Роль гипергликемии и нарушений обмена глюкозы как фактора развития синдрома инсулинорезистентности

Известно, что сахарный диабет (СД) 2-го типа и синдром инсулинорезистентности (ИР) как его доклиническая форма сочетаются со значительно повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии и тяжести ее клинического течения. Одним из основных компонентов этих процессов является возрастание содержания глюкозы в крови, которое многие исследователи относят к числу факторов развития ишемической болезни сердца (ИБС). В соответствии с данными многочисленных исследований, как перманентная гипергликемия, так и нарушение толерантности к глюкозе сочетаются с резким возрастанием риска развития ИБС. Даже у здоровых лиц снижение толерантности к глюкозе с ее уровнем в крови через 2 ч после углеводной нагрузки, превышающим 7,8 ммоль/л, повышает риск развития ИБС на 58% по сравнению с таковым у лиц, у которых уровень глюкозы через 2 ч после нагрузки ниже 4,2 ммоль/л.

Результаты 20-летнего Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что у лиц, умерших на протяжении 10 лет от сердечно-сосудистой патологии, был значительно более высокий исходный уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови. После учета традиционных факторов риска уровень HbA1c оставался достоверным прогностическим признаком летального исхода, и возрастание его концентрации на 1% сочеталось с увеличением смертности от ИБС или других кардиоваскулярных нарушений на 40%, общей смертности — на 46%. Показано, что при возрастании содержания HbA1c в крови от 5,0 до 5,5% риск летального исхода от сердечно-сосудистой патологии повышается примерно в 2 раза [20], хотя эти величины HbA1c соответствуют нормальному уровню глюкозы в крови: натощак — порядка 92 мг/дл (5,1 ммоль/л), через 2 ч после углеводной нагрузки — 124 мг/дл (6,9 ммоль/л). Эти данные означают, что лица с нарушенной толерантностью к глюкозе даже в отсутствие перманентной гипергликемии должны лечиться столь же интенсивно, как и пациенты с СД 2-го типа.

Увеличение содержания глюкозы в крови является не только фактором развития ИБС, но и определяет характер ее течения. Так, возрастание содержания HbA1c в крови на 1% сочетается с повышением риска развития инфаркта миокарда на 14%, инсульта — на 12%, застойной сердечной недостаточности — на 16%. Уровень глюкозы в крови играет определяющую роль и в исходе у больных с острым инфарктом миокарда. В исследовании, проведенном с участием 735 пациентов, показано, что наличие гипергликемии в острую фазу инфаркта сочеталось с пропорциональным возрастанием тяжести процесса. Если в 1-м тертиле содержания глюкозы в крови натощак риск летального исхода составил 4,6, то во 2-м тертиле — 6,4, в 3-м — 11,5. При этом прогностическая значимость гипергликемии сохранялась после учета всех других факторов риска [34]. В ряде исследований подтверждено, что содержание глюкозы в крови натощак у больных с инфарктом миокарда свыше 6,8 ммоль/л сопряжено с увеличением внутригоспитальной летальности в 4 раза [13].

Помимо этого, гипергликемия является более значимым фактором развития микрососудистых поражений, чем макроваскулярных. Если при возрастании содержания HbA1с с 5,5 до 9,5% риск макрососудистых эффектов возрастает только в 2 раза, то микрососудистых — в 10 раз [4], а снижение уровня HbA1c на 1% сопровождается уменьшением микроваскулярных осложнений типа ретинопатии и нефропатии на 35%.

Гипергликемия не только в перманентной форме является фактором риска сердечно-сосудистой патологии и СД 2-го типа. Показано, что примерно у 40% практически здоровых лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, которая проявлялась транзиторной гипергликемией после приема пищи и увеличением содержания в крови HbA1c, в течение 5−10 лет развивалась ИБС [5]. При сопоставлении данных, установленных у 278 здоровых контрольных испытуемых, у 168 лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и 301 пациента с СД 2-го типа, было показано, что жесткость стенки сонной, бедренной и плечевой артерий достоверно возрастала уже у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и в значительно большей степени — у больных с СД параллельно с увеличением толщины стенки, возрастанием пульсового давления [16].

В ряде исследований показано, что нарушение толерантности к глюкозе сочетается даже с более значимым уровнем риска ИБС, чем перманентная гипергликемия. При 10-летнем наблюдении, включавшем 937 пациентов без СД 2-го типа и ИБС, факторы риска в исходном состоянии были более выражены и прогрессировали с большей интенсивностью у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе, чем у пациентов с гипергликемией, но сохраненной толерантностью к глюкозе [2]. Неоднократно показано, что постпрандиальная гипергликемия значительно чаще сочетается с повышением уровня С-реактивного протеина (СРП) и риском развития ИБС, чем увеличение содержания глюкозы в крови натощак [33, 36]. Объясняют это тем, что нарушение толерантности к глюкозе редко возникает изолированно и сочетается, как правило, с факторами патогенеза синдрома ИР и атеросклероза, тогда как изолированная гипергликемия оказывает значительно менее выраженное повреждающее действие [22].

Однако этот факт не может полностью объяснить различие в выраженности действия транзиторной и перманентной гипергликемии. В одном из исследований, проведенном с участием 22 здоровых лиц и 27 пациентов с СД 2-го типа, показано, что стабильное возрастание уровня глюкозы до 15 ммоль/л на протяжении 24 ч сопровождалась развитием оксидантного стресса и дисфункцией эндотелия с уменьшением эндотелийзависимого расслабления (ЭЗР) плечевой артерии. Однако колебания уровня глюкозы в пределах 5−15 ммоль/л каждые 6 ч на протяжении 24 ч исследования вызывали значительно более выраженные нарушения, чем стабильная гипергликемия на уровне 10 и 15 ммоль/л. Эти эффекты устраняли при сопутствующем введении витамина С, что свидетельствовало о ведущей роли активации перекисных процессов в их возникновении. Поэтому задачей лечения лиц с гипергликемией должна быть не столько нормализация уровня глюкозы в крови, сколько восстановление нормальной толерантности к глюкозе [6].

При анализе патогенетической значимости гипергликемии необходимо учитывать, что она редко возникает в отсутствие других метаболических и функциональных нарушений, в частности, дислипидемии, гиперинсулинемии, нарушений сосудистой реактивности, которые обладают самостоятельным значением в развитии кардиальной патологии. С одной стороны, показано, что у взрослых лиц с ожирением и индексом массы тела (ИМТ) в среднем 35,2 кг/м2 ЭЗР плечевой артерии коррелировало с уровнем глюкозы в крови, независимо от массы тела, уровней липидов, окисленных липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП), СРП, адипонектина, артериального давления (АД) и инсулина. Через 6 нед низкокалорийной диеты и уменьшения ИМТ в среднем на 11% ЭЗР увеличилось на 60% в строгой зависимости от уменьшения содержания в плазме глюкозы, но не других ингредиентов [28]. С другой стороны, при исследовании, включавшем 63 443 мужчин в возрасте 21−60 лет, наличие гипергликемии (более 6,9 ммоль/л или 125 мг/дл натощак) закономерно сочеталось с увеличением содержания триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) в сыворотке, возрастанием систолического, диастолического и пульсового АД [16]. Кроме того, восстановление контроля глюкозы в крови у больных с СД 2-го типа сочеталось с незначительно выраженным и статистически недостоверным уменьшением сочетанного риска инфаркта миокарда и внезапной смерти. Это означает, что кардиальные осложнения СД 2-го типа не ограничиваются влиянием гипергликемии [38].

Одним из механизмов, определяющих значимость СД как фактора риска развития ИБС, является повреждающее действие гипергликемии на функцию и метаболизм клеток, особенно эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, в результате так называемой «глюкотоксичности», конечным результатом которой является клеточный апоптоз [18]. Неоднократно установлено, что возрастание концентрации глюкозы в крови сочетается с нарушением функции эндотелия [37], причиной которой является способность глюкозы активировать фактор транскрипции NF-kB с гиперэкспрессией циклооксигеназы (ЦОГ-2), усиленной продукцией простагландина Е2, активацией каспазы-3 и апоптозом эндотелиоцитов [32].

При исследовании пациентов с гипергликемией и увеличением содержанием глюкозы на 70%, но без клинических признаков ИБС отмечено снижение ЭЗР плечевой артерии практически в 2 раза в отсутствие типичных для атеросклероза нарушений обмена ЛП и при нормальном содержании общего ХС и ХС ЛПНП. Однако для этих больных было характерным резкое увеличение содержания HbA1c, увеличение в 2,5 раза содержания ТГ и развитие оксидантного стресса. Корреляционная зависимость между этими показателями отмечена также у больных с СД 1-го типа [30].

Представление о прямом повреждающем действии глюкозы в условиях гипергликемии разделяют не все исследователи. Так, у крыс с сочетанным возрастанием содержания в крови как глюкозы, так и инсулина, отмечено значительное возрастание продукции супероксидного радикала (СОР) в ткани аорты, тогда как у животных, получавших стрептозотоцин, гипергликемия в отсутствие гиперинсулинемии не сочеталась с возрастанием оксидантной активности ткани аорты. Предполагают, что усиление митохондриальной продукции СОР в сердце и аорте при хронической нагрузке глюкозой может быть следствием действия не глюкозы, а инсулина, который усиленно высвобождался под влиянием гипергликемии [23]. Помимо этого, при исследовании, включавшем 603 пациента с СД 1-го типа, в течение 10 лет отмечено 108 случаев развития ИБС, из них 42 — с конечными точками. Риск их развития определялся традиционными факторами, тогда как выраженность гликемии и уровень HbA1 не являлись предикторами ИБС [25]. Это может объясняться тем, что патогенетическое действие гипергликемии определяется не только его прямым эффектом, но и опосредуется в значительной степени ее влиянием как компонента синдрома ИР и способностью активировать развитие других компонентов синдрома.

Этот вопрос остается дискуссионным и в настоящее время, и основной задачей проведенного исследования явилось определение способности первичных изменений показателей углеводного обмена, связанных с длительной нагрузкой глюкозой, инициировать развитие комплекса нарушений, включающих нарушения обмена липидов и липопротеинов крови, развитие системного воспаления и оксидантного стресса, характерных для синдрома инсулинорезистентности и определяющих его проатерогенное действие.