Рассеянный склероз. 
Патогенез. 
Лечение

Рассеянный склероз. Патогенез. Лечение

Рассеянный склероз (PC) — хроническое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), известное уже достаточно давно. Тем не менее, эта проблема остается одной из самых актуальных в неврологии в настоящее время, что объясняется высокой распространенностью заболевания, в основном у лиц молодого трудоспособного возраста, и неизбежным развитием на определенной стадии стойкой инвалидизации, а также значительными достижениями в понимании патогенеза заболевания и разработке новых терапевтических подходов.

В последние годы классическое представление о рассеянном склерозе как об аутоиммунном заболевании ЦНС, при котором доминирует иммунологически обусловленное повреждение миелина, претерпело значительные изменения. Выявление различных паттернов демиелинизации, варьирующих от преобладания воспалительных реакций до олигодендроглиопатии и аномальной ремиелинизации, а также доказательства аксонального повреждения не только в активных очагах, но и во внешне неизмененном белом веществе, сблизили рассеянный склероз с дегенеративными заболеваниями ЦНС [16, 26].

В настоящее время иммунопатологические механизмы развития обострения рассеянного склероза достаточно хорошо изучены [1, 2, 9]. Они включают активацию анэргичных, неактивных CD4+ Т-клеток вне ЦНС, проникновение их через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), образование тримолекулярного комплекса, включающего соответствующий рецептор активированной Т-клетки и аутоантиген, связанный с молекулами II класса главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках, в качестве которых выступают макрофаги и клетки глии, главным образом, микроглия. Проникшие в нервную систему аутореактивные Т-клетки и вторично активированные макрофаги и микроглия секретируют провоспалительные цитокины (интерферон-г, фактор некроза опухоли-б, лимфотоксин и др.), которые, в свою очередь, еще в большей степени индуцируют и поддерживают воспалительные реакции и усиливают нарушения проницаемости ГЭБ. Помимо активации клеточного звена, в патогенез PC вовлекается и гуморальное звено иммунитета, активируется система комплемента. Несмотря на то что клиническое течение рассеянного склероза на начальных этапах обычно характеризуется чередованием обострений и ремиссий, иммуновоспалительный процесс характеризуется постоянным течением.

В результате каскада иммунологических и биохимических нарушений развивается повреждение миелина и олигодендроцитов. На более поздних этапах патологического процесса активируются неспецифические механизмы: фагоцитоз поврежденных структур и пролиферация глиальных элементов. Однако помимо развития воспалительных реакций, демиелинизирующего процесса и глиальных нарушений, в последние годы большое внимание уделяют и вовлечению в процесс при PC аксонов. Именно аксональное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремиттирующего течения с лабильностью симптомов в виде чередования периодов ухудшения и последующего восстановления нарушенных функций во вторично-прогрессирующее с неуклонным нарастанием темпов инвалидизации пациентов, что позволило выделить аксональный компонент при PC [26].

Постепенное повреждение аксонов, развивающееся вторично вследствие воспалительных реакций, начинается на ранних этапах, возможно, уже с самого начала заболевания. При этом вначале, при ремиттирующем течении, аксональное повреждение слабо влияет на клиническую картину в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Эпизоды клинического ухудшения во время обострения с последующим частичным или полным регрессом вызваны воспалением, отеком и демиелинизацией, которые, в отличие от аксонального повреждения, по меньшей мере, частично обратимы. Однако через несколько лет в результате кумулирующегося повреждения аксонов, которое достигает определенного порога, заболевание приобретает прогрессирующее течение с необратимым нарастанием неврологического дефицита. В качестве наиболее вероятных причин деструкции аксонов при PC рассматривают непосредственное иммунологическое повреждение, воспалительные реакции и нарушение трофической поддержки миелина или системы трофических/протективных факторов.

Механизмом прямой иммунологической атаки аксонов при PC считают экспрессию на них молекулы I класса главного комплекса гистосовместимости, что делает их уязвимыми к цитотоксическому влиянию CD8+ Т-лимфоцитов [17].

Развитие аксональной дегенерации, обусловленной воспалительными реакциями, может быть связано с несколькими механизмами [22]. Так, при формировании очага демиелинизации нарушение проницаемости ГЭБ приводит к воспалительному отеку, что увеличивает внеклеточное давление и может вызывать повреждение аксонов. Возбуждающая аминокислота глутамат, продуцируемая активированными макрофагами и микроглией, воздействуя на олигодендроглиальные и АМРА/каинатные рецепторы, является причиной эксайтотоксического повреждения с последующим вовлечением аксонов. Активированные макрофаги и микроглия могут обусловливать аксональное повреждение также за счет выделения провоспалительных цитокинов, например, фактор некроза опухоли-б. Кроме этого, аксоны особенно подвержены дегенеративным изменениям при воздействии оксида азота, продуцируемого в больших концентрациях в месте развития воспалительных реакций, в момент их электрической активности за счет, вероятно, комбинации повышенных метаболических потребностей, с одной стороны, и сниженных метаболических возможностей за счет угнетения митохондриальных функций — с другой. Нарушение функций митохондрий, развивающееся в данной ситуации, приводит к нарушению ионного гомеостаза с последующей кальций-опосредованной дегенерацией аксонального цитоскелета. Участие ионов кальция в аксональной патологии подтверждается также и обнаружением порообразующей субъединицы нейронального типа вольтажзависимых кальциевых каналов в аксонах в активных очагах демиелинизации при PC, что может приводить к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и ионной нестабильности [14].

Однако дегенеративные изменения аксонов возможны и при хроническом демиелинизирующем процессе за счет нарушения трофического влияния олигодендроглиоцитов и миелин-аксональных взаимодействий, в частности, модулирующего воздействия миелинассоциированного гликопротеина (МАГ) и протеолипидного протеина (ПЛП). Механизмы их трофического влияния на аксон различны. Однако при дефиците как МАГ, так и ПЛП аксональная патология развивается в нодальной области и поражается аксональный цитоскелет [26].

Другим важным аспектом аксонально-глиальных взаимодействий является воздействие трофических факторов. Так, в группе больных PC с ранним началом и тяжелым течением болезни были выявлены мутации, приводящие к отсутствию цилиарного нейротрофического фактора [4]. Аналогичное влияние на течение заболевания описано и у пациентов с аллелем s4 аполипопротеина Е, у которых отмечены раннее начало, более высокая частота обострений и более быстрое прогрессирование болезни [7]. Эти данные свидетельствуют, что независимо от иммуноопосредованного повреждения миелина и аксонов генетически детерминированная структурная и молекулярная целостность аксонально-глиальных взаимодействий имеет большое значение при демиелинизирующем процессе.

Таким образом, нарушение аксонально-глиальных взаимосвязей, сопровождающееся изменением распределения ионных каналов и их проницаемости с нарушением кальциевого гомеостаза в аксоне, приводит к активации кальцийзависимых протеаз, деградации цитоскелета, уменьшению аксонального транспорта и, наконец, к повреждению аксонов, что является универсальным механизмом и при других заболеваниях ЦНС [15]. Исходя из этих данных, развитие неврологического дефицита при PC рассматривают с точки зрения двух патогенетических механизмов: обратимой острой воспалительной демиелинизации, доминирующей при обострении заболевания при ремиттирующем PC с последующим формированием ремиссии, и преобладающей необратимой аксональной дегенерации при вторично-прогрессирующем течении [26].

Эти же изменения обуславливают и развитие атрофических процессов в ЦНС при PC [3]. Во-первых, сама демиелинизация обуславливает потерю компактного миелина, следовательно, и паренхимы мозга. Во-вторых, в результате повреждения аксонов в острых очагах демиелинизации вторично развивается аксональная дегенерация. Наконец, уменьшение калибра аксонов происходит в условиях хронически текущего демиелинизирующего процесса вследствие дефосфорилирования нейрофиламентов [26].

При этом как демиелинизация, так и аксональное повреждение при PC вызывают нарушение проведения импульса по нервному волокну, связанное с изменением «репертуара» и распределения экспрессируемых в аксолемме ионных каналов, что и является причиной непосредственного развития клинических расстройств.

Восстановление проведения и частичный или полный регресс симптомов при PC обусловлены уменьшением выраженности иммунологических воспалительных реакций, адаптивными кортикальными изменениями, хотя не исключается и возможность ремиелинизации. Однако наиболее доказанным считают восстановление проведения импульса в очагах демиелинизации за счет перераспределения натриевых каналов со сменой сальтаторного типа проведения на постоянное, характерное для немиелинизированных волокон, что обеспечивается реорганизацией аксональной мембраны за счет образования в ней скоплений натриевых каналов [27]. Альтернативным вариантом представляется обеспечение проведения потенциала действия по аксонам небольшого диаметра даже небольшой плотностью натриевых каналов. Однако роль ионных каналов в развитии клинических симптомов при демиелинизирующих заболеваниях определяется не только пространственным распределением в аксолемме, но и нарушением их функций под влиянием различных блокирующих факторов, в том числе цитокинов, провоспалительных медиаторов и антител (например интерлейкин-2, фактор некроза опухоли-б, антитела к ганглиозидам GM1, вещества-доноры оксида азота) [23]. Кроме этого, в последние годы из спинномозговой жидкости больных PC выделен пентапептид эндокаин, оказывающий блокирующее действие на натриевые каналы.

Наконец, опубликовано несколько работ по изучению экспрессии ионных каналов, позволивших авторам рассматривать некоторые симптомы при PC, в частности мозжечковые расстройства, как результат приобретенной транскрипционной каналопатии, при которой происходит нарушение транскрипции нормального немутировавшего гена с последующим изменением экспрессии нормального белка и его функций [28].

Совершенно особое место занимает первично-прогрессирующий вариант течения PC, при котором, учитывая выявленные клинические, генетические, иммунобиохимические, нейровизуализационные и патоморфологические отличия от вторичного прогрессирования, обсуждаются иные патогенетические механизмы. В качестве вероятных причин рассматривают первичное поражение олигодендроглиоцитов, вторичную демиелинизацию при отсутствии ремиелинизации и признаков воспаления, а также диффузную аксональную патологию, которые могли бы обусловить постепенное нарастание неврологического дефицита с самого начала заболевания.

Исходя из приведенных представлений о патогенезе PC, основными направлениями его лечения являются купирование обострений демиелинизирующего процесса и модулирование течения болезни. Большое внимание уделяется также и симптоматическому лечению, поскольку устранение таких инвалидизирующих симптомов, как, например, спастичность и тазовые нарушения, значительно улучшает качество жизни пациентов с PC. Одним из стандартных положений в терапии PC в настоящее время является применение глюкокортикоидов (внутривенная пульс-терапия метилпреднизолоном), положительно влияющих на скорость восстановления неврологических нарушений при обострении болезни [8]. В большинстве случаев подобный курс приводит к значительному или полному регрессу неврологических симптомов, однако в редких случаях при тяжелом обострении PC дополнительно требуется последующее назначение таблетированного метилпреднизолона. Кроме этого, пульс-терапию используют и при ухудшении состояния на фоне вторичного прогрессирования неврологических симптомов. При первично-прогрессирующем PC она, как правило, не дает эффекта, хотя имеются единичные публикации о значительном уменьшении степени неврологического дефицита на фоне лечения высокими дозами метилпреднизолона при данном варианте PC.

Эффективным методом купирования тяжелых обострений PC является плазмаферез, причем показана высокая эффективность его применения в сочетании с внутривенным введением метилпреднизолона, что наиболее целесообразно при выраженном неврологическом дефиците, особенно при нарушении жизненно важных функций.

Основным принципом терапии, модулирующей течение рассеянного склероза, в настоящее время считается раннее ее назначение для предотвращения обострений, стабилизации состояния, предупреждения трансформации в прогрессирующее течение при ремиттирующем PC, а также снижения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при вторично-прогредиентном PC. С этой целью к настоящему моменту общепризнанным является назначение следующих иммуномодулирующих препаратов: интерферонов-в: ИФН-в1b — Бетаферон; ИФН-в1а — Ребиф для подкожного введения и Авонекс для внутримышечного введения; а также глатирамера ацетат (Копаксон-Тева). Внедрение в широкую клиническую практику этих иммуномодуляторов явилось настоящим прорывом в лечении PC. Указанные препараты имеют разные механизмы действия. Так, терапевтические эффекты ИФН-бета связаны с плейотропными эффектами на иммунную систему и ГЭБ: угнетением пролиферации и активации воспалительных клеток; изменением цитокинового профиля в сторону противовоспалительного фенотипа; угнетением продукции интерферона-г и фактора некроза опухоли-б; влиянием на презентирование антигенов; уменьшением поступления лейкоцитов в ЦНС через ГЭБ [13]. В то же время предполагаемые механизмы действия глатирамера ацетата включают конкурентное с основным белком миелина связывание с молекулой II класса главного комплекса гистосовместимости, участвующей в презентировании антигенов, а также активацию Th2-фенотипа СВ4+ Т-клеток, пересекающих ГЭБ и секретирующих противовоспалительные цитокины (интерлейкины-4, интерлейкин-10, интерлейкин-13, трансформирующий фактор роста-в), что приводит к угнетению аутоиммунного ответа на множественные антигены миелина [18].

Для каждого из этих препаратов при ремиттирующем PC проведены двойные слепые плацебо-контролируемые испытания, продемонстрировавшие их положительное влияние на активность патологического процесса как по клиническим, так и по нейровизуализационным данным. Одним из основных параметров, определяющих эффективность терапии, явилось снижение числа обострений PC (за 2 года лечения Бетафероном — на 34%, Ребифом в дозе 44 мкг 3 раза в неделю — на 33%, Ребифом в дозе 22 мкг 3 раза в неделю — на 27%, Авонексом — на 18%, Копаксоном — на 29%) [11, 12, 21, 25]. При магнитно-резонасной томографии в разных испытаниях оценивались различные показатели (количество демиелинизирующих очагов, активных в режиме Т2; объем очагов демиелинизации в режиме Т2; количество очагов демиелинизации, накапливающих контрастное вещество), при этом уменьшение выраженности иммуновоспалительных реакций было продемонстрировано для каждого из указанных препаратов.

Кроме этого, для Ребифа и Авонекса при ремиттирующем PC также показано замедление прогрессирования неврологического дефицита по шкале EDSS. При исследовании эффективности Копаксона и Бетаферона также отмечено замедление нарастания неврологических нарушений, однако указанные изменения не были статистически значимыми.

Как уже отмечалось, основной задачей терапии, модулирующей течение PC, при вторичном прогрессировании является предупреждение обострений и стабилизация неврологических нарушений. Так, по результатам европейского исследования эффективности Бетаферона показано достоверное замедление темпов нарастания инвалидизации пациентов (по шкале EDSS) независимо от исходной степени неврологических нарушений и наличия обострений до или во время исследования, а также выявлено уменьшение количества больных с прогрессированием неврологического дефицита. Кроме этого, также как и при ремиттирующем PC, отмечено уменьшение выраженности иммуновоспалительных реакций как по клиническим данным в виде снижения числа обострений, так и по результатам магнитно-резонансной томографии (уменьшение объема очагов демиелинизации в режиме Т2 и количества новых активных очагов) [6].

При назначении Ребифа при вторично-прогрессирующем PC также показано снижение частоты обострений, уменьшение количества очагов демиелинизации, активных в режиме Т2, и объема всех очагов в режиме протонной плотности/Т2 сканирования при магнитно-резонансной томографии. Однако замедление прогрессирования инвалидизации (по шкале EDSS) показано у женщин и не продемонстрировано у мужчин, а также по сравнению с плацебо отмечен меньший процент пациентов с прогрессированием симптомов в группе больных, получавших Ребиф, при наличии обострений в течение последних 2 лет (в отличие от больных без обострений) [24].

Исходя из основного принципа — раннего назначения терапии, проведен ряд мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности иммуномодуляторов при первой клинической атаке болезни. Так, при назначении Авонекса в стандартной дозе в течение 3-х лет, которому предшествовала пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим пероральным приемом преднизолона, а также при применении Ребифа в дозе 22 мкг 1 раз в неделю в течение 2-х лет у пациентов с первым клиническим эпизодом неврологических симптомов, предполагающим наличие демиелинизирующего заболевания, за время терапии отмечено уменьшение пропорции пациентов, у которых развился клинически достоверный PC [5, 10]. Также был продемонстрирован положительный эффект и по данным МРТ. Данные исследования подтверждают, что лечение ИФН-в1а замедляют развитие клинически достоверного PC у пациентов группы риска.

Помимо эффективности, не менее важное значение имеет и безопасность назначения лекарственных средств. Из побочных эффектов при лечении интерферонами отмечаются гриппоподобные (лихорадка, головные, мышечные и суставные боли), местные (гиперемия, болезненность), сердечно-сосудистые (гипотензия, тахикардия и аритмии) и гематологические (лейкопения, тромбоцитопения) реакции; а также неврологические симптомы (нарастание выраженности спастичности, реже — усугубление другой неврологической симптоматики на фоне гриппоподобных явлений).

Нечастым, но серьезным побочным эффектом также является депрессия с суицидальными мыслями. Однако детальный анализ частоты депрессивных нарушений не выявил повышения их риска при данной иммуномодулирующей терапии [20]. Предполагается, что лечение интерферонами-в может индуцировать или обострять существовавшие ранее психические симптомы.

Обсуждается также и тот факт, что побочные эффекты терапии интерферонами могут напоминать депрессивные нарушения, тем самым приводя к ложной диагностике депрессии [19]. Во-первых, утомляемость и астения, частые побочные эффекты терапии интерферонами-в, могут быть ошибочно расценены как проявление депрессии. Во-вторых, данная терапия может приводить к нарушению функции щитовидной железы (гипоили гиперфункции) с соответствующей симптоматикой. В-третьих, вначале иммуномодулирующей терапии большинство пациентов возлагает неоправданные надежды на данный вид лечения. Нереальные ожидания приводят к унынию и крушению надежд, что также может быть ошибочно воспринято как депрессия.

Наиболее частые побочные эффекты глатирамера ацетата — местные реакции, однако возможно развитие и общих системных реакций, включающих клинические проявления вазодилатации, боли в груди, одышку, учащенное сердцебиение, состояние тревоги.

К настоящему моменту обобщен и российский опыт двух лет лечения больных PC препаратами Ребиф-22 мкг и Копаксон, а также одного года терапии препаратом Бетаферон, централизованно закупаемыми Минздравом РФ и РАМН.

Лечение препаратом Ребиф-22 мкг в течение двух лет по стандартной схеме получали 176 больных PC. В подгруппе больных с ремиттирующим PC (74 чел.) при сравнении числа обострений за 2 года, предшествующие назначению Ребифа, и за 2 года непрерывного лечения этим препаратом отмечено статистически значимое уменьшение количества экзацербаций (на 82%) за время терапии. У другой группы пациентов (26 чел.) наблюдался небольшой перерыв лечения (примерно 3 мес.), связанный со сроками поставки препарата, при этом среднее число обострений на втором году, на начало которого пришелся перерыв лечения, было в 5 раза выше, чем на первом году непрерывного лечения. При вторично-прогрессирующем PC (21 чел.) с низким числом обострений до назначения Ребифа и на фоне лечения значимых отличий по частоте экзацербаций не отмечено, в то время как в подгруппе с высокой частотой обострений до назначения Ребифа (11 чел.) за время терапии данным препаратом отмечено значимое уменьшение количества экзацербаций (на 68%). При динамической оценке степени тяжести неврологического дефицита по шкале EDSS за 2 года лечения препаратом Ребиф в подгруппе больных с ремиттирующим PC отмечено отсутствие ее нарастания к моменту завершения двух лет терапии по сравнению с исходными показателями, в то время как при вторично-прогрессирующем PC получены противоречивые данные: в подгруппе без перерыва не выявлено нарастания степени инвалидизации пациентов, а в подгруппе с перерывом лечения зафиксировано ее увеличение. Отмечена хорошая переносимость терапии Ребифом-22 мкг со снижением частоты встречаемости побочных эффектов в динамике за счет как уменьшения встречаемости гриппоподобного синдрома, так и местных реакций.

Терапию препаратом Копаксон по стандартной схеме получали 177 больных PC (ремиттирующий PC — 145 чел, вторично-прогрессирующий PC — 32 чел). За два года лечения Копаксоном отмечено уменьшение числа обострений как при ремиттирующем PC (на 62%), так и при вторично-прогрессирующем PC (на 54%). Кроме этого, при ремиттирующем течении болезни на фоне терапии Копаксоном выявлено уменьшение тяжести обострений за счет увеличения числа легких обострений и уменьшения количества умеренных и тяжелых экзацербаций, что, соответственно, привело к уменьшению необходимости проведения стероидной терапии и плазмафереза по сравнению с 2-мя годами до назначения данного иммуномодулятора. При оценке динамики степени тяжести неврологических нарушений за 2 года лечения выявлено уменьшение инвалидизации пациентов при ремиттирующем PC и предупреждение ее нарастания при вторично-прогрессирующем PC. На любом этапе лечения Копаксоном преобладало число больных без побочных эффектов; кроме этого, в динамике также отмечено уменьшение числа больных, отмечавших как местные, так и общие реакции.

Лечение препаратом Бетаферон в течение одного года проводилось 87-ми пациентам по стандартной схеме. За 1 год лечения отмечено значимое уменьшение числа обострений как при ремиттирующем течении болезни (46 чел.) — на 72%, так и при вторично-прогрессирующем PC (41 чел.) — на 62%. Кроме этого, при ремиттирующем PC показано также уменьшение тяжести обострений и предупреждение нарастания степени инвалидизации пациентов. Если вначале терапии Бетафероном у большинства больных отмечались побочные эффекты, то в дальнейшем частота их встречаемости уменьшалась, прежде всего, за счет гриппоподобного синдрома.

Таким образом, полученные данные согласуются с результатами мультицентровых испытаний и подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость современных патогенетических методов лечения как при ремиттирующем, так и при вторично-прогрессирующем PC. Кроме этого, показана необходимость непрерывного длительного курса лечения.

Основной неразрешенной проблемой терапии интерферонами является выработка к ним антител, функциональное значение которых неясно, не исключается возможность снижения клинической эффективности ИФН-в. При этом три препарата ИФН-в обладают различной степенью иммуногенности. Так, было показано, что на фоне лечения пациентов с ремиттирующим PC в течение 6−18-ти месяцев риск развития устойчивого образования антител к ИФН-в в группе, получающей Бетаферон, составил 31%, в группе, получающей Ребиф, — 15% и в группе, получающей Авонекс, — статистически значимо меньше по сравнению с двумя другими ИФН-в, — всего 2% [3].

Учитывая иммуногенность, побочные эффекты, показания и противопоказания к каждому из препаратов, модулирующих течение рассеянного склероза, при назначении данной терапии необходим индивидуальный подход.

В последние годы опубликованы результаты испытаний внутривенного введения иммуноглобулина G в небольших группах больных PC. Они свидетельствуют о возможном снижении числа обострений при ремиттирующем течении болезни, что делает перспективным дальнейшее изучение возможности его применения при PC. Однако в настоящее время отсутствие больших контролируемых испытаний, ограниченные данные по МРТ, отсутствие четко установленной схемы введения при высокой стоимости являются основными проблемами назначения иммуноглобулина G при PC.

Открытым остается вопрос об использовании цитостатиков в лечении прогредиентных форм PC. Так, было показано, что азатиоприн не влияет на прогрессирование инвалидизации, тогда как митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, циклоспорин могут давать положительный эффект у пациентов с прогредиентным PC [8]. Однако при применении препаратов данной группы необходимо учитывать выраженность побочных эффектов и соотношение их возможного положительного влияния и токсичности.

В настоящее время активно продолжается разработка и других новых методов терапии PC, направленных на различные звенья патогенеза заболевания (клеточную адгезию и трансэндотелиальную миграцию, нейропротекцию, ремиелинизацию и др).

Однако назначение терапии, модулирующей течение PC, сопряжено с проблемой согласия пациента на длительное непрерывное лечение. Так, в недавно опубликованном сообщении ВОЗ указано, что плохая приверженность к терапии хронических заболеваний является мировой проблемой огромной величины. Примерно половина пациентов в развитых странах, которым назначены лекарства при хронических заболеваниях, прекращают их прием после 1 года. При PC установлено, что каждый третий пациент прерывает иммуномодулирующую терапию в течение 5-ти лет, а наиболее высокий процент прекращения лечения (10−20%) приходится на первые 6 месяцев. В данной ситуации необходимо принимать во внимание характеристики PC, такие как непредсказуемость течения болезни с длительными периодами невидимого прогрессирования, и профилактическую направленность лечения. В связи с этим у пациента могут возникнуть сомнения, что побочные эффекты перевешивают «незаметный, невидимый» терапевтический эффект, который невозможно оценить немедленно, что и является наиболее общей причиной прекращения лечения.

Прекращение терапии вследствие «неощутимости» эффективности часто является результатом нереальных ожиданий, в частности, надежды на улучшение стойкого неврологического дефицита. Более реалистичные ожидания пациентов могут быть достигнуты тщательным разъяснением процесса болезни, течения заболевания и исходов без терапии, а также эффекта иммуномодулирующего лечения.

Большое значение в лечении больных PC имеет всесторонняя поддержка пациента и его семьи неврологами, психотерапевтами, нейропсихологами, медицинскими сестрами, обществами больных PC, а также трудовая и социальная реабилитация.

рассеянный склероз иммунопатологический терапия.

• 1. Гусев Е. И., Демина Т. Д., Бойко А. Н. Рассеянный склероз. — М.: Нефть и газ, 1997. — 463 с.
• 2. Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. Под ред. И. А. Завалишина, В. И. Головкина. — М.: ООО «Эльф ИПР», 2000. — 640 с.
• 3. Евтушенко С. К., Деревянко И. Н. Магнитно-резонансная томография в диагностике рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 2001. — Т.101, № 4. — С.61−64.
• 4. Ciess R., Maurer M., Linker R. et al. A null mutation in the CNTF gene is associated with early onset of multiple sclerosis // Arch. Neurol. — 2002. — Vol. 59. — P. 407−409.
• 5. Comi G., Filippi M., Barkhof F. et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P. 1576−1582.
• 6. European Study Group on Interferon beta-lb in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial of interferon в-lb in treatment of secondary progressive multiple sclerosis // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1491−1497.
• 7. Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Kollegger H. et al. Apolipoprotein Ee4 is associated with rapid progression of multiple sclerosis // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 853−857.
• 8. Goodin D.S., Frohman E.M., Garmany G.P. et al. Disease modifying therapies in multiple sclerosis // Neurology. — 2002. — Vol. 58. — P. 169−178.
• 9. Hohlfeld R. Biotechnological agents for the immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives [Invited review] // Brain — 1997. — Vol. 120. — P. 865−916.
• 10. Jacobs L.D., Beck R.W., Simon J.H. et al., CHAMPS Study Group. Intramuscular interferon beta-la therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 343. — P. 898−904.
• 11. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. Intramuscular interferon beta-la for disease progression in exacerbating-remitting multiple sclerosis // Ann. Neurol. — 1996. — Vol. 39. — P.285−294.
• 12. Johnson K.P., Brooks B.R., Cohen J.A. et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial //Neurology. — 1995. — Vol. 45. — P. 1268−1276.
• 13. Johnson K.P., Calabresi P.A. Interferon-в-lb: prophylactic therapy in multiple sclerosis // Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. — Marcel Dekker Inc. — 2001. — P. 503−518.
• 14. Kornek В ., Storch M., Bauer J. et al. Distribution of calcium channel subunit in dystrophic axons in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis // Brain. — 2001. — Vol. 124. — P. 1114−1124.
• 15. LoPachin R., Lehning E. Mechanisms of calcium entry during axon injury and degeneration // Toxicol. Appl. Pharmacol. — 1997. — Vol. 143. — P. 233−244.
• 16. Lucchinetti C., Brueck W., Rodriguez M., Lassmann H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity in pathogenesis // Brain Pathol. — 1996. — Vol. 6. — P.259−274.
• 17. Neumann H., Cavalie A., Jenne D., Wekerle H. Induction of MHC class I genes in neurons // Science. — 1995. — Vol. 269. — P. 549−552.
• 18. Panitch H. Prophylactic therapy — glatiramer acetate (Copaxone) // Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. — Marcel Dekker Inc. — 2001. — P. 541−560.
• 19. Patten S.B. What is the best approach to treating interferon-induced depression in people with multiple sclerosis? // J. Neurosc. — 2001. — Vol. 26. — P. 66.
• 20. Patten S.B., Fridhandler S., Beck C.A., Luanne M.M. Depressive symptoms in a treated multiple sclerosis cohort // Multiple Sclerosis. — 2003. -Vol. 9. — P. 616−620.
• 21. PRISMS Study Group. Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon в-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1498−1504.
• 22. Rieckmann P., Maurer M. Anti-inflammatory strategies to prevent axonal injury in multiple sclerosis // Curr. Opin. Neurol. — 2002. — Vol. 15. — P. 361−370.
• 23. Smith K.J., Hall S.M. Factors directly affecting impulse transmission in inflammatory demyelinating disease: recent advances in our understanding // Curr. Opin. Neurol. — 2001. — Vol. 14. — P. 289−298.
• 24. SPECTRIMS Study Group. Randomized controlled trial of interferon-в-1a in secondary progressive MS. Clinical results // Neurology. — 2001. — Vol. 56. — P. 1496−1504.
• 25. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I. Clinical results of a multicentral, randomized double bind, placebo-controlled trial // Neurology. — 1993. — Vol. 43. — P. 655−661.
• 26. Trapp B.D., Ransohoff R.M., Fisher E., Rudick R.A. Neurodegeneration in multiple sclerosis: relationship to neurological disability // Neurosc. — 1999. — Vol. 5. — P. 48−57.
• 27. Waxman S.G. Loss and restoration of impulse conduction in disorders of myelin // Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. — Marcel Dekker Inc. — 2001. — P. 257−288.
• 28. Waxman S.G. Transcriptional channelopathies: an emerging class of disorders // Neurosci. — 2001. -Vol. 2. — P. 652−659.