Обшая характеристика. 
Стандартизация стерильных жидких лекарственных средств (инъекционных, инфузионных)

Жидкие лекарственные формы

Жидкие лекарственные формы представляют собой свободные, всесторонние дисперсные системы, в которых лекарственные вещества распределены в жидкой дисперсионной среде.

Жидкие лекарственные формы классифицируют по четырем признакам:

• 27
• 1. по применению: для внутреннего употребления (микстуры) и для наружного применения (примочки, полоскания, капли и другие)
• 2. по составу могут быть простыми (из одного компонента) и сложными (из двух и более),
• 3. по природе растворителя: водные и неводные (спиртовые, масляные, глицериновые и так далее), комбинированные;
• 4. в зависимости от типов дисперсных систем: однофазными (не имеющими границы раздела фаз), то есть гомогенными, двухфазными, а также имеющими большое число фаз, то есть гетерогенными.

К гомогенным относятся истинные растворы низкомолекулярных (например, растворы глюкозы, натрия хлорида) и высокомолекулярных (например, растворы желатина, крахмала) веществ, в которых дисперсная фаза это молекулы и ионы [6].

К гетерогенным относятся коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. В коллоидных растворах молекулы и ионы соединяются в мицеллы (ультрагетерогенные системы). В суспензиях (взвесях) лекарственные вещества находятся в виде сравнительно крупных твердых частиц (микрогетерогенные системы). Эмульсии предствляют собой жидкости, в которых жидкие лекарственные средства, несмешивающиеся с жидкой дисперсионной средой, раздроблены до мельчайших капелек (микрогетерогенные системы). Эмульсии устойчивы только в присутствии стабилизатора (эмульгатора).

Гомогенные системы получают путем растворения. Гетерогенные — методом диспергирования (предварительного измельчения) или конденсационным методом. Могут быть: — физическая конденсация путем смены растворителя — и химическая — это образование нового продукта с большим размером частиц в результате химического взаимодействия [20].

Истинные растворы прозрачны, ультрагетерогенные — опалесцируют, гетерогенные системы мутные. В зависимости от состава дисперсионной среды жидкие лекарственные формы классифицируют как: водные; неводные, в том числе в вязких и летучих дисперсионных средах; комбинированные (различное сочетание дисперсионных сред).

В качестве дисперсионных сред в настоящее время используют: воду очищенную и для инъекций, спирт этиловый (этанол) разной концентрации, глицерин, масла жирные и минеральные, эфир, хлороформ и другие, разрешенные к медицинскому применению.

Дисперсионные среды классифицируют по происхождению, размеру молекул, степени гидрофильности, по назначению. По происхождению подразделяют на 2 группы: природные неорганические (вода) и органические (этанол, глицерин, масла жирные и минеральные); синтетические и полусинтетические (димексид) [14].

По размеру молекул подразделяют также на 2 группы: низкомолекулярные (вода, глицерин, этанол) и высокомолекулярные (например, полиэтиленоксиды и другие).

По степени гидрофильности различают среды: гидрофильные (вода, глицерин), липофильные (жирные и минеральные масла, хлороформ, эфир), дифильные (этанол, димексид и другие). По назначению различают: собственно дисперсионные среды (в растворах защищенных коллоидов, суспензиях, эмульсиях); растворители (в истинных растворах низко — ивысокомолекулярных соединений); экстрагенты (для получения водных извлечений, экстракционных препаратов различной природы).

При изготовлении лекарственных форм разные дисперсионные среды требуют применения специфических технологических приемов, которые мы будем рассматривать в каждом разделе. К дисперсионным средам предъявляют высокие требования, они должны [3]:

• 1. обладать растворяющей способностью и обеспечивать достижение оптимальной дисперсности;
• 2. обеспечивать биологическую доступность лекарственных веществ;
• 3. не подвергаться микробной контаминации (обсеменению);
• 4. быть химически индифферентными, биологически безвредными;
• 5. обладать оптимальными органолептическими свойствами;
• 6. быть экономически выгодными.

К экстрагентам предъявляют дополнительные требования: высокая диффузионная способность, проницаемость через поры биологического материала и клеточные мембраны, десорбирующая способность, избирательная растворяющая способность [1].

Растворы могут быть трех агрегатных состояний: твердые, жидкие, газообразные и могут быть получены растворением твердых, жидких и газообразных веществ. В аптеках изготавливают, в основном, растворы твердых и жидких веществ. Растворы газообразных веществ, например, аммиака, формальдегида и других изготавливают в промышленном производстве.

Растворение представляет собой физико-химический процесс, при котором взаимодействуют молекулы растворителя и растворяемого вещества с образованием сольватов (в случае растворения в воде — гидратов). О физико-химическом взаимодействии можно судить по следующим признакам:

• 1. изменению объема при растворении веществ: он может уменьшаться (в случае образования спиртогидратов при смешивании этанола с водой очищенной — явление контракции) или увеличиваться (при растворении большинства твердых веществ);
• 2. по тепловому эффекту растворения [9].

Процесс растворения можно представить схематично следующим образом: сначала идет сольватация или гидратация поверхностно расположенных ионов или молекул, затем — разрушение кристаллической решетки и образование сольватной оболочки вокруг отделившихся ионов или молекул. Диффузия сольватированных ионов и молекул приводит к равномерному распределению их во всем объеме растворителя. Процесс растворения можно ускорить, применяя предварительное измельчение, нагревание и перемешивание.

Измельчение способствует увеличению общей поверхности контакта вещества с растворителем. Нагревание усиливает колебательные движения молекул или ионов в кристаллической решетке, уменьшая ее прочность, а также увеличивает скорость движения молекул растворителя, уменьшая его вязкость и увеличивая скорость движения сольватированных ионов или молекул. Перемешивание обеспечивает доступ растворителя к веществу, изменяя концентрацию раствора у поверхности растворяемого вещества [16].

В Государственной Фармакопее под растворимостью понимают способность вещества растворяться в различных растворителях, показатели растворимости в различных средах приведены в частных статьях. Здесь же приведена методика определения растворимости и контроль полноты растворения.

Вещество считается растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаружены частицы вещества. Растворы и другие жидкие лекарственные формы изготавливают методами: массо-объемным, по массе, по объему.

В зависимости от метода изготовления содержание лекарственных веществ выражается в концентрациях: массо-объемной, по массе, по объему. Массо-объемная концентрация — количество лекарственного средства в граммах в общем объеме жидкой лекарственной формы в миллилитрах; концентрация по массе — количество лекарственного средства в граммах в общем объеме жидкой лекарственной формы в граммах; объемная концентрация — количество лекарственного средства в миллилитрах в общем объеме жидкой лекарственной формы в миллилитрах [7].

Для изготовления жидких лекарственных форм массо-объемным методом используют мерную посуду, градуированную «на налив» (это мерные колбы, цилиндры, мензурки, градуированные пробирки) и на «вылив» (аптечные бюретки, каплемеры и пипетки), откалиброванных в соответствии с ГОСТом. Заполняют питающие сосуды в бюреточной системе концентрированными растворами, настойками, экстрактами (концентратами).

Уровень бесцветных жидкостей в бюретках и пипетках устанавливают по нижнему мениску, окрашенных — по верхнему. Слив жидкостей из пипеток и бюреток производят полностью, после полного стекания жидкости выжидают еще 2−3 секунды. Отмеривание жидкости по разности делений не допускается. Малые количества жидких лекарственных средств (менее 1 миллилитра) дозируют каплями, на этикетке флакона следует указать число капель в 1 миллилитре или 1 грамме [10].