Таргетная терапия ХМЛ

Таргетная терапия ХМЛ

Главной целью лечения ХМЛ является элиминация Ph-позитивного лейкемического клона и восстановление Ph-негативного гемопоэза. До эры иматиниба основным подходом ведения пациента в хронической фазе была циторедукция путем использования, например, анагрелида или гидроксимочевины, что позволяло достигать только гематологического ответа у 50−75% взрослых больных. ТГСК рассматривалась как единственный метод элиминации химерного онкогена BCR-ABL и излечения, однако эта процедура была доступной менее чем половине пациентов и сопряжена с достаточно высокой частотой осложнений, в т. ч. смертельных (в 10−40% случаев) [1]. Возможность достижения цитогенетической ремиссии путем использования интерферона-альфа (с/без добавления цитозара) была воспринята с оптимизмом, так как 10-летняя выживаемость у таких больных ХМЛ увеличивалась до 70%. Однако оказалось, что процент пациентов, достигающих полного цитогенетического ответа, крайне мал и составляет не более 10% [27], а общая 10-летняя выживаемость у больных, не достигших полного цитогенетического ответа, колеблется от 25 до 35% [25].

Иматиниб был разработан как таргетная (направленная) терапия для специфического ингибирования BCR-ABL тирозинкиназы при хронических миелолейкозах, несущих Филадельфийскую хромосому (Ph-позитивных). Основные фармакодинамические свойства иматиниба приведены в табл. 2. Благодаря своему действию (достижение молекулярно-генетического ответа у 80% больных) иматиниб быстро стал препаратом первой линии лечения хронического миелолейкоза. В рандомизированных исследованиях на взрослых было показано, что использование иматиниба в хронической фазе хронического миелолейкоза достоверно чаще вызывает цитогенетический ответ (у 69% больных в течение 12 месяцев и у 87% в течение 60 месяцев), который сохраняется дольше, чем при использовании интерферона-альфа. При этом пятилетняя общая выживаемость увеличилась до 90%, а прогрессия в фазах акселерации или бластного криза снизилась до 7%. Достоверно более низкий риск прогрессии ХМЛ наблюдался у пациентов с полным цитогенетическим ответом и снижением уровня BCR-ABL транскрипта на 3log и более [7, 10]. Достижение цитогенетического и молекулярного ответа требует года и больше, причем использование иматиниба после констатации неэффективности интерферона-альфа дает возможность достичь полного цитогенетического ответа только у 50% больных ХМЛ [10]. Общая и свободная от прогрессирования выживаемость при хроническом миелолейкозе у взрослых также может зависеть от скорости ответа на препарат: как ни странно, у ответивших рано она хуже, чем у ответивших позже [11]. Сравнение с историческим контролем показало значительное улучшение выживаемости при приеме иматиниба у взрослых с ХМЛ в фазе акселерации: 4-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 53% у принимавших иматиниб, 42% - у принимавших интерферон-альфа, менее 25% - другие виды терапии (включая даунорубицин и цитарабин, децитабин и др.) [14]. При использовании иматиниба при миелоидном бластном кризе ХМЛ также наблюдалось увеличение продолжительности жизни (до 7 месяцев по сравнению с 4 месяцами при цитарабинсодержащих режимах химиотерапии) [13].

лейкемический иматиниб лечение Таблица 1. Основные фармакодинамические свойства иматиниба.

Было показано, что достижение цитогенетического ответа зависит от дозы препарата. Использование дозы менее 300 мг/сут у взрослых в хронической фазе хронического миелолейкоза сопряжено с меньшим процентом достижения цитогенетической ремиссии в течение первого года приема препарата, более коротким сроком ремиссии и снижением 3-летней ОВ [34]. Дозирование иматиниба у детей соответствует таковому у взрослых и проводится с учетом площади поверхности тела. Правомочность данного действия подтверждена недавними исследованиями фармакокинетики иматиниба в детской популяции [21]. Однако остается невыясненной доза иматиниба для лечения фазы акселерации и бластного криза ХМЛ у детей. У взрослых хорошую эффективность показала доза 600 мг/сут: при использовании в фазе акселерации 12-месячная ОВ составила 78%, свободная от прогрессирования выживаемость — 67%, полный гематологический ответ был достигнут у 40% пациентов, из них у половины — полный цитогенетический ответ и у почти трети — молекулярный ответ [37]. Использование этой же дозы при бластном кризе хронического миелолейкоза у взрослых позволяет добиться стабилизации гематологических показателей у 30−60% и частичного цитогенетического ответа — у 13−18% больных, увеличивая 12-месячную ОВ до 30−36% и 18-месячную — до 20% [31, 35]. Независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость, являлась длительность периода приема иматиниба от момента диагноза бластного криза ХМЛ до начала приема иматиниба: чем длиннее был период, тем хуже была выживаемость [38].

Со временем у некоторых больных выявилась проблема наличия первичной резистентности или развития устойчивости в процессе лечения к действию иматиниба, что в последнем случае проявляется рецидивом заболевания (от молекулярно-генетического от гематологического). Цитогенетический рецидив наблюдался примерно у 20% взрослых пациентов в среднем через 18 месяцев от начала лечения иматинибом. Важным фактором прогноза цитогенетического рецидива была степень редукции уровня транскрипта во время полной цитогенетической ремиссии [19]. У взрослых были идентифицированы различные механизмы развития резистентности к иматинибу: амплификация гена BCR-ABL, ведущая к гиперэкспрессии белка BCR-ABL, точечные мутации в иматинибсвязывающем домене BCR-ABL киназы, точечные мутации без вовлечения киназного домена, влекущие ингибирование связывание иматиниба с BCR-ABL. Этим была продиктована необходимость разработки второго поколения таргетной терапии (низкомолекулярные ингибиторы — AMN107, дазатиниб, NS-187, и ON012380) как альтернативного или дополнительного лечения BCR-ABL позитивных лейкозов [38].