Лекарственные средства, применяемые при патологии гепатобилиарной системы

В процессе подготовки к данной лекции мне пришлось столкнуться с определенными трудностями. Они были обусловлены как большим разнообразием вариантов клинического течения патологии органов гепатобилиарной системы, так и огромным количеством лекарственных препаратов, применяемых для фармакологического лечения. Чтобы выйти из этого положения, не утомляя Вашего внимания и не умоляя Вашего практического опыта в лечении заболеваний органов гепатобилиарной системы с помощью лекарственных средств, я решил построить лекцию на принципах классификаций лекарственных препаратов данной обширной группы и остановиться на некоторых клинико-фармакологических особенностях отдельных представителей.

Группы лекарственных средств, применяемые при патологии гепатобилиарной системы:

ЛС, применяемые при заболеваниях желчного пузыря и желчных протоков:

симптоматические средства антибактериальные средства желчегонные средства средства для профилактики и лечения холелитиаза средства для повышения общей резистентности организма.

2. ЛС, применяемые при заболеваниях печени:

противовирусные препараты иммунодепрессанты иммуномодуляторы препараты для проведения метаболической терапии средства для проведения инфузионной терапии средства для лечения алкогольных поражений печени средства, угнетающие синтез соединительной ткани средства для лечения важнейших проявлений болезней печени:

средства для лечения кожного зуда средства для лечения асцита средства для лечения печеночной энцефалопатии средства для лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА К данной группе лекарственных средств относятся препараты, способствующие устранению или уменьшению таких проявлений патологии желчного пузыря и желчных протоков как болевого синдрома (в правом подреберье), а также тошноты и рвоты. Для этих целей используют препараты следующих фармакологических групп:

М-холинолитики: неселективные (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, метацин) и селективные (гастроцепин).

В данном случае используется спазмолитическая активность неселективных средств, а также их способность оказывать противорвотное действие. Следует помнить о том, что препараты данной группы оказывают угнетающее действие на внешнесекреторную активность поджелудочной железы, угнетают кислотность и образование ферментов желудочного сока. Неселективная блокада М-ХРС сопровождается рядом побочных эффектов: сухость во рту, мидриаз, диплопия, повышение внутриглазного давления, расстройства мочеиспускания. Метацин вызывает меньше побочных эффектов (он не проникает через ГЭБ). При наличии противопоказаний (глаукома, аденома предстательной железы) и плохой переносимости лучше использовать селективные М-холинолитики — гастроцепин (пирензипин), который практически лишен вышеуказанных побочных эффектов.

• 2. Миотропные спазмолитики. Они используются для купирования болей, обусловленных спазмом гладкомышечных элементов желчного пузыря и протоков. Для этих целей применяются папаверина гидрохлорид (алкалоид опия изохинолинового ряда) и дротаверин (но-шпа). Данные средства не влияют на секреторную функцию поджелудочной железы и желудка.
• 3. Аналгетики. Используются парентерально при упорных, сильных болях. Для этих целей применяют аналгетики ненаркотического ряда: аналгин, баралгин и др. При их слабой эффективности назначают опиоидные средства, лишенные способности повышать тонус сфинктера Одди, что препятствует оттоку панкреатического сока и желчи: промедол, дипидолор.

Некупирующиеся боли требуют присоединения к опиоидам нейролептиков — дроперидола (капельно на глюкозе) или осуществления паранефральной новокаиновой блокады.

Противорвотные средства. Следует выделить следующие препараты:

метоклопрамид (реглан, церукал) — блокатор допаминовых рецепторов пусковой зоны рвотного центра; параллельно оказывает регулирующее действие на тонус гладкой мускулатуры желчных путей;

тиэтилперазин (торекан) — дополнительно способен блокировать и холинэргические рецепторы;

Следует отметить, что тактика применения М-холинолитиков и миотропных спазмолитиков зависит от типа дискинезии желчного пузыря. Так, указанные средства в основном эффективны при гипертоническом типе дискинезии (интенсивные боли в правом подреберье с типичной иррадиацией на фоне погрешностей в еде (обильный прием пищи) и при психоэмоциональных перегрузках). При гипотонической форме дискинезии (тупые, ноющие боли, ощущение тяжести в правом подреберье) данные средства противопоказаны. В этом случае целесообразно применение холекинетиков (о них будет сказано ниже). Возможно совместное (последовательное) применение холеспазмолитиков и холекинетиков — при сочетании гипотонии желчного пузыря с повышенным тонусом сфинктера Одди.

Необходимо помнить, что холекинетики противопоказаны при калькулезном холецистите и при подозрении на наличие камней в желчевыводящих путях.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА Многочисленные исследования, посвященные изучению роли микробного фактора в этиологии хронического некалькулезного холецистита показали, что микробное воспаление развивается в том случае, если проникновение патогенной микрофлоры в желчный пузырь происходит на фоне застоя желчи, дистрофических процессов в слизистой желчного пузыря нейрогенного характера и локальной иммунодепрессии. Микроорганизмы в желчный пузырь могут проникать гематогенным и лимфогенным (нисходящий) путем и из ЖКТ (восходящий путь). В первом случае виновником микробного воспаления является чаще всего стрептококк и стафилококк, во втором случае — кишечная палочка и энтерококк. Реже высевается протей, брюшнои паратифозные палочки и дрожжевые грибы. Не исключается роль вирусов гепатита А, В, С, Е, D (дельта). Имеет место и паразитарная инвазия (описторхоз, лямблиоз).

Антимикробные средства назначаются в том случае, если клинические и лабораторные данные подтверждают активность воспалительного процесса и дают основание заподозрить его микробное происхождение.

Клинико-фармакологические требования к антимикробным средствам для лечения инфекции гепатобилиарной системы заключаются в следующем:

Элиминация из организма препаратов должна осуществляться в основном через желчь, что создает условия для создания в желчном пузыре и протоках их терапевтических концентраций Желательно чтобы препараты оказывали воздействие на микроорганизмы не только находящиеся в желчи, но и в кишечнике (отсюда инфекция может распространяться) Препараты не должны подвергаться биотрансформации в печени или этот процесс должен быть минимальным Препараты не должны обладать гепатотоксичностью Препараты должны иметь широкий спектр антимикробного действия и обладать устойчивостью к бета-лактамазам Фармакокинетические особенности многих антимикробных средств через призму данной проблемы позволяют разделить их на несколько групп:

а/ Препараты, накапливающиеся в желчи в очень высоких концентрациях:

ампициллин — полусинтетический бетта-лактамный антибиотик, проникающий в желчные пути даже при их закупорке и холестазе и оказывающий влияние на грами грам+ микробы оксациллин — полусинтетик бета-лактамного строения, оказывает преимущественное влияние на грам+ микроорганизмы ампиокс — комбинированный (ампициллин+оксациллин) бактерицидный препарат рифампицинполусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, экскретируется в основном через желчь в неизмененном виде, не разрушается пенициллиназой; в отличие от ампициллина не способен проникать в желчные протоки при застойных процессах в них эритромицин — макролидный бактериостатический антибиотик, слабо влияющий на граммикробы (азалиды — сумамед в желчь проникают хуже); при применении макролидов возможна гепатотоксичность линкомицин — бактериостатический препарат, оказывающий в основном влияние награм+ флору, в том числе продуцирующую пенициллиназу б/ Препараты, накапливающиеся в желчи в достаточных концентрациях:

пенициллины: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин тетрациклины: метациклин и доксициклин (полусинтетические) цефалоспорины:

• 1 поколения (цефалоридин, цефазолин, цефалотин) — оказывают влияние на стаф., стреп., КП., протей;
• 2 поколения (цефалексин, цефуроксим, цефамандол) — угнетают резистентные к препаратам 1 поколения КП и энтеробактерии;
• 3 поколения (цефотаксим — клафоран) — подавляют кроме перечисленных еще сальмонеллы и шигеллы

хинолоны — абактал (пефлоксацин), таривид (офлоксацин), ципробай (ципрофлоксацин); назначаются при тяжело протекающей инфекции; оказывают бактерицидный эффект;

нитрофураны — синтетические антибактериальные средства (фурадонин, фуразолидон); влияют на гарам+ и грамбактерии и способны подавлять патогенную флору в ЖКТ, угнетает лямблии;

оксихинолины — нитроксолин (5-НОК) — препарат широкого спектра действия, оказывает бактерицидный и бактериостатический эффекты;

налидиксовая кислота (невиграмон, неграм) — препарат похож на нитроксолин хлорофиллипт — препарат содержит смесь хлорофиллов из листа эвкалипта, обладает широким спектром активности и устойчивостью к бета-лактамазе, применяется в виде 1% спиртового раствора;

в/ Препараты, слабо проникающие в желчь:

стрептомицин, ристомицин, левомицетин ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА Желчегонные средства разделяются на следующие группы:

Холеретики — истинные желчегонные средства.

Наиболее главный механизм их лечебного действия заключается в cледующем:

стимуляция секреторной функции паренхимы печени, приводящая к усилению секреции желчи повышение осмотического градиента между желчью и кровью, что обуславливает осмотическую фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов увеличение тока желчи по желчным протокам, что приводит к предупреждению восхождения инфекции и уменьшению воспалительного процесса увеличение в желчи холатов, что уменьшает возможность выпадения холестерина желчи в осадок а/ препараты, содержащие желчные кислоты (они в большей степени увеличивают объем желчи):

хологон (дегидрохолевая кислота) дехолин (натриевая соль дегидрохолевой кислоты) мексаза (комбинированный препарат: бромелин, панкреатин, дегидрохолевая кислота, оксихинолин; оптимизирует кишечное пищеварение, оказывает желчегонное и антисептическое действие) б/ препараты, содержащие желчь животных (они в большей степени повышают содержание холатов):

аллохол (комбинированный препарат: сухая желчь, экстракт чеснока и крапивы, активированный уголь) холензим (комбинированный препарат: сухая желчь, высушенные поджелудочная железа и слизистая тонкого кишечника; имеет в своем составе пищеварительные ферменты, оказывает желчегонное и спазмолитическое действие) дигестал и фестал (комбинированные препараты: содержат панкреатические ферменты, гемицеллюлозу и экстракт желчи) лиобил — препарат лиофилизированной бычьей желчи в/ синтетические холеретики:

никодин (дополнительно обладает противовоспалительным и антимикробным действием (за счет присутствия формальдегида в составе молекулы) циквалон — производное циклогексанона оксафенамид — производное салициловой кислоты, увеличивает объем желчи за счет гидрохолеретического действия, при этом снижается вязкость желчи; уменьшается уровень холестерина и билирубина в крови холестил — препарат, содержащий в своем составе химическое соединение гимекромон, обладающее спазмолитическим и холеретическим эффектами г/ растительные холеретики: эта группа ЛС весьма разнообразна и достаточно многочисленна; механизм холеретического действия обусловлен наличием в их составе эфирных масел, смолистых соединений, флавонов, фитостеринов, витаминов и других соединений.

Применяются следующие препараты:

отвары: из цветков бессмертника, кукурузных рылец, петрушки, плодов барбариса, тмина, корня цикория настои: из листьев мяты перечной, одуванчика, вахты трехлистной, травы чистотела моно-экстракты: фламин (бессмертник), холосас (шиповник), танафлон (пижма) комплексные препараты:

холагол (корень куркумы, эмодин из крушины, магния салицилат, эфирные масла, спирт, оливковое масло) в виде раствора олиметин (мята перечная, масло терпентинное очищенное, масло аирное и оливковое, сера очищенная) в виде капсул холафлус (листья шпината, плоды чертополоха, трава чистотела, трава тысячелистника, корень солодки, корневище ревеня, корень и трава одуванчика, алоэ, корневище и масло куркумы, трава ревухи) в виде порошка. Препарат обладает комплексным действием: желчегонное и спазмолитическое, стимуляция желудочной и панкреатической секреции, оптимизация внутрикишечного пищеварения, послабляющий эффект.

полифитохол — сумма экстрактов из цветков бессмертника и пижмы, листа мяты и крапивы, корня солодки и плодов шиповника.

Все препараты из группы растительных холеретиков кроме специфического холеретического действия обладают также противомикробным, противовоспалительным, холеспазмолитисеким и холекинетическим эффектами.

д/ гидрохолеретики: к препаратам этой группы относят в основном минеральные воды «Ессентуки» (№№ 17 и 4), «Арзни», «Нафтуся», «Славянская» и др., которые увеличивают количество желчи за счет водного компонента, ограничения обратного всасывания воды и электролитов в желчном пузыре и протоках и повышения коллоидной устойчивости желчи. Это зависит от содержания в воде анионов SO4, связанных с катионами натрия (желчегонное действие) и магния (холекинетическое действие).

Холекинетики — препараты, стимулирующие желчевыделение Препараты данной группы в зависимости от механизма действия разделяются на следующие подгруппы:

а/ холецистокинетики — препараты, оказывающие раздражающее действие на слизистую оболочку 12-ПК, что сопровождается выделением холецистокинина, который в свою очередь стимулирует сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Таким действием обладают: яичный желток, ксилит, сорбит, магния сульфат, берберин (алкалоид листьев барбариса), настойка листьев барбариса, отвар пижмы, подсолнечное, оливковое и облепиховое масла.

б/ холеспазмолитики — препараты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры желчных протоков. К этой группе относятся холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, экстракт белладонны) и миотропные спазмолитики (папаверина гидрохлорид и дротаверин (но-шпа) Выбор желчегонного средства для проведения рациональной фармакотерапии осуществляется в зависимости от фазы (обострение или ремиссия) патологического процесса (например, хронический холецистит) и сопутствующего типа дискинезии (гипоили гипертонического):

гипотоническая дискинезия — холецистокинетики гипертоническая дискинезия — холеспазмолитики хронические воспалительные заболевания (холецистит, холецистогепатит, холангит) в стадии ремиссии — холеретики, содержащие желчь, растительные холеретики, оксафенамид повышенная литогенность желчи — истинные холеретики, холецистокинетики СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХОЛЕЛИТИАЗА Профилактика холелитиаза с помощью медикаментозных средств по существу заключается в проведении коррекции нарушений липидного и, прежде всего, холестеринового обмена, поскольку установлено, что около 70% всех камней желчного пузыря состоят из холестерина. Для целей коррекции служат лекарственные препараты, способствующие нормализации функции липидтранспортной системы крови — гиполипидемические средства. Наиболее часто в качестве гиполипидемических средств применяются следующие группы препаратов:

Группа статинов: ловастатин (мевакор), правастатин (правазин, липревил), симвастатин (денан, зокор), флувастатин (лескол) Никотиновая кислота и ее аналоги: ниацин, никалекс, аципимокс (ольбетам) Пробукол (лурзель) Препараты эссенциальных фосфолипидов (липостабил) Витаминные комплексы (витамин Е, С и бета-каротин) Для медикаментозного растворения уже образовавшихся холестериновых камней широко используются хенодезоксихолевая (ХДХК) и урсодезоксихолевая (УДХК) кислоты. Оптимальное проведение данного мероприятия зависит от соблюдения ряда условий и требований:

камни должны быть чисто холестериновыми их размер не должен превышать 15−20 мм функция желчного пузыря должна быть полностью сохранена наполненность желчного пузыря камнями не должна превышать 50%.

пузырный проток должен быть проходимым общий желчный проток и желчные протоки должны быть свободными от камней необходимо избегать применения фибратов (клофибрат), секвестрантов (холестирамин), эстрогенов и антацидов — способны усиливать холелитиаз чем больший срок существования камней (более 2−3 лет), тем меньше успех — повышена степень минерализации Механизм лечебного действия ХДХК (хенофалк) и УДХК (урсофалк) заключается в следующем:

а/ угнетение всасывания холестерина в кишечнике и б/ торможение синтеза холестерина в печени (блокада фермента ГМГ-КоА-редуктазы), что снижает поступление холестерина в желчь, а это создает условия для удержания данного количества холестерина с помощью мицелл во взвешенном состоянии — препятствие к образованию новых камней в/ образование препаратами с холестерином жидких кристаллов — растворение желчных камней Методика применения данных препаратов хорошо описана во многих руководствах и монографиях, в частности в «Руководстве» А. Н. Окорокова. Лечение, как правило, продолжительное — от 3−6 месяцев до 2−3 лет. Статистика свидетельствует, что полное растворение камней наблюдается в 50% случаев, в 30% - частичное. В некоторых случаях процент полного растворения достигает 70. Клиническая практика утверждает, что эффективность и безопасность урсофалка по сравнению с хенофалком выше.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ОБЩЕЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА Многочисленные клинические наблюдения подтверждают наличие угнетения клеточных и гуморальных факторов иммунной защиты организма при хроническом холецистите, особенно в сочетании с хронически протекающими гастритом с секреторной недостаточностью, колитом, панкреатитом, гепатитом. Особенно явно снижается содержание в сыворотке крови иммуноглобулина А, играющего важную роль в патологии пищеварительных органов. Следует также отметить и тот факт, что антибиотикотерапия может значительно усугубить данные изменения.

В этой связи после предварительного изучения иммунного статуса пациента целесообразно использование иммуномодулирующих препаратов. Для этих целей применяются следующие фармакологические средства:

синтетические препараты: левамизол (декарис) — стимулирует фагоцитоз, функцию Ти В-лимфоцитов препараты тимуса: Т-активин, тимоптин, тималин — стимулируют функции (в основном) Т-лимфоцитов препараты из костного мозга свиней и телят: миелопид — стимулирует Ти В-лимфоциты дрожжевые экстракты: натрия нуклеинат — стимулирует Ти В-лимфоциты, фагоцитоз, факторы неспецифической резистентности В качестве средств, усиливающих неспецифическую резистентность организма широко используют адаптогены: сапарал, экстракт элеутерококка, настойка женьшеня, китайского лимонника, пантокрин и др.

Для нормализации функции вегетативной нервной системы, нарушения которой являются одним из патогенетических звеньев билиарной патологии, имеет смысл применение и таких групп лекарственных препаратов как седативные средства, транквилизаторы и антидепрессанты.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ В этиологии болезней печени, таких как острый и хронический гепатит, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, существенную роль играют вирусы. Большинство случаев вирусного гепатита обусловлено пятью вирусами: гепатита А, В, С, Д и Е. Предполагают существование вируса гепатита F (фульмитантный гепатит) и в 1995 году был клонирован и охарактеризован вирус гепатита G. Эпидемиология этих вирусов пока еще малоизучена. Наибольшее значение в терапевтической практике имеют вирусы гепатита В, С и Д, которые нередко вызывают развитие хронического гепатита с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

В патогенезе «люпоидного» гепатита имеют место аутоиммунные процессы, а хроническое злоупотребление алкоголем (80 г/сут в течение 5−8 лет) приводит к развитию хронического алкогольного поражения печени, протекающего по варианту стеатоза, фиброза, алкогольного гепатита, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы.

Причинами хронического поражения печени могут быть ряд лекарственных средств (салицилаты, тетрациклины, метотрексат, фторотан, изониазид, парацетамол и др.), химических соединений (ССL4. тринитротолуол и др.) и наследственные метаболические дефекты: накопление меди (болезнь Вильсона-Коновалова), железа (гемахроматоз).

В этой связи, а также с учетом особенностей патогенеза того или иного типа поражения печени, используются различные медикаментозные возможности.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Противовирусное лечение по своей сути является этиотропным и обычно оказывает влияние на фазу репликации вируса. В конечном итоге это предупреждает развитие и интегративной фазы, при которой фрагмент вируса интегрируется с ДНК гепатоцита с последующим образованием специфических серологических маркеров репликации вирусных частиц: например, HBsAg и др.

Для подавления фазы репликации вирусов применяют следующие препараты.

Интерфероны Это особые низкомолекулярные белки, для которых характерны следующие фармакологические эффекты: противовирусный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Интерфероны являются основными средствами для лечения гепатитов, на фоне которого снижается смертность больных, степень интоксикации, активность аминотрансфераз и наблюдается исчезновение маркеров вирусной инфекции.

Препараты интерферонов по составу делятся на, иинтерфероны. Наибольшее практическое применение получилиинтерфероны.

По времени создания интерфероны делятся на:

а/ препараты 1 поколения:

человеческий лейкоцитарный — эгиферон человеческий фибробластный () — ферон человеческий лимфобластоидный — велферон б/ препараты 2 поколения:

человеческий рекомбинантный: берофор, инрек, интрон, роферон, реаферон (получены с помощью клонирования генаинтерферона в клетках кишечной палочки и дрожжей) Анализ результатов клинического примененияинтерферонов (ИФН) показал их эффективность всего у трети больных хроническим вирусным гепатитом. Тем не менее, -ИФН являются практически единственным эффективным средством лечения хронического гепатита С.

Недостатками терапииИФН являются:

а/ появление рецидивов вирусной инфекции (возобновление репликации вируса) после прекращения лечения, что связывают с образованием в организме антител кИФН в период от 1 до 8 мес от начала терапии б/ возникновение побочных эффектов:

гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, недомогание и др.) — они сохраняются в течение нескольких первых недель угнетение костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения) аутоиммунные нарушения К сожалению, у конкретного больного предсказать эффект терапии с помощьюИНФ и возможность появления пробочных эффектов невозможно.

Интерлейкины Они являются медиаторами и модуляторами иммунных реакций. Из 12 типов выделенных интерлейкинов (ИЛ) для лечения хронической вирусной инфекции печени используется лишь ИЛ-2. Он продуцируется в основном Т-лимфоцитами (хелперами) и является основным индукторомИФН. Эффективность препарата невысокая.

Аденин-арабинозид Видарабин — тормозит репликацию вируса, снижает активность ДНК-полимеразы. Эффективность низкая. Характерны побочные эффекты: нейромиопатия, пирогенные реакции.

Другие препараты Определенные надежды в лечении хронических вирусных гепатитов связываются с препаратом рибавирин (рибамидил, виразол) и ламивудин (аналог зидовудина) — синтетические противовирусные средства нуклеозидного строения. Кроме того надежды возлагаются и на новый класс противовируных препаратов — индукторы интерферона.

Индукторы ИФН представляют собой разнородную группу высокои низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных стимулировать образование ИФН:

а/ синтетические соединения:

низкомолекулярные: флуорены (амиксин), азотные основания (циклофен) полимеры: полудан и др.

б/ природные соединения:

низкомолекулярные: полифенолы (рагосин, гозамидон и др.).

полимеры: двуспиральные РНК (ларифан, ридостин) Важнейшим свойством индукторов ИФН является их универсально широкий диапазон противовирусной активности. В недалеком будущем данные препараты найдут достойное применение в лечении вирусных гепатитов. Пока же они применяются в основном для местного лечения герпетических поражений глаз, слизистых оболочек, гриппа, риновирусной инфекции и др.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ Выделяют следующие группы препаратов:

Гормональные средства Использование глюкокортикоидных средств (ГКС) для лечения хронической печеночной патологии связано со многими проблемами.

Среди положительных эффектов ГКС, используемых в этих случаях, следует выделить следующие:

а/ снижение образования иммунных комплексов б/ противовоспалительное действие в/ анаболический эффект Однако имеются и отрицательные последствия применения ГКС при лечении заболеваний печени, особенно вирусного происхождения — индукция репликации вируса гепатита В и подавление функции макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма. В этой связи ГКС обычно назначают лишь при тяжелом клиническом течении патологического процесса с резким изменением функциональных проб и активности ферментов. Доза преднизолона, например, в начале лечения не превышает 20−30 мг/сут, затем ее постепенно снижают через 3−4 недели. При применении ГКС возможны и другие побочные эффекты: повышение АД, кушингоид, гипергликемия, стероидные язвы, остеопороз и др.

В последнее время, учитывая вышесказанное, для лечения заболеваний печени рекомендуют комбинировать ГКС с противовирусными препаратами.

Негормональные средства Из препаратов данной группы чаще всего используются азатиоприн (иммуран) и делагил (хингамин). Цитостатики способны подавлять иммуннологический процес, образование АТ (и аутоантител), вызывают противоспалительный эффект.

Учитывая низкую эффективность цитостатиков при монотерапии, их чаще применяют совместно с ГКС (преднизолоном). Кроме того, для цитостатиков характерны и ряд побочных эффектов: цитопения, обострение очагов инфекции, угнетение функции половых желез, гепатотоксичность (для азатиоприна) и диспепсия, кожные реакции, лейкопения, пигментный ретинит (для делагила). Цитостатики также могут индуцировать репликацию вируса.

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ Препараты данной группы оказывают стимулирующее и нормализующее влияние на иммунную систему, усиливают клеточный иммунитет, устраняют деффект иммунной системы у больного ХАГ в ответ на вирус гепатита В и, таким образом, способствуют элиминации вируса.

Применяют следующие препараты:

а/ Д-пеницилламин (купренил) — оказывает коллагенингибирующее действие (в случае раннего фиброза), увеличивает количество Т-супрессоров, блокирует аутоиммунные реакции б/ Натрия нуклеинат — обладает мягким иммунномодулирующим действием в/ Препараты вилочковой железы: тималин, тимоген, Т-активин — увеличивают главным образом количество Т-лимфоцитов, улучшают функцию макрофагов, повышают функцию Т-супрессоров.

СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В лечении заболеваний печени определенное место занимают средства метаболической терапии. Они оказывают положительное влияние на функциональное состояние гепатоцитов. Средства для проведения метаболической терапии имеют еще одно название — гепатопротекторы. В последнее время сам термин и идеология проведения гепатопротективных мероприятий оказались под сомнением в связи с их малой клинической эффективностью, а также с тем, что гепатопротекторы при активном воспалительном процессе в печени могут ухудшить ее состояние и усилить холестаз. Тем не менее, препараты данной группы весьма широко применяются при патологии печени.

Общепринятой классификации гепатопротекторов не существует. В какойто степени может претендовать на универсальность классификация, разработанная Венгеровским А. И. и Саратиковым А. С. (1987). В ней выделяют следующие группы препаратов:

Антиоксиданты: лечебный эффект связан с ослаблением прооксидантного действия гепатотропных ядов, во многом определяющего патогенез их повреждающего действия на печень витамин Е (-токоферола ацетат) препараты печени: сирепар, витогепат растительные флавоноиды: силибор, силимарин (легалон, карсил), флакозид — флавоноидный гликозид амурского бархата и бархата Лаваля, катерген (цианиданол) — экстракт индийской акации полифенольные комплексы зубчатки поздней, яблони ягодной, скабиозы венечной желчегонные средства: сухой экстракт шиповника, холосас, фламин комплексные средства: лив-52.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени: их терапевтическое действие обусловлено уменьшением образования токсичных метаболитов гепатотропных ядов и ослаблением их повреждающего действия на печень дитиокарб метирапона тартрат пиперонилбутоксид Препараты, восстанавливающие целостность мембран гепатоцитов:

эссенциале — препарат, который представляет из себя фосфатидилхолин, богатый ненасыщенными «эссенциальными» жирными кислотами. Он непосредственно включается в фосфолипидную структуру мембран гепатоцитов и восстанавливает их целостность Стимуляторы метаболических процессов:

витаминные препараты: кальция пангамат, липоевая кислота, липамид, оротовая кислота, витамин Е коферменты: кокарбоксилаза, пиридоксаль-5-фосфат нуклеозиды: фосфаден, рибоксин аминокислоты: гептрал (адеметионин) — активное вещество представлено S-аденозил-L-метионином, представляющее собой активный донатор метильных группировок и предшественник тиоловых соединений. Применяется в таблетках и для иньекций (сухое лиофилизированное вещество) СРЕДСТВА ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ Показаниями для проведения внутривенных инфузий с дезинтоксикационной целью являются: гепатоцеллюлярная недостаточность, выраженный холестатический синдром и прекоматозное состояние. Для этого используют: растворы гемодеза, 5% глюкозы, альбумина, полиамина и др. Показано капельное введение изотонического раствора хлорида натрия, раствора Рингера.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ Для этих целей используют следующие мероприятия:

полное прекращение употребление алкоголя лечебное питание (стол № 5).

поливитаминные и коферментные средства эссенциале легалон, катерген метадоксил (метадоксин) — пиридоксаль-пирролидон-карбоксилат — ускоряет выведение алкоголя и ацетальдегида из организма, активируя ферменты, участвующие в его метаболизме; тормозит образование коллагена и фибронектина (профилактика цирроза), снижает патологическое влечение к алкоголю, обладает антиоксидантным и гиполипидемическим действием.

гептрал СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ СИНТЕЗ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ В ПЕЧЕНИ Избыточный синтез коллагена является важнейшим патогенетическим фактором при циррозе печени. Для подавления его образования применяют: колхицин, метадоксил, Д-пеницилламин и некоторые другие ЛС, эффективность которых пока проблематична.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАЖНЕЙШИХ ПРОЯВЛЕНИЙ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ К важнейшим проявлениям хронических диффузных заболеваний печени относят кожный зуд, асцит, энцефалопатию и кровотечение из расширенных вен пищевода.

Средства для лечения кожного зуда Кожный зуд наблюдается при холестатических поражениях печени (холестатический гепатит, билиарный цирроз и др.) и обычно сочетается с повышением уровня прямого билирубина крови и активности щелочной фосфатазы и ГГТП. Патогенез кожного зуда во многом обусловлен накоплением желчных кислот, хотя все точки над «i» до конца еще не расставлены.

С целью борьбы с кожным зудом применяют:

Секвестранты желчных кислот (смолы) — холестирамин, колестипол Урсодезоксихолевую кислоту Фенобарбитал — седативный эффект, индукция печеночных ферментов и влияние на выведение желчи Антагонисты опиоидов — налоксон, налмефен Антагонисты 5НТ3-серотониновых рецепторов — ондансетрон; обычно используется как противорвотное средство, а в/в введение препарата в виде болюса (8 мг) сопровождается устранением зуда на период до 24 часов Результаты применения подобных средств при болезнях печени являются предварительными, а эффективность их еще не до конца изучена.

Средства для лечения асцита Причиной асцита при болезнях печени является выраженная портальная гипертензия, а также снижение онкотического давления (нарушен синтез альбуминов при гепатоцеллюлярной недостаточности) и повышение активности РААС (из-за снижения оттока крови от печени и общего периферического сопротивления на фоне циркуляции эндогенных вазодилятаторов). При прогрессировании асцита у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью может развиться гепаторенальный синдром (почечная недостаточность).

Лечебные мероприятия:

Ограничение потребления жидкости и солей Антагонисты альдостерона — спиронолактон (верошпирон) в дозе от 100 до 400 мг/сут Комбинация верошпирона с петлевыми диуретиками при тяжелом асците и наличии периферических отеков: фуросемид от 40 до 120 мг/сут Цель диуретической терапии: увеличение диуреза не более чем на 500 мл (снижение массы тела на 0,5 кг/сут). Форсирование диуреза при отсутствии периферических отеков может привести к снижению ОЦК и нарушению функции почек.

Асцит считается рефрактерным к диуретикам, если дозы верошпирона и фуросемида достигают, соответственно 400 и 160 мг/сут Парецентез и др. мероприятия (трансюгулярные внутрипеченочные портосистем ные шунты) Аминогликозиды, цефалоспорины 3 поколения (цефотаксим, цефтриаксон и др.) и фторхинолоны для лечения осложнения асцита — асцит-перитонита.

Средства для лечения печеночной энцефалопатии Патогенез данного осложнения до конца не изучен, предполагают комбинацию различных механизмов: воздействие на ЦНС нейротоксических веществ кишечного происхождения — аммиака и ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан). Важное значение в лечении энцефалопатии принадлежит устранению факторов, способствующих ее развитию и прогрессированию:

инфекция ЖКТ-кровотечение повышенное потребление белка с пищей ЛС — опиаты и бензодиазепины запор дегидратация гипокалиемия Лечебные мероприятия:

Ограничение приема белка с пищей Сифонные клизмы Невсасывающиеся дисахариды: лактулоза (нормазе) — сироп, лакцитол (близок к лактулозе, но менее сладкий), лактоза — уменьшают всасывание азота в кишечнике за счет ускорения пассажа пищи по ЖКТ Для уменьшения продукции аммиака бактериями используют неомицин (плохо всасывающийся антибиотик) и метронидазол.

Эффективность других методов лечения (орницетил, глутаминовая кислота, фалькамин — препарат разветвленных аминокислот) в лечении печеночной энцефалопатии не доказана.

Средства для лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода Данная патология является наиболее грозным осложнением портальной гипертонии, которая особенно часто встречается при алкогольном циррозе печени.

Тактика лечения заключается в следующем:

Во время ранней эндоскопии проведение склеротерапии (этаноламин, натрия тетрадецил сульфат, этанол) или перевязки расширенных вен Остановка кровотечений из варикозно-расширенных вен:

вазопрессин (сосудосуживающий эффект и снижение давления в портальной вене) нитроглицерин в/в для снижения ПЭ вазопрессина, связанных с его сосудосуживающим действием (нитроглицерин и сам может снизить давление в портальной системе) комбинация вазопрессина и нитроглицерина позволяет остановить кровотечение примерно у ½ больных с портальной гипертензией октреотид (сандостатин) — синтетический аналог соматостатина, в последнее время стали использовать для остановки кровотечений; эффективность — 65% (сопоставима со склеротерапией) комбинация: октреотид + склеротерапия Профилактика повторных кровотечений:

адреноблокаторы (хотя вопрос о целесообразности их применения остается спорным — частота кровотечений снижается, однако благоприятного влияния на смертность больных не выявлено) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ Проблемы, возникающие на уровне тендема ЛС-печень весьма актуальны, что обусловлено рядом причин:

• а) печень — основной орган биотрансформации ЛС, причем часть из них подвергается биологической инактивации, а часть — превращается в метаболиты, обладающие биологической активностью или даже токсичностью
• б) печень подвергается воздействию ЛС в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, особенно после перорального приема

Отсюда вытекают 2 важных вывода:

ЛС могут оказывать прямое повреждающее влияние на печень или иным образом воздействовать на ее функции.

Заболевания печени могут отражаться на ФД и ФК ЛС.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА Предсказуемые, дозозависимые повреждения печени:

а) Непосредственные повреждения клеток печени (гепатоцеллюлярные) — зависят от дозы:

ацетоминофен (парацетомол) — в больших дозах (более 1,5 г/сут) салицилаты (более 2 г/сут) тетрациклины (более2 г/сут) метотрексат (более 1,5−2 г/сут) азотиоприн препараты железа б) Нарушение метаболизма и экскреции билирубина: наблюдается желтуха на фоне минимальных изменений функциональных тестов препараты мужских половых гормонов и аноболические стероиды рифампицин фузидин натрия контрастные средства для холецистографии Непредсказуемые, независимые от дозы поражения печени Частота их не высока и проявляются чаще всего общими для аллергии признаками: лихорадка, артралгия, кожная сыпь, лимфоаденопатия.

Клинически протекают по разному:

• а) острый гепатоцеллюлярныей некроз: галотан, карбомазепин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ниаламид, индометацин, ибупрофен, изониазид, ПАСК, СФА, метилдопа, хинидин
• б) хронический активный гепатит: метилдопа, изониазид
• в) холестатический гепатит: фенотиазины (аминазин), хлорпропамид

Другие лекарственные поражения печени Синтетические андрогены и контрацептивы для перорального приема при длительном приеме (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени, повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы, хотя абсолютная величина ее не велика.

ИЗМЕНЕНИЯ ФК И ФД ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ Изменения ФК Факторы, влияющие на изменения ФК при заболеваниях печени:

снижение метаболической функции печени недостаточное снабжение гепатоцитов кровью на фоне портально-системного шунтирования снижение связывания ЛС с белками крови на фоне гипопротеинемии потеря эффективности ЛС в результате их попадания в асцитическую или отечную жидкость Изменения ФК препаратов зависят от особенностей их биотрансформации в функционально неизмененной печени:

• а) ЛС, быстро метаболизирующиеся в печени — при циррозе печени значительно увеличивается системная биодоступность таких препаратов, как пропранолол, лабеталол, пентазоцин и др.
• б) ЛС, медленно метаболизирующиеся в печени — при заболевании печени удлиняется Т ½ таких препаратов как диазепам, лоразепам, фенобарбитал, теофиллин, клиндамицин и др.

Изменения ФД Эти изменения при патологии печени могут быть обусловлены:

изменением реакции эффекторных клеток в тканях нарушением водно-электролитного баланса с задержкой натрия, асцитом и отеками Эти факторы изменяют реакцию организма на ЛС и поэтому требуют модификации их применения:

• а) опиодные аналгетики могут провоцировать коматозное состояние
• б) натрия вальпроат может провоцировать гепототоксичность
• в) НПВС могут провоцировать задержку натрия и повышать риск ЖКТ-кровотечений
• г) калийнесберегающие диуретики могут провоцировать развитие комы
• д) запоры, развивающиеся на фоне применения аллюминий — или кальцийсодержащих препаратов, предрасполагают к развитию энцефалопатии
• е) контрацептивы могут провоцировать холестаз
• ж) метформин может вызвать молочно-кислый ацидоз
• з) бутамид и хлорпропамид могут вызвать гипогликемии.

ЛЕКЦИЯ № 7.