных клетках находятся в1-, в2- и бадренорецепторы. Преобладают в2-адренорецепторы, по сравнению с ними в1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Стимуляция в2-адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой, однако блокада в-адренорецепторов у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов, стимуляция б-адренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов.

В норме тонус бронхиальной гладкой мускулатуры регулируют преимущественно парасимпатические волокна блуждающего нерва. Использование препаратов, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов, а стимуляция этих волокон вызывает бронхоспазм. Тонус гладких мышц бронхов меняется и под действием афферентных волокон, идущих от рецепторов бронхов и входящих в состав блуждающего нерва. Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме её роль возрастает. Стимуляциянемиелинизированных волокон (афферентных волокон типа C, расположенных в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождениюнейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отёк слизистой и увеличение секреции слизи.

Биохимические факторы.

Кальций играет важную роль в сокращении бронхиальной мускулатуры, так как АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток. Повышение концентрации кальция внутри клетки приводит к сокращению, а уменьшение — к расслаблению гладкомышечной мускулатуры. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает высвобождение гистамина, анафилактического фактора хемотаксиса эозинофилов и анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов из тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.

Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) участвуют в регуляции сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток. Выброс медиаторов тучными клетками под действием M-холиностимуляторов и простагландина F2б опосредован повышением уровня цГМФ. Стимуляция б-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Стимуляция в-адренорецепторов приводит к повышению уровня цАМФ и, как следствие, к угнетению дегрануляции тучных клеток. Полагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию.

В патогенезе экзогенной бронхиальной астмы также участвуют гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, нейропептиды, протеазы ицитокины.

Участие клеток воспаления.

Тучные клетки. Активация тучных клеток происходит при взаимодействии аллергенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток при экзогенной бронхиальной астме. В случае эндогенной астмы активация тучных клеток может происходить под влиянием осмотических стимулов, как например, при астме физического усилия. Будучи активированными, они высвобождают медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2), вызывающие бронхоспазм. Параллельно с этим из фосфолипидов мембраны тучных клеток образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.

Эозинофилы. Количество эозинофилов в дыхательных путях повышено. Эти клетки выделяют основные белки, повреждающие бронхиальный эпителий, а также участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.

T-лимфоциты. Их количество в дыхательных путях также повышено. Они высвобождают специфические цитокины (IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 и др.), влияющие на процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Регуляторные T-клетки угнетают Th2-лимфоциты, поэтому повышение активности Th2-клеток может происходить при снижении количества регуляторных T-клеток. Возможно увеличение числа inKT-клеток, выделяющих Th1- и Th2-цитокины в большом количестве.

Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и приносят их в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуя с регуляторными T-клетками стимулируют дифференцировку T-лимфоцитов в Th2-клетки.

Макрофаги. Количество макрофагов, как эозинофилов и T-лимфоцитов, повышено в дыхательных путях. Они могут активироваться при взаимодействии аллергенов с IgE с низкой аффинностью, в результате высвобождаются медиаторы воспаления и цитокины.

Нейтрофилы. Количество их в дыхательных путях и мокроте повышено у больных тяжёлой БА и курящих больных. Роль этих клеток в патогенезе не выяснена. Возможно повышение их количества является следствием терапии глюкокортикостероидами.

Медиаторы воспаления.

Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм. К медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа относят факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов. Последние вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый ими, возникает через 2—8 часа после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.

Участие структурных клеток дыхательных путей.

Структурные клетки дыхательных путей также вносят свой вклад в развитие воспаления. Так клетки бронхиального эпителия при распознавании своего механического окружения экспрессируют различные белки и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. Аналогичные воспалительные белки продуцируютсягладкомышечными клетками. Эндотелиальные клетки участвуют в процессах миграции клеток воспаления в дыхательные пути. Фибробласты и миофибробласты, за счёт выработки коллагена, протеогликанов и других компонентов соединительной ткани, участвуют в ремоделировании дыхательных путей.

Бронхиальная обструкция.

Патологические изменения, приводящие к обструкции бронхов, затрагивают слизистую оболочку, подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи и крупных бронхов к терминальным бронхиолам. К сужению бронхов приводят следующие причины:

• · Образование слизистых пробок. При астме образуется густая, вязкая слизь, содержащая слущенный эпителий бронхов, эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена. Слизь может частично или полностью закупоривать просвет бронхов. С длительностью и тяжестью приступа из-за дегидратации слизь становится более вязкой.
• · Изменения стенки бронхов. При астме количество клеток мерцательного эпителия уменьшается, а бокаловидные клетки, секретирующие слизь, количественно увеличиваются и подвергаются гиперплазии. Возникают также эозинофильная инфильтрация, отёк и утолщение базальной мембраны, в подслизистом слое наблюдаются инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия и отёк желёз. Мышечная оболочка бронхов гипертрофируется.
• · Спазм гладкой мускулатуры бронхов является наиболее вероятной причиной острых кратковременных приступов. Длительность приступов и невосприимчивость к лечению обусловлены закупоркой бронхов слизистыми пробками и отеком слизистой бронхов.

Обструкция усиливается на выдохе, так как в этом случае происходит динамическое сужение дыхательных путей.

Из-за обструкции бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах, что приводит к перерастяжению лёгких и удлинению выдоха. Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к увеличению работы дыхания, что ведет к включению вспомогательных мышц, одышке. В процесс могут быть вовлечены крупные и средние бронхи, однако чаще на первый план выступает обструкция мелких бронхов. Шумное, свистящее дыхание — признак обструкции крупных бронхов, а приступы одышки и кашля чаще возникают при обструкции мелких бронхов. Обструкция ведет к увеличению остаточного объёма, уменьшению ЖЕЛ и повышению общей емкости лёгких. Вследствие обструкции дыхательных путей снижается их вентиляция. В норме снижается перфузия плохо вентилируемых участков, но при астме это происходит далеко не всегда, равновесие между вентиляцией и перфузией нарушается, что приводит к снижению paO2. При лёгких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы возникает гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 и дыхательному алкалозу. При тяжелых и длительных приступах развивается гиповентиляция, повышается paCO2 и возникает дыхательный ацидоз. Перерастяжение лёгких и снижение paO2 в альвеолах вызывают капилляроспазм альвеол и повышение давления в лёгочной артерии.