Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Микробиологические аспекты коклюшной инфекции у детей

Диссертация: Микробиологические аспекты коклюшной инфекции у детей
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В группах детей с тяжелым течением коклюша, независимо от их иммунного статуса, установлена тесная корреляционная связь с выраженностью деструктивных изменений слизистой ротоглотки (р<0,05, г=0,8). При тяжелых формах коклюша с осложненным течением (в отличие от легких и среднетяжелых форм с благоприятным течением) в браш-биопататах слизистой ротоглотки регистрируются нити фибрина и эластические… Читать ещё >

Микробиологические аспекты коклюшной инфекции у детей (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Клинико-эпидемиологическая эволюция коклюша в России с 1925 по 2004 г. г
    • 1. 2. Микробиологическая характеристика рода B. pertussis
    • 1. 3. Патогенез коклюша
    • 1. 4. Особенности коклюша у привитых детей
    • 1. 5. Лабораторная диагностика коклюша
      • 1. 5. 1. Методы выявления возбудителя коклюша
      • 1. 5. 2. Серологические методы лабораторной диагностики коклюша Собственные исследования
  • Глава 2. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Объем проведенных исследований
    • 2. 2. Методы выделения и идентификации Bordetella pertussis
    • 2. 3. Методы раннего подтверждения этиологического диагноза коклюша
    • 2. 4. Методы ретроспективной серологической диагностики
    • 2. 5. Методы изучения антиинфекционной резистентности и морфофункционального состояния слизистой ротоглотки
      • 2. 5. 1. Методы изучения морфофункционального состояния слизистой ротоглотки
      • 2. 5. 2. Методы оценки антиинфекционной резистентности слизистой ротоглотки
        • 2. 5. 2. 1. Оценка электрокинетического состояния слизистой ротоглотки
        • 2. 5. 2. 2. Методы изучения местного специфического и неспецифического иммунитета
    • 2. 6. Статистическая обработка результатов исследования
  • Глава 3. Совершенствование методов лабораторной диагностики коклюша
    • 3. 1. Методологические подходы к раннему подтверждению этиологического диагноза
      • 3. 1. 1. Метод выявления антигенов pertussis в реакции непрямой иммунофлюоресценции
  • Глава 4. Клинико-анамнестические факторы, влияющие на течение коклюша
    • 4. 1. Заболеваемость коклюшем в зависимости от прививочного статуса наблюдаемых детей (по данным НИИДИ)
  • Глава 5. Разработка этиопатогенетических критериев прогноза характера течения коклюша у детей
    • 5. 1. Изучение морфофункционального состояния слизистой ротоглотки при коклюше у детей
    • 5. 2. Характеристика специфической и неспецифической резистентности при коклюше у детей
      • 5. 2. 1. Оценка электрофизиологического состояния слизистой ротоглотки на основе ЭлА
      • 5. 2. 2. Характеристика микроэкологических нарушений слизистой ротоглотки при коклюше
      • 5. 2. 3. Характеристика содержания общего иммуноглобулина класса, А в секрете слизистой при коклюше у детей

Актуальность проблемы.

Несмотря на проведение активной иммунизации детского населения в последние 10−15 лет коклюш продолжает оставаться актуальной проблемой здравоохранения России в связи с повсеместным распространением, периодически регистрируемыми эпидемическими подъемами и высокими показателями заболеваемости среди детей различных возрастных групп. В период с 1997 по 1999 г. г. заболеваемость коклюшем в России возросла на 32%. Наиболее высокие показатели заболеваемости среди детей отмечены в Республике Карелия 530,1 на 100 тыс. детей до 14 лет, Москве — 466,3, Санкт-Петербурге — 428,9 и Новосибирской обл. — 344,3. Рост заболеваемости коклюшем связан с нарушениями при проведении профилактических прививок против коклюша среди детей до 1 года, необоснованными медицинскими отводами от прививок, несвоевременностью начала проведения иммунизации [67, 68, 100].

Многообразие клинических форм коклюша, нередко принимающих затяжной характер течения, трудности выделения возбудителя, обусловленные длительностью и трудоемкостью бактериологического исследования, низкий уровень бактериологического подтверждения [43, 44, 46, 71, 93] определяют актуальность исследований, направленных на совершенствование методов этиологической диагностики.

Затяжной характер течения коклюша и развитие осложнений со стороны бронхо-легочной системы [44, 71] предполагает длительную персистенцию возбудителя в данной экологической нише и развитие mixt-инфекции. Характер взаимоотношений коклюшной палочки с сапрофитной и условно-патогенной микрофлорой, персистирующей на слизистой оболочке ротоглотки, не изучен. В этой связи особую значимость в проблеме коклюша на современном этапе приобретают исследования, направленные на изучение этиопатогенетических механизмов развития инфекционного процесса при коклюше. Разработка комплексного динамического подхода в изучении колонизационных, персистентных характеристик и других факторов патогенности возбудителя и условно-патогенных микроорганизмов, определяющих их этиологическую значимость в развитии осложненного течения коклюша, с одной стороны, а также состояния антиинфекционной резистентности организма ребенка с другой стороны, явится приоритетной методологической основой для оценки ведущих механизмов, определяющих характер и прогноз течения коклюша у привитых и непривитых детей.

Установленные механизмы действия токсинов Bordetella pertussis (АДФ-рибозилтрансферазная активность, индукция апоптоза альвеолярных макрофагов и дермонекротическая функция, осуществляемая белковыми токсинами, ингибиция синтеза ДНК и индукция продукции IL-1 и оксида азота под действием липополисахарида и трахеального цитотоксина возбудителя) оказывают действие на морфофункционалыюе состояние слизистой ротоглотки и, следовательно, могут косвенно свидетельствовать о степени выраженности патогенных свойств возбудителя, оказывающих влияние на характер течения инфекционного процесса [162, 163].

Исследования, касающиеся иммунопатологии коклюша и оценки эффективности иммунизации, направлены на изучение состояния только гуморального иммунитета [75, 76, 46, 181, 182]. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению местного специфического ответа.

Таким образом, оценка этиопатогенетических механизмов, определяющих характер течения коклюша у детей на начальной стадии формирования инфекционного процесса на основе совершенствования методов экспресс-диагностики, комплексного изучения морфофункционального состояния и антиинфекционной резистентности слизистой ротоглотки, определила проведение настоящего исследования.

Цель исследования.

Выявить этиопатогенетические особенности течения коклюша у детей на основе совершенствования методов экспресс-диагностики, комплексной оценки морфофункционального состояния и антиинфекционной резистентности слизистой ротоглотки.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать современные клинико-анамнестические особенности и уровень специфического иммунитета у детей, больных коклюшем.

2. Изучить особенности взаимодействия коклюшной палочки с макроорганизмом на начальной стадии формирования инфекционного процесса, используя клинический материал (браш-биоптаты слизистой ротоглотки) и модель эпителиоцитов ротоглотки.

3. Дать оценку неспецифической резистентности макроорганизма на основе изучения ЭлА эпителиоцитов, уровня IgA в гортанно-глоточных смывах и браш-биоптатах и микробиоценоза слизистой ротоглотки.

4. Разработать метод ранней диагностики коклюша на основе реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ).

5. Разработать алгоритм микробиологической диагностики коклюша, включающий методы ранней и ретроспективной лабораторной диагностики, определение ЭлА эпителиоцитов, общего IgA в гортанно-глоточных смывах и состояние микробиоценоза слизистой ротоглотки.

Научная новизна исследования.

Впервые предложен высокоэффективный метод ранней диагностики коклюша, основанный на одновременном выявлении в реакции непрямой иммунофлюоресценции корпускулярных антигенов В. pertussis и IgA в гортанно-глоточных смывах и браш-биоптатах (патент на изобретение РФ «Способ экспресс-диагностики коклюша» № 2 247 388 от 27 февраля 2005 г.).

Установлены основные причины регистрации коклюша у детей, привитых в анамнезе: отсутствие или резкое снижение поствакцинального иммунитета у детей старших возрастных групп (5−7 и 8−16 лет).

Научно обоснованы критерии прогноза характера и тяжести течения коклюша у «привитых в анамнезе» и непривитых детей, основанные на комплексной оценке колонизационной активности возбудителя, антиинфекционной резистентности, морфофункционального состояния слизистой ротоглотки и уровня IgA.

Практическая значимость работы.

Предложен и внедрен для широкого использования в практическом здравоохранении эффективный и доступный метод ранней этиологической диагностики коклюша (за 2−2,5 часа), позволяющий увеличить процент подтверждения диагноза до 78,9%, характеризующийся высокой.

Ъ г диагностической чувствительностью (выявляются до 10 — 10 микробных клеток в 1 мл исследуемого материала) и специфичностью (93,6%).

Разработанный алгоритм оценки морфофункционального состояния и антиинфекционной резистентности слизистой позволяет прогнозировать тяжесть и длительность течения инфекционного процесса при коклюше.

Установленное доминирование серовариантов B. pertussis «1.2.0» и «1.0.3», обусловивших регистрацию коклюша в Санкт-Петербурге, обосновывает необходимость проведения постоянного мониторинга за циркуляцией серовариантов возбудителя и напряженностью поствакцинального иммунитета у детей для определения тактики подбора вакцинных штаммов и пересмотра национального календаря профилактических прививок — введение дополнительной ревакцинации против коклюша.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный метод ранней диагностики коклюша, основанный на одновременном выявлении в реакции непрямой имунофлюоресценции корпускулярных антигенов В. pertussis, противокоюпошного IgA в гортанно-глоточных смывах и браш-биоптатах, существенно улучшает этиологическую диагностику.

2. В современных условиях коклюш регистрируется как у непривитых детей (36%), так и у «привитых в анамнезе» (46,7%), и у привитых детей с нарушением графика прививок (17,3%). В группе «привитых в анамнезе» заболевание достоверно чаще регистрируется у детей в возрасте 5-ти — 7-ми лет (52,2%) и 8-ми — 16-ти лет (27,3%). И, наоборот, среди непривитых коклюш, по-прежнему, регистрируется преимущественно у детей до 1 года (34,3%). Снижение или утрата поствакцинального иммунитета — основная причина регистрации коклюша среди «привитых в анамнезе» детей.

3. Морфофункциональное состояние слизистой ротоглотки: колонизационная резистентность слизистой ротоглотки — индекс инфицирования (ИИ), адгезивная активность возбудителя — индекс адгезии (ИА), электрокинетическая активность ядер клеток эпителиоцитов (ЭлА), степень микроэкологических нарушений и уровень общего иммуноглобулина класса A (IgA) определяют прогноз и характер течения коклюша.

Реализация результатов исследования.

Основные результаты диссертационного исследования вошли в учебное пособие для врачей «Алгоритм оценки резистентности слизистых оболочек в прогнозировании исходов инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2002).

По результатам исследования получен патент РФ на изобретение «Способ экспресс-диагностики коклюша» № 2 247 388 от 27 февраля 2005 г.

Разработанный способ экспресс-диагностики коклюша на основе РНИФ включен в государственный Реестр медицинских технологий на 2006 г., внедрен в клинике капельных инфекций Санкт-Петербургского НИИДИ (акт внедрения № 12 от 18.04.2003 г.) и в бактериологических лабораториях лечебно-профилактических учреждений городов: Нижний Новгород (акт внедрения № 5 от 20 апреля 2004 г.), Махачкала (акт внедрения № 3 от 8 декабря 2003 г.), Анапа (акт внедрения № 14 от 16 сентября 2004 г.) и Калининград (акт внедрения № 9 от 19 октября 2004 г.), Мурманск (акт внедрения № 2 от 5 февраля 2004 г.).

Апробация работы.

Основные положения работы доложены и обсуждены в 6-ти докладах: на итоговых научно-практических конференциях Санкт-Петербургского НИИДИ (2002, 2003, 2004 г.г.), на заседаниях Санкт-Петербургского отделения Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (2003, 2005 г. г.), на Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (2005г.).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе: 1 статья в центральном журнале, 4 — в сборниках научных трудов, 1 учебное пособие для врачей «Алгоритм оценки резистентности слизистых оболочек в прогнозировании исходов инфекционной патологии у детей».

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложений. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей, 19 рисунками. Указатель литературы содержит 110 отечественных и 80 зарубежных источников.

Выводы:

1. Разработан эффективный метод ранней диагностики коклюша, основанный на одновременном выявлении в гортанно-глоточных смывах корпускулярных антигенов B. pertussis и IgA в реакции непрямой иммунофлюоресценции.

2. Среди «привитых» в анамнезе коклюш чаще регистрируется у детей в возрасте от 5 до 7 лет (52,2%) и от 8 до 16 лет (27,3%) с отсутствием или низкими показателями поствакцинального иммунитета. Среди непривитых наибольшая регистрация коклюша имеет место у детей первого года жизни (34,3%).

3. Выявлена отчетливая корреляция между исходными уровнями поствакцинального иммунитета у «привитых в анамнезе» детей и общего IgA в секрете слизистой ротоглотки, частотой развития и тяжестью течения коклюша у детей (г=0,8).

4. Разработан алгоритм оценки морфофункционального состояния слизистой ротоглотки, включающий показатели колонизационной резистентности слизистой ротоглотки: ИИ — индекс инфицирования эпителиоцита, ИА — индекс адгезии возбудителя, электрокинетической активности ядер клеток эпителиоцитов, степень микроэкологических нарушений и уровень общего иммуноглобулина класса, А в секрете слизистой ротоглотки.

5. Прогностическими критериями, определяющими тяжесть инфекционного процесса и длительность персистенции B. pertussis как у «привитых в анамнезе», так и непривитых детей, являются: выраженные деструктивные процессы на слизистой ротоглотки, наличие эозинофилов в секрете, высокая колонизационная активность возбудителя и УПМ на слизистой, реализуемая в декомпенсированную форму микроэкологических нарушений слизистой ротоглотки, низкие.

Для широкого использования в практике здравоохранения предложен высокоэффективный метод ранней этиологической диагностики коклюша.

Комплекс критериев прогноза характера течения коклюша может быть использован для оценки тяжести и длительности течения коклюша у детей. Выраженные деструктивные процессы, низкие показатели колонизационной резистентности слизистой, высокий индекс адгезии возбудителя и УПМ, снижение фагоцитарной активности полии мононуклеаров, регистрация эозинофилов, снижение уровня ЭлА ядер эпителиоцитов, развитие глубоких микроэкологических нарушений на слизистой (декомпенсированная форма — III степень), отсутствие или низкий уровень IgA — критерии прогноза неблагоприятного течения коклюша как у привитых, так и непривитых детей.

Заключение

.

Несмотря на проведение активной иммунизации детского населения в последние 10 — 15 лет коклюш продолжает оставаться актуальной проблемой здравоохранения России в связи с повсеместным распространением, периодически регистрируемыми эпидемическими подъемами и высокими показателями заболеваемости среди детей различных возрастных групп. В период с 1997 по 1999 г. г. заболеваемость коклюшем в России возросла на 32%. Наиболее высокие показатели заболеваемости среди детей отмечены в Республике Карелия 530,1 на 100 тыс. детей до 14 лет, Москве — 466,3, Санкт-Петербурге — 428,9 и Новосибирской обл. — 344,3. Рост заболеваемости коклюшем связан с нарушениями при проведении профилактических прививок против коклюша среди детей до 1 года, необоснованными медицинскими отводами от прививок, несвоевременностью начала проведения иммунизации [67, 68, 100].

Многообразие клинических форм коклюша, нередко принимающих затяжной характер течения, трудности выделения возбудителя, обусловленные длительностью и трудоемкостью бактериологического исследования, низкий уровень бактериологического подтверждения [43, 44, 46, 71, 93] определяют актуальность исследований, направленных на совершенствование методов этиологической диагностики.

Затяжной характер течения коклюша и развитие осложнений со стороны бронхо-легочной системы [44, 71] предполагает длительную персистенцгао возбудителя в данной экологической нише и развитие mixt-инфекции. Характер взаимоотношений коклюшной палочки с сапрофитной и условно-патогенной микрофлорой, персистирующей на слизистой оболочке ротоглотки, не изучен. В этой связи особую значимость в проблеме коклюша на современном этапе приобретают исследования, направленные на изучение этиопатогенетических механизмов развития инфекционного процесса при коклюше. Разработка комплексного динамического подхода в изучении колонизационных, персистентных характеристик и других факторов патогеииости возбудителя и условно-патогенных микроорганизмов, определяющих их этиологическую значимость в развитии осложненного течения коклюша, с одной стороны, а также состояния антиинфекционной резистентности организма ребенка с другой стороны, явится приоритетной методологической основой для оценки ведущих механизмов, определяющих характер и прогноз течения коклюша у привитых и непривитых детей.

Таким образом, оценка этиопатогенетических механизмов, определяющих характер течения коклюша у детей на начальной стадии формирования инфекционного процесса на основе совершенствования методов экспресс-диагностики, комплексного изучения морфофункционального состояния и антиинфекционной резистентности слизистой ротоглотки, определила проведение настоящего исследования.

Успехи в исследованиях детерминант специфичности бактериологических антигенов [162, 163] определили разработку метода ускоренной диагностики, в частности, идентификации коклюшных антигенов непосредственно в отделяемом бронхо-легочной системы на основе реакции непрямой иммунофлюоресценции.

Применительно к экспресс-диагностике коклюша разработан метод, основанный па одновременном выявлении в реакции пепрямой иммунофлюоресценции корпускулярных антигенов B. pertussis и IgA в гортанно-глоточных смывах или в браш-биоптатах с использованием коммерческих гипериммунных противококлюшных сывороток. Получен патент РФ на изобретение «Способ экспресс-диагностики коклюша» № 2 247 388 от 27 февраля 2005 г.

Испытания РНИФ проведены на 1058 пробах гортанно-глоточных смывов и браш-биоптатов, полученных от 529 больных с клиническим диагнозом «коклюш». Только с помощью РНИФ коклюш был установлен в 78,9% случаев (391 ребенок), против 21% (104 ребенка), у которых диагноз был подтвержден высевом культуры B. pertussis и 52% (257 детей), подтвержденных серологическим методом.

В соответствии с критериями оценки чувствительности и специфичности метода по Domeika М. [1994] с использованием АТСС штамма B. pertussis № 18 323 установлены высокая чувствительность (обнаружение 103−105 микробных клеток B. pertussis в 1 мл исследуемого материала) и специфичность (до 93,6%), разработанного нами метода. Метод позволяет обнаруживать клетки B. pertussis, утратившие способность к репродукции на казеиново-угольном агаре, и обеспечивает постановку раннего этиологического диагноза. Обнаружение с помощью РНИФ штаммов B. pertussis, утративших способность к размножению под действием антибактериальной терапии, существенно повышает эффективность предложенного способа, особенно у длительно «кашляющих» с неподтвержденным диагнозом. Специфическое свечение антигенов коклюшной палочки обнаруживается даже на 3−4 неделе и позже от начала заболевания.

Метод обеспечивает раннюю диагностику коклюша. Так, уже через 22,5 часа с момента доставки в бактериологическую лабораторию гортанно-глоточных смывов, полученных от больных с подозрением на коклюш, устанавливается этиологический диагноз. Наряду с этим, метод отличается высокой информативностью, так как позволяет иметь ценную информацию о характере и динамике воспалительного процесса в разные периоды болезни. Кроме того, способ взятия материала для исследования исключает парентеральное вмешательство. Постановка реакции и учет результатов не требуют дорогостоящего оборудования.

Таким образом, предложенный способ экспресс-диагностики коклюша, который позволяет уже через 2 часа после взятия материала (браш-биоптата слизистой с задней стенки глотки), избегая парентеральных вмешательств и до возможного выделения культуры возбудителя (основываясь на принципах реакции непрямой иммунофлюоресценции и результатов клинического и цитоскопического исследований) в первый день обследования подтвердить этиологический диагноз коклюша, преимуществом предлагаемого метода экспрессного выявления корпускулярных антигенов коклюшной палочки является его высокая чувствительность и специфичность, простота и точность, доступность и возможность использования, как в ранней экспресс-диагностике клинических форм коклюша, так и при массовых скрининговых обследованиях населения.

Сложившееся мнение о том, что коклюшем могут заболеть лишь не привитые дети, в период последнего подъема заболеваемости коклюшем было подвергнуто сомнению. За 40-летний период вакцинопрофилактики против коклюша заболеваемость существенно снизилась, тем не менее, массовая вакцинация не решила всех проблем, связанных с данной инфекцией. Несмотря на высокий уровень привитости детей в Санкт-Петербурге в настоящее время, заболеваемость в 4,5 раза превышает среднереспубликанскую [43,44, 46].

Результаты проведенного комплексного клинико-анамнестического анализа историй болезни и амбулаторных карт 1005 детей в возрасте от 1-го мес. до 16-ти лет, находившихся на стационарном лечении в клинике капельных инфекций НИИ детских инфекций (130 больных) и обратившихся в амбулаторно-поликлиническое отделение института (875 детей) г. Санкт-Петербурга в период 2001;2004г.г., подтвердили одну из особенностей течения коклюша на совремеппом этапе — вовлечение в эпидемический процесс детей, «привитых в анамнезе» [2, 43, 44, 111, 112,124]. Причем, в структуре заболевших коклюшем последние оказались на первом месте (46,7%), на втором и третьем — непривитые дети (36,0%) и дети, привитые с нарушением графика прививок (17,3%). Полученные результаты определили стратегию изучения причин регистрации коклюша среди «привитых в анамнезе» детей и детей, привитых с нарушением графика прививок.

Из 469 обследуемых «привитых» по графику детей, заболевших коклюшем, только 3,4% (16 детей) составили дети в возрасте до 1-го года, 17,1% (80 детей) — дети в возрасте 2-х — 4-х лет и больше половины — 52,2%.

245 детей) больных коклюшем приходится на возраст 5-ти -7-ми лет, 27,3% (128 детей) — дети в возрасте 8-ми — 16-ти лет. Регистрация коклюша у детей, привитых с нарушением графика прививок (174 ребенка), с учетом возраста распределилась иначе. В отличие от показателей заболеваемости привитых с соблюдением графика прививок, самый высокий показатель выявлен в группе детей, привитых с нарушением графика, в возрасте 2-х — 4-х лет — 43,1% (75 детей). 31,0% (54 ребенка) — дети в возрасте 5-ти — 7-ми лет, 20,2% (35детей) -дети старшего возраста 8-ми — 16-ти лет и 5,7% (10 детей) — дети в возрасте до 1-го года. Среди непривитых частота регистрации коклюша у детей младших возрастных групп по-прежнему оказалась наибольшей (64,4%, 233 ребенка). Дети до 1-го года составили 34,3% (124 ребенка), в возрасте от 2-х до 4-х лет -30,1% (109 детей). Регистрация коклюша у детей старших возрастных групп практически была на одном уровне. У 18,8% (68 детей) обследованных коклюш подтверждался в возрасте от 5-ти до 7-ми лет и у 16,8% (61 ребенок) — у детей в возрасте от 8-ми до 16-ти лет.

Таким образом, полученные результаты отражают общую закономерность: заболеваемость коклюшем у «привитых в анамнезе» детей регистрируется среди старших возрастных групп, что соответствует особенности эпидемиологии современного коклюша, проявляющуюся в росте доли детей старшего возраста и подростков с отсутствием или резким снижением уровня поствакцинального иммунитета [43, 44, 46].

Анализ показателей напряженности поствакцинального противококлюшного иммунитета как у заболевших коклюшем (257 детей), так и условно здоровых детей (35 человек, контрольная группа), привитых АКДС-вакциной, свидетельствовал о снижении или практически исчезновении противокоюпошных антител у детей старших возрастных групп: 5-ти -7-ми лет и 8-ми — 16-ти лет, соответственно, р<0,05 [76]. Группой сравнения были здоровые дети (35 человек) в возрасте от 1мес. до 16 лет.

У «привитых» детей в возрасте старше 1-го года и возрастной группы 2 -4 года регистрируются самые высокие титры противококлюшных антител. Средняя геометрическая титров (СГТ в lg2) у больных и у детей группы сравнения (условно здоровые дети) составила 3,2 — 5 lg2 (р<0,05) и достоверно низкие — 1,5 — 0,7 lg2 у детей старше 5-ти лет (5−7 лет и 8 — 16 лет), р<0,05.

Таким образом, полученные результаты отражают общую закономерность: заболеваемость коклюшем у «привитых в анамнезе» детей регистрируется преимущественно среди старших возрастных групп, что определяет особенности эпидемиологии современного коклюша — отсутствие или резкое снижение уровня поствакцинального иммунитета среди «привитых в анамнезе» детей [43, 44, 46].

Результаты анализа показателей заболеваемости коклюшем в группе привитых по срокам развития заболевания от последней иммунизации позволяют подтвердить вышеизложенное.

Наименьшее число заболевших, «привитых в анамнезе», приходится на группу детей со сроком от последней прививки до 1 года — 3,4% (16 детей). У детей в возрасте от 1-го года до 2-х лет этот показатель составляет 17,1% (80 детей), от 2-х до 4-х лет — 21,8% (38 детей). Наибольшее число заболевших регистрируется среди детей, получивших последнюю прививку 5 и более лет назад: 53,3% и 36,8%, соответственно. Сроки 5 и более лет с момента последней ревакцинации коррегируют с самым низким уровнем поствакцинального иммунитета и, следовательно, определяют причины регистрации коклюша среди «привитых в анамнезе» (г =0,8).

К другим причинам, обуславливающим регистрацию коклюша среди привитых детей, по мнению ряда авторов Тимченко В. Н., Ценева Г. Я., Благодатин А. Ю., следует отнести и изменение самого микроба-возбудителя [43,44,46, 110].

Изучение серологической структуры полученных изолятов B. pertussis свидетельствовало о доминировании у заболевших коклюшем сероваров «1.2.0.» и «1.0.3.». Из 104 культур B. pertussis, выделенных от 104 детей, больных коклюшем, к сероварианту «1.2.3», регистрируемом в допрививочный период, отнесено всего 20,2% изолятов. Тогда как, коклюшные палочки серовариантов «1.2.0.» и «1.0.3.» из числа выделенных культур, соответственно, составили 30,8% и 49,0%.

Установлено доминирование сероварианга «1.0.3.» 57% в развитии заболевания у «привитых в анамнезе» детей. У непривитых детей все сероварианты B. pertussis («1.2.З." — «1.2.О." — «1.О.З.») выделялись примерно с одинаковой частотой: 33,8%, 31,0%, 35,2%, соответственно). Следовательно, увеличение удельного веса серовариантов «1.2.0» и «1.0.3» возбудителя определило регистрацию заболеваний среди привитых АКДС-вакциной.

В период эпидемического подъема заболеваемости коклюшем в допрививочный период в Санкт-Петербурге преимущественно циркулировал серовариант «1.2.З.», сероварианты «1.0.2.» и «1.3.0.» практически не выделялись. В результате проведения массовой иммунизации детского населения появились, возможно, генетически измененные сероварианты B. pertussis [46, 100]. Появление измененных серовариантов приводит к селекции устойчивых клонов в отношении АКДС-вакцины. В результате в микробной популяции начинают преобладать селекционированные устойчивые изоляты коклюшных палочек. Описанный процесс полностью соответствует механизмам направленной самоперестройки бактериальной популяции [6]. Реальность такого механизма саморегуляции в микробных популяциях объясняет, наряду с множественной устойчивостью в отношении АКДС-вакцины, возможную смену или появление новых серовариантов и усиление вирулентных свойств у штаммов B.pertussis.

Группой риска по заболеваемости коклюшем остаются организованные дети. Высокие показатели отмечены и у детей детских дошкольных учреждений и школ, то есть, в возрастных группах 5-ти -7-ми и 8-ми — 16-ти лет 232 ребенка -49,5%, что объясняется низким уровнем поствакцинального иммунитета, обусловленного отдаленной ревакцинацией (> 5 лет) и активной циркуляцией в организованных коллективах вышеперечисленных серовариантов возбудителя.

Анализ клинической картины заболевания у обследованных больных показал, что коклюш у «привитых в анамнезе» детей достоверно чаще протекал в легкой форме, тогда как у непривитых пациентов коклюш чаще регистрировался в тяжелой форме (р<0,05).

Таким образом, особенностью современного течения коклюша является все более возрастающая регистрация заболевания у «привитых в анамнезе» детей, наряду с непривитыми. «Привитые в анамнезе» против коклюша дети могут заболеть вследствие недостаточной выработки иммунитета или снижения грунт-иммунитета у «привитых в анамнезе» детей и у детей с нарушенным графиком прививок (дефекты иммунизации — большие интервалы между прививками, незавершенная схема иммунизации). Как у «привитых в анамнезе», так и у непривитых детей коклюш обусловлен преимущественно B. pertussis серотипов «1.2.0.» и «1.0.3.». У «привитых в анамнезе» детей чаще регистрируются легкие и среднетяжелые формы заболевания.

Основываясь на общепринятой концепции об адаптационно-регуляторных механизмах, развивающихся на всех пяти стадиях инфекционного процесса при коклюше в системе «паразит-хозяин», оправданным было проведение исследований, направленных на выявление особенностей их проявления на начальной стадии развития коклюша: у привитых и не привитых.

Учитывая, что начальная стадия инфекционного процесса при коклюше, как и при других капельных инфекциях, отождествляется с прикреплением возбудителя к эпителиоцитам ротоглотки [2, 11, 12, 15, 36], стратегия изучения особенностей характера этих отношений основывалась на интегральной оценке результатов изучения морфофункционального состояния слизистой, выполненной в рамках разработанного нами алгоритма.

Разработанный нами алгоритм включал комплекс исследований, направленных на изучение качественных и количественных показателей клеточного состава и уровня общего иммуноглобулина класса A (IgA) в секрете слизистой ротоглотки, степени деструкции эпителия ротоглотки, показателей колонизационной резистености слизистой, оценки микроэкологических нарушений слизистой и показателей электрокинетической активности ядер эпителиоцитов.

В группах детей с тяжелым течением коклюша, независимо от их иммунного статуса, установлена тесная корреляционная связь с выраженностью деструктивных изменений слизистой ротоглотки (р<0,05, г=0,8). При тяжелых формах коклюша с осложненным течением (в отличие от легких и среднетяжелых форм с благоприятным течением) в браш-биопататах слизистой ротоглотки регистрируются нити фибрина и эластические волокна, эпителиальные клетки с разрыхленной, вакуолинизированной цитоплазмой и пикнотические ядра или остатки разрушенных эпителиоцитов, о чем свидетельствуют «голые» ядра, обломки цитоплазмы и ядерного материала. На фоне сниженной фагоцитарной активности полии мононуклеаров, а также низких показателей, характеризующих колонизационную резистентность слизистой (ИИ), имеет место повышение (в 2−3 раза) колонизационной активности возбудителя. Индексы адгезии возбудителя и УПМ у больных с осложненным течением (при пневмониях и бронхитах) в 2 — 4 раза были выше, чем у больных с благоприятным течением коклюша (р<0,01, г=0,8). У пациентов с тяжелым течением коклюша, осложненного бронхитом с обструктивным синдромом, в браш-биопататах слизистой ротоглотки у 40% (14 детей) обнаруживаются эозинофилы, что косвенно свидетельствует об аллергической настроенности организма ребенка (р<0,01).

У детей с легкой формой течения коклюша (как привитых, так и непривитых) наблюдались высокие показатели фагоцитарной активности (78% - ФА, 23,2 — ФИ — у привитых детей и 54,5% - ФА и 10,5 — ФИ — у непривитых, р<0,01).

Легкое течение коклюша, в отличие от тяжелого, характеризовалось высокими показателями колонизационной резистентости слизистой как у привитых, так и у непривитых детей (ИИ — 24±1,4% и 18,5±2,1% соответственно). Полученные результаты использовались в работе как прогностические критерии оценки характера течения и прогноза коклюша.

Выявлена зависимость характера развития коклюша от электрофизиологического состояния эпителиоцитов. Уровень электрокинетической активности ядер эпителиоцитов при легком течении коклюша в 5 — 7 раз превышал этот показатель у детей с затяжным осложненным течением заболевания соответственно 45,3±2,8% и 35,8+3,1%, против 5,7±0,8% и 3,6+1,0%, при р<0,01.

Характер ассоциаций и оценка степени инфицированности возбудителем и другими видами патогенных и УП микроорганизмов, персистирующих на слизистой ротоглотки при коклюше, позволил выявить три варианта микроэкологических изменений. Для первого варианта характерна ассоциация коклюшной палочки с резидентной микрофлорой (1-ая степень, компенсированная форма), для второго — ассоциация «возбудитель + УПМ + резидентная микрофлора» (П-ая степень, субкомпенсированная форма) и для третьего — персистенция возбудителя в моноили в ассоциации с УПМ, при полном отсутствии резидентной микрофлоры (Ш-я степень, декомпенсированная форма).

Полученные результаты наиболее просто объяснить с точки зрения уже установившейся концепции о защитной функции отдельных представителей нормального биоценоза слизистых, играющей важную роль в естественной резистентности организма хозяина к инфекции [11, 13].

Среди ведущих факторов, обеспечивающих неспецифическую защиту макроорганизма на начальном этапе развития коклюша, ключевую роль играют и электрокинетическая активность ядер эпителиоцитов (ЭлА), состояние микробиоценоза слизистой и уровень общего иммуноглобулина класса, А в секрете слизистой ротоглотки.

Легкое течение коклюша, как правило, сочетается с незначительными изменениями структуры микробиоценоза слизистой ротоглотки (1-ая степень микроэкологических нарушений 85,6±6,85 у привитых, 70±14,5% у непривитых, р<0,01). При среднетяжелой и тяжелой формах коклюша регистрируются глубокие микроэкологические нарушения (П-я и III-я степени) (63,2±7,8% привитые, 58,3±8,2% непривитые, р<0,01). Тяжелое осложненное течение заболевания сопровождается развитием только Ш-ей степени микроэкологических нарушений (декомпенсированная степень) (80±12,6% — привитые, 56,5±10,3%- непривитые, р<0,01, г=0,75).

Показатели местного общего иммуноглобулина класса A (IgA) определяют также антиинфекционную несостоятельность слизистой, низкие уровни которого создают условия для развития либо тяжелых либо затяжных форм заболевания. Содержание местного общего иммуноглобулина класса, А в секрете слизистой ротоглотки достоверно снижено у больных с осложненным течением коклюша, в сравнении с группой больных с гладким благоприятным течением заболевания. Уровень иммуноглобулина класса, А в секрете слизистой ротоглотки у детей с благоприятным течением заболевания в 2 — 3 раза превышает этот показатель больных с осложненным течением коклюша. Частота регистрации осложнений при коклюше на фоне снижения показателей местного иммушггета при активной колонизации слизистой определенными УПМ (пневмококка, золотистого стафилококка и гемофильной палочки) предполагает развитие смешанных форм заболевания с их участием.

Таким образом, анализ морфофункционального состояния и показателей антиинфекционной резистентности слизистой ротоглотки на начальной стадии развития инфекционного процесса при коклюше у детей свидетельствует о регистрации на слизистой оболочке ротоглотки местных защитно-приспособительных реакций различной степени выраженности. Характер изменений клеточного состава ларинго-трахеального секрета (регистрация эозинофилов), декомпенсированная степень микроэкологических нарушений слизистой, отсутствие или сниженный уровень местного общего иммуноглобулина, А в секрете слизистой ротоглотки, сниженные показатели инфицированное&tradeи ЭлА эпителиоцитов — ведущие факторы, определяющие тяжелое и осложненное течение коклюша.

Интегральная оценка результатов изучения морфофункционального состояния слизистой и показателей местного иммунитета позволила разработать критерии прогнозирования характера течения инфекционного процесса у детей с коклюшем. Отсутствие деструктивных изменений, высокие показатели колонизационной резистентности ротоглотки, низкий индекс адгезии возбудителя, высокая фагоцитарная активность полии мононуклеаров по отношению к возбудителю, высокие показатели ЭлА, компенсированная степень микроэкологических изменений слизистой, высокий уровень IgA в секрете слизистой ротоглотки являются показателями благоприятного течения коклюша. И, наоборот, выраженные деструктивные процессы, регистрация эозинофилов, низкие показатели колонизационной резистентности слизистой, высокий индекс адгезии возбудителя и УПМ, снижение фагоцитарной активности полии мононуклеаров, регистрация эозинофилов, снижение уровня ЭлА ядер эпителиоцитов, развитие глубоких микроэкологических нарушений на слизистой, отсутствие или низкий уровень IgA в секрете слизистой ротоглотки — параметры неблагоприятного течения коклюша как у привитых, так и непривитых детей.

Позвольте выразить глубокую признательность директору Научно-исследовательского института детских инфекций, члену-корреспонденту Российской Академии Медицинских Наук, доктору медицинских наук, профессору Вере Васильевне Ивановой за предоставленную возможность сделать диссертацию в стенах уважаемого мною Института детских инфекций.

Позвольте выразить глубокую признательность моему научному руководителю, ведущему научному сотруднику Научно-исследовательского института детских инфекций, доктору медицинских наук, профессору Асе Степановне Кветной за оказанную помощь, советы и поддержку на всех этапах работы над диссертацией.

Огромную благодарность позвольте выразить коллективу бактериологической лаборатории отдела экспериментальных методов диагностики нашего института. Особая благодарность за взаимопонимание и поддержку, которая ощущалась на протяжении всей работы и терпение Железовой Людмиле Ильиничне, лаборантам: Семаковой Ольге Викторовне, Смироновой Ариадне Казбековне.

Бесконечная признательность моей семье за терпение и помощь, без которой выполнение работы было бы невозможным.

Показать весь текст

Список литературы

  1. М.М. Иммуногенетика инфекционных заболеваний /М.М.Авербах, А. Н. Мороз. М.: Медицина, 1985. — 255с.
  2. Актуальные вопросы коклюша в современных условиях /
  3. B.Н.Тимченко и др. // Вопросы инфекционной патологии: сб. науч. тр. посвященный кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ / под ред. Е. П. Шуваловой СПб., 1998. — С. 148−153.
  4. Алгоритм оценки резистентности слизистых оболочек в прогнозировании исходов инфекционной патологии у детей / А. С. Кветная и др. // Учебное пособие для врачей СПб., 2003. — 14с.
  5. И.М. Иммунная система слизистых. // Иммунопатология. — 1997. — № 4. — С.7−13.
  6. Бесклеточная коклюшная вакцина на основе природного комплекса антигенов, выделенных из супернатанта синтетической среды культивирования / Н. С. Захарова и др. // Журн. микробиологии. 1997. — № 3. — С. 67−70.
  7. В.М. Факторы патогенноети бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса // Журн. микробиологии. 1999. — № 5. —1. C.34−39.
  8. В.П. Коклюш. // Руководство по инфекционным болезням у детей/ под ред. С. Д. Носова. М., 1972-С. 74−76.
  9. О.В. Бактерионосительство / О. В. Бухарин, Б. Я. Усвянцев. — Екатеринбург.: УрО РАН, 1996. -206с.
  10. О.В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий fkj Жури, микробиолигии. — 1994. — Приложение. — С.4−12.
  11. О.В. Патогенетические особенности формирования бактерионосительства / О. В. Бухарин, Б. Я. Усвянцев, О. Л. Чернова. // Журн. микробиологии 1996. — № 2. — С.98−101
  12. О.В. Персистенция бактериальных патогенов как результат отношений в системе паразит-хозяин // Журн. микробиологии. 1997. — № 4. -С.3−9.
  13. Д.С. Адаптационные механизмы формирования бактерионосительства токсигенных Corynebacterium diphtheriae: Автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.10.03.00.07 / Д. С. Быценко — НИИ детских инфекций —. СПб.,-2000.-14с.
  14. Взаимоотношения между естественной колонизацией и адгезией бактерий к буккалыюму эпителию человека / А. Н. Маянский и др. // Журн. микробиологии 1987 — № 2.- С. 18−20.
  15. Вирусно- бактериальные ассоциации и их роль в формировании бронхо-лёгочных заболеваний у детей / В. В. Иванова и др. // Педиатрия. — 1996.-№ 4−6.-С. 8−12.
  16. Власов В. А Клинико- иммунологические особенности коклюша у привитых и непривитых детей: автореф.дис.канд.мед.наук / В. А. Власов — -Свердловск.-1989.-21 с.
  17. А. Иммунологические основы иммунологии. Вып. 4. Коклюш.-Женева: ВОЗ, 1993.-34 с.
  18. М.С. Особенности электрокинетической подвижности ядер клеток буккального эпителия при псориазе / М. С, Гончаренко, Е.А.Ерещенко// Вестник дерматологии и венерологии. 1989.-№ 10.-С. 11−14.
  19. Г. П. Изменение электрофоретической подвижности липосом под влиянием рибонуклеазы и цитохрома С / Г. П. Горбенко, С. А. Курилко, Т. В. Малыхина // Биофизика.-1998.-Т.43, Вып. 2.-С. 260−263.
  20. Гуморальный ответ на введение бесклеточной коклюшной вакцины / Н. С. Захарова и др. // Журн. микробиологии. 2001. —№ 6.— С.40−44.
  21. М.В. Белковые токсины микробов / М. В. Данилин, Н. Г. Фиш. -М.: Медицина, 1980. 224с.
  22. Д.Г. Микробное разнообразие: состояние, стратегия сохранения, экологические проблемы / Д. Г. Дерябин. Пермь, 1996 — 31с.
  23. Диагностика и лечение коклюша у детей в современных условиях /
  24. A.С.Мартынкин и др. // Материнство и детство.-1992 -№ 4−5-С. 31—32.
  25. И.В. Вирулентность бактерий как функция адаптации // Журн. микробиологии. 1997. — № 4. — С. 16−20.
  26. С.С. Электропроводность и электрокинетические свойства дисперсных систем / С. С. Духин Киев.: Наукова думка, 1985.-326с.
  27. Ю.В. Механизмы клетка-клеточного взаимодействия в инфекциях бактериальной природы. // Стратегия возбудителя в организме хозяина: сб.науч. тр./под ред. А. А. Тотоляна. —JL, 1987.-С.41−47.
  28. Ю.В. Молекулярная концепция патогенности. // Проблемы инфектологии/ под ред. С. В. Прозоровского М.: Медицина, 1991- 400с.
  29. Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. / Ю. В. Езепчук. -М.: Медицина, 1985. -240с.
  30. В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей /
  31. B.В.Иванова, Г. Ф. Железникова, И. В. Шилова // Педиатрия № 4 — 2005 — 61−65с.
  32. Иммунология инфекционного процесса: (Руководство) / под ред. В. И. Покровского, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова. -М., 1994. -305с.
  33. Иммунопрофилактика-2000// под ред. В. К. Таточенко, Н. А. Озерецковского М., 2000.-42с.
  34. Инструкция по бактериологическому и серологическому исследованиям при коклюше и паракоюпоше / М-во здравоохранения СССР. -М., 1984.-36с.
  35. К вопросу о повышении эффективности бактериологического метода диагностики коклюшной инфекции / Н. Н. Зверякина и др. // Клин, лаборат. диагностика 2002 — № 2. — С.44—45.
  36. Т.А. Клинико-патогенетическое значение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных коклюшем детей: автореф.дис.канд. мед. наук./ Т.А.Каплина- НИИ детских инфекций. СПб., 2001, — 25с.
  37. А. С. Микробиологические основы патогенеза пневмококковой инфекции у детей: автореф. дис. д-ра мед. наук: 03.00.07 /
  38. A.С.Кветная- НИИ детских инфекций СПб, 1994.-26с.
  39. П.Н. Токсикология инфекционных процессов /П.Н.Киселев. -М.: Медицина, 1991.-359с.
  40. Клинико-серологическая характеристика коклюша / Э. Н. Симованьян и др. // Детские инфекции: респ.межвед.сб. — Киев: Здоровья, 1991.-Вып. 21.-С. 126−129.
  41. Клинико-эпидемиологическая эволюция коклюшной инфекции в Санкт-Петербурге с 1925 по 2001гг. / В. Н. Тимченко и др. // Детские инфекции, — № 1.- 2003, — С.24−26.
  42. Клиническое течение коклюша у детей первого года жизни / З. Т. Капкова и др. // Педиатрия, акушерство и гинекология.- 1978. № 1. -С. 17−18.
  43. Коклюш (микробиология, иммунология, специфическая профилактика) / В. И. Иоффе и др. -М.: Медицина, 1964 278 с.
  44. Коклюш / В. Н. Тимченко и др. //Особенности инфекционных заболеваний у детей раннего возраста. СПб.: СПбПМА, 1997. С. 14—15, 125.
  45. Коклюш у детей в современных условиях: метод, рек./
  46. B.Н.Тимченко и др. СПб.- 2000. — С.4−7.
  47. Коклюш у детей в современных условиях: Учеб.-метод, пособие/ под ред. В. Н. Тимченко. СПб., ГПМА, 2000. -20 с.
  48. Коклюш у детей: метод, рек./ А. С. Мартынкин и др. — JI: ЛПМИ, 1990.-25с.
  49. Коклюш у привитых детей (клиническая и лабораторная диагностика): метод.рек. /Г.Я.Ценева и др. -СПб., 2003- 20с.
  50. Коклюш. Иммунологические основы иммунизации. Женева: ВОЗ, 1993−34с.48. ' Коклюш. Клиника, диагностика, лечение: метод.рек./ под ред. М. С. Петровой, JI. A Сигаевой, Н. А. Антоновой. -М., 1993. 28с.
  51. Н.Н. Микробиологические факторы, определяющие носительство при капельных инфекциях // Журн. микробиологии 1997.—№ 4 — С.10−15.
  52. Н.Н. Начальный этап инфекционного процесса -колонизация и пути ее предотвращения. // Журн. микробиологии — 1989 — № 9 — С. 103−110.
  53. Н.Н. Уроки дифтерии // Журн. микробиологиии 1999 — № 2 — С.92−96.
  54. А.Т. Коклюш / А. Т. Кузьмичева, И.В.Шарлай// Детские инфекционные болезни. -М., 1978. -С.182−200.
  55. Лабораторная диагностика коклюша / С. А. Ларшутин и др. // Эпидемиол. иинфекц. болезни 1998.-№ 4.-С.50−52.
  56. К.С. Изменения капилляров при коклюше.// Коклюш у детей.-М., 1958.-С 78−88.
  57. К.С. 1Слинико-морфологические изменения центральной нервной системы при коклюше: автореф.дис.канд.мед.наук: / К.С.Ладодо- — М., 1958.-36с.
  58. К.С. Особенности поражения нервной системы при коклюше у детей // Коклюш у детей. М., 1958.-С. 100−109.
  59. Л.В. Растворимый фибронектии: биологические функции и роль в системе паразит-хозяи / Л. В. Лызова, К. Б. Грабовская., А. А. Тотолян // Журн. микробиологии, — 1990.-№ 9- С. 112−120.
  60. А.В. Клинико-иммунологическая характеристика коклюша.Фрагменты диссертации // Педиатрия 1990 — № 1- С.29−33.
  61. А.С. Коклюш и паракоклюш: метод.рек.-СПб: СПбПМА, 1993.-10с.
  62. А.В. Ответные реакции организма ребенка на антиген коклюшного микроба при инфекции и вакцинации /А.В.Машков, З. М. Михайлова, И. В. Дядюнова // Проблемы коклюша-М., 1961- С. 57−62.
  63. Метод непрямой иммунофлюоресценции в ранней диагностике пневмококковой инфекции: метод, рек. / А. С. Кветная и др. — Л., 1989.—11с.
  64. Н.И. Отдаленные последствия тяжёлых форм коклюша у детей // Детские инфекции: Респ. межведомств, сб. -Киев, 1991-Вып.21 — С.63−66.
  65. Н.И. Коклюш //Инфекционные болезни у детей/ Н. И. Нисевич, В. Ф. Учайкин — М.: Медицина- 1992. -С.161−167.
  66. Новые методы ранней и экспресс-диагностики коклюша: метод, рек. /Н.Ф. Амфитеатрова Н. Ф. и др. Казань, 1992. — 15с.
  67. А.А. Механизмы персистирования бактерий. // Журн. микробиологии.-1992.-№ 4.-С.70−72.
  68. Г. Г. Эпидемиологическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации// Материалы VIII Всерос. съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов.-Москва, 2002. С. 19−21.
  69. Г. Г. Эпидемиологическая обстановка по инфекционным заболеваниям, управляемым средствами специфической профилактики, и основные направления профилактики этой группы заболеваний в РФ // Журн. микробиологии. 1998 — № 1- С.35−39.
  70. Г. Г. Эпидемиологическая обстановка, основные направления борьбы с инфекционными болезнями в Российской Федерации за период 1991—1996 гг.. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997 — № 3.-С.4−13.
  71. Опыт применения иммуноферментного анализа для диагностики коклюша / Г. А. Кириллова и др. // Журн. микробиологии 1994 — № 6 — С. 8384.
  72. Особенности гуморального антибактериального иммунитета у часто и длительно болеющих детей / С. В. Климова и др. //Иммунология. — 1997. — № 3. -С.50−52.
  73. Особенности коклюша на современном этапе / И. В. Бабаченко и др. // Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей. СПб., СПбПМА, 1996. — С. 48−53.
  74. Особенности коклюша у детей раннего возраста в период иммунизации / А. В. Любимова и др. //Врач.-1997.-№ 1.-С. 20−21.
  75. Отдаленные последствия коклюшной инфекции у детей / Т. М. Чернова и др. // Проблема гастроэнтерологических и целевых капельных инфекций у детей: тез. Юбил. науч.-практич. конф., к 70-ю НИИДИ, СПБ., 2527 нояб., 1997 г. -СПб., 1997. С. 74.
  76. Охват детей, подростков и взрослых Российской Федерации профпрививками в 1994—1995 гг. / Л. Г. Подунова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни-М., 1997.-№ 1 -С.20−23.
  77. Оценка поствакцинального противококлюшного иммунитета с помощью ИФА / А. А. Хардина // Журн. микробиологии 1989 — № 1, — С. 50−54.
  78. Оценка состояния противококлюшного иммунитета у детей разной степени привитости / Е. П. Москаленко // Журн. микробиологии. 1997.-№ 6.-С. 87−88.
  79. JI.M. ЬСлинико-иммунологические особенности неосложнённого и осложнённого течения коклюша, автореф.дис.: канд. мед. наук / Л.М.Панасенко- Новосибирск, 1995 — 22с.
  80. Л.М. Коклюш у детей: метод.рек. / Л. М. Панасенко, Е. И. Краснова, А. В. Васютин. Новосибирск. — 2000 — 21с.
  81. Педиатрия: рук. в 8 кн./ под ред. Р. Е. Бермана, В. К. Вогана. — М: Медицина 1992. -Кн.З Инфекционные заболевания.-638с.
  82. Пинегин Б. В. Оценка иммунной системы человека. Сложности и достижения / Б. В. Пинегин, А. Н. Гордеев, Р. М. Хаитов // Вестник РАМН.- 1999 — № 5.-С.11−15.
  83. А.Е. Резистентность человека к генерализованным инфекциям // Вестник РАМН.-1999.-№ 5.- С. 40−45.
  84. О.П. Клинико-эпидемиологические аспекты коклюшной инфекции в современных условиях / О. П. Попова, Т. С. Селезнева,
  85. B.И.Милюкова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999.— № 2,—1. C.63−64.
  86. О.П. Клинико-эпидемиологические аспекты, терапия коклюшной инфекции у детей: автореф.дис.канд.мед.наук: 14.00.10 / О.П.Попова- Моск. обл. науч.-исслед. клинический и-нт им М. Ф. Владимирского М. Д 999 — 24с.
  87. О.П. Связь серовариантов возбудителя с клиническими формами коклюша / О. П. Попова, Т. С. Селезнева, В. И. Милюкова // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999 — Т.44, № 2 — С.24−26.
  88. О.П. Эпидемиология коклюша в Подмосковье / О. П. Попова, Т. С. Селезнёва, В. И. Милюкова // Эпидемиология и инфекционные болезни.—1999.- Т.44, № 1.-С. 32−35.
  89. Применение новой тест-системы для диагностики коклюшной инфекции / Л. В. Феклисова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. —2000.-№ 2.- С. 59−61.
  90. Применение эритромицина в комплексе противоэпидемических мероприятий в очагах коклюшной инфекции: информационное письмо. / А. С. Мартынкин и др. -СПб., ЛПМИ. 1992, — 5 с.
  91. Роль катионных белков нейтрофилов в патогенезе коклюша / И. В. Бабаченко и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1993. -№ 6. — С. 107−108.
  92. .Я. Изменения буккального эпителия при некоторых заболеваниях у детей / Б. Я. Рыжавская, Г. Н. Холодок // Клиническая лабораторная диагностика. -1995 № 5.-С.39^Ю.
  93. С.В. Роль слизистой оболочки в защите JIOP-органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / С. В. Рязанцев, Н. М. Хмельницкая, Е. В. Тырнова // Вестник оториноларингологии-2000.—№ 3 — С.60−64.
  94. В.Д. Особенности течения коклюша при сочетании с другими инфекциями // Учение о коклюше. -М., 1962. — С. 171- 190.
  95. Современные аспекты коклюша у детей / И. В. Бабаченко и др.// Педиатрия. 1994. -N. 3. — С. 66−70.
  96. О.А. Клиника и диагностика коклюша у детей раннего возраста / О. А. Сорокина, Т. Н. Ярилова. // ВОМИД. 1979 — № 2 — С.20−22.
  97. О.А. Коклюш у детей первого года жизни (клинико-лабораторная характеристика). автореф.дис.канд.мед.наук / О. А. Сорокина — Л., 1980.-24с.
  98. Д.В. Уровни иммуноглобулинов в слюне и носовом секрете у детей в возрасте от 1 года до 16 лет // Журн. микробиологии—1977 — № 1.-С.37−41.
  99. Стратегия взаимоотношений «паразит-хозяин» в инфекциях бактериальной природы у детей / А. С. Кветная и др. // Сб. науч. тр. НИИ детских инфекций.- СПб., 1997. — с. 12−20.
  100. В.Н. Клинико-патогенетические аспекты воздушно-капельных инфекций у детей (коклюш, эпидемический паротит, скарлатина): автореф.дис. д-ра. мед. наук: / В.Н.Тимченко- СПб., 1996. — 45 с.
  101. В.Н. Медико-социальное значение коклюша у детей раннего возраста. Экология детства: социальные и медицинские проблемы / В. Н. Тимченко, Т. М. Чернова // материалы Всерос. науч. конф. 22−24 нояб., 1994 года, СПбПМИ. СПб., 1994. — С. 141−142.
  102. В.Н. Эволюция коклюшной инфекции у детей / В. Н. Тимченко, И. В. Бабаченко, Г. Я.Ценева- СПбГПМА. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2005.- 192 с.
  103. Учение о коклюше/ под ред. С. Д. Носова, В. Д. Соболевой.-М.: Медгиз, 1962,-278с.
  104. Факторы, влияющие на напряженность поствакцинального иммунитета / Г. Ф. Авдееваи др. // Клинич.вести. 1995. — № 4. — С.34−35
  105. A.M. Бесклеточная вакцина против коклюша новый этап в борьбе с этой инфекцией / A.M.Федоров, В. К. Таточенко. // Вопросы современной педиатрии. -2005, Т.4, № 2, с. 87−91.
  106. И.С. Оценка цитологических показателей буккального эпителия для диагностики функционального состояния человека / И. С. Хусанова, И. Ю. Варвулева, Н. А. Кожина // Клиническая лабораторная диагностика.—1997.-№ 3.- С. 10−12.
  107. Н.В., Определение антител к экзотоксину Bordetella pertussis в сыворотках доноров и сырье для получения нормального иммуноглобулина человека / Н. В. Цветкова, Ю. В. Борисенко, В. И. Шмыглева // Журн. микробиологии.- 1994.-№ 6.- С. 79−81.
  108. Т.М. Клинико-патогенетические аспекты коклюша у детей в современных условиях: дис.канд. мед. наук / Т.М.Чернова- НИИ детских инфекций. СПб., 1996. — 132 с.
  109. А.Д. Клинико-лабораторная характеристика коклюша у детей: дис. д~ра. мед. наук. / А.Д.Швалко- Лен. педиатрический мед. институт. -Л.-1969.-561 с.
  110. А.Д. Коклюш у детей / А. Д. Швалко. Л, — 1974. — 190 с.
  111. Эпидемиологические особенности коклюша в современных условиях / А. Ю. Благодатин и др.: стендовый докл. 75 лет НИИДИ — 2003. — 6 с.
  112. A controlled trial of a two-composed acellular, a fivecomposed acellular and a whole-cell pertussis vaccine/ L. Gustafsson et al. // N. Engl. J. Med — 1996-Vol. 334.-P. 349−355.
  113. A controlled trial of two acellular vaccines and one whole-cell vaccine against pertussis/D.Greco etal. //N.Engl. J. Med. 1996. -Vol. 334. -P.341−348.
  114. ADP-ribosylation of adenylate cyclase by pertussis toxin: effects on inhibitory agonist binding / J.A.Hsia et al. // J. Biol. Chem. 1984. — Vol. 259. — P. 1086−1090.
  115. Analysis of Bordetella pertussis isolates collected in Japan Before and after introduction of acellular pertussis vaccines// N. Guiso et al. // Vaccine—2001 — Vol.30.-P.3248−3252.
  116. Bacteremiacaused by a novel Bordetella species, «Bordetella hinziF / B.T.Cookson et. al. //J.Clin.Microbiol.-1994.-Vol. 32.-P. 2569−2571.
  117. Biological activities of fragments derived from Bordetella pertussis endotoxin: isolation of a non-toxic, Shwartzmannegative lipid A possessing high adjuvant properties / G. Ayme et. al. // Infect. Immun.- 1980.-Vol.49.-P. 739−745.
  118. Black S. Epidemiology of pertussis. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. -Vol. 16, N. 4. — P.85−89.
  119. Blakely T. The 1996 pertussis epidemic in New Zealand: descriptive epidemiology /T.Blakely, O. Mansoor, M. Baker // N-Z. Med. J. 1999. — Vol. 112, N. 1081 — P.30—33.
  120. Bordetella holmesii sp. nov., a new gram-negative species associated with septicemia/ B.S.Weyant et al. // J.Clin. Microbil.- 1995.- Vol. 33, — P. 1−7.
  121. Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis: two immunologically distinct species /N.Khelef et al. // Infect. Immun.- 1993, — Vol. 61,-P. 486−490.
  122. Brennan M.J., Pertussis antigens that abrogate bacterial adherence and elicit immunity /M.J.Brennan, R.D.Shahin,// Am. J.Respir. Crit. Care Med 1996-Vol/ 154 (4 pt2).-P. 145−149.
  123. Bromberg K. Detection of Bordetella Pertussis associatewith alveolar macrophages of children with human immunodeficiency virusinfection/ K. Bromberg, G. Taunis, P. Steiner // Infect. Immunol. 1991, — Vol. 59. -P.-4715−4719.
  124. Carter E.J. Association between Bordetella pertussis agglutinogen 2 and fimriae / E.J.Carter, N.M.Preston // J.Med.Microbiol.- 1984.-Vol. 18.-P. 87−94.
  125. Changing epidemiology of pertussis in the United States: increasing reported incidence among adolescents and adults, 1990−1996 / D. Guris et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. — Vol. 28, N. 6. — P. 1230−1237.
  126. Cherry J.D. Serum Ig G antibody response to pertussis toxin in persons for whon pertussis vaccination failend dopends upon the number of antigens in the vaccine. // Clin. Infect. Dis. 1999.- Vol.28, N 3.- P.552−559.
  127. Cherry J.D. Epidemiological, clinical, and laboratory aspects of pertussis in adults. // Clin. Infect. Dis. 1999. — Vol. 28, N. 2. — P. 112—117.
  128. Comparison of polymerase chai reaction with culture andenzyme immunoassay for diagnosis of pertussis // Q. He et al. // J.Clin. Microbiol — 1993. — Vol. 31/-P. 642−645.
  129. Epidemiological features of pertussis in hospitalized patients in Canada / S.A.Halperin et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. — Vol. 28, N. 6. — P. 12 381 243.
  130. Epitopes of Bordetella pertussis LPS as potential markers for typing of isolates with monoclonal antibodies/ K. Le Blay et al. // Microbiology. -1996. -Vol. 142, Pt 4. — P. 971−978.
  131. Evaluation of pooled and individual components of B. pertussis as antigens in an enzyme immunoassay for diagnosis of pertussis/ Q. He et al. // Eur.J.Clin.Microbiol. Infect. Dis.-1993.-Vol. 12.-P. 690−695.
  132. Ewanovich C.A. Invasion of Hela 229 cells by virulent Bordetella pertussis II Infect. Immun.- 1989.-Vol. 57,-P. 2698−2704.
  133. Finger H. The Epidemiology of whooping cough // Gesundheitswesen-1992. Vol. 54, N. 10. — P. 541−545.
  134. Galazka A. Pertussis vaccination in school-age children adolescents and adults Klinik mit Poliklinik fur Kinder und Jugendliche der Fridrich-Alexander-Universitet- Erlangen Nurberg, Germany // Przegl. Epidemiol. — 1998.- Vol. 52, N 4.-P 513−515.
  135. Gan V.N., Pertussis in hospitalized children / V.N.Gan, T.V.Murphy // Am. J. Dis. Child. 1990. — Vol. 144. -N. 10, P. 1130−1134.
  136. Geuijen C.A., Identification and characterisation of heparin binding regions of the Fim2 subunit of Bordetella pertussis / C.A.Geuijen, R.J.Willems, P. Hoogerhout//Infecthnmun.- 1998.-Vol. 66.-P. 2256−2263.
  137. Geuijen C.A., The major flmbrial subunit of Bordetella pertussis binds to sulphated sugars/ C.A.Geuijen, R.J.Willems, F.R.Mooi // Infect. Immun 1996-Vol.64 —P. 2657−2665.
  138. Gilchrist M.J.R. Bordetella// In Manual of clinical microbiology. 5th ed./ Washington, D.C., 1991,-P. 471−477.
  139. Granstrom G., Evaluation of serologic assays for diagnosis of whooping cough//J. Clin. Microbiol.- 1988.-Vol. 26.-P. 1818−1823.
  140. Gray J.A. Whooping cough. //Med. Iut. -1988.-N 51.-P. 2111−2114.
  141. Gueirard P., Role of adenylate cyclase-hemolysin in alveolar macrophage apoptosis during Bordetella pertussis infection in vivo// Infect. Immun— 1998, — Vol.66 -P. 1718−1725.
  142. Guiso N., Fimbial typing of Bordetella pertussis isolates: agglutination with polyclonal and monoclonal antisera // J.Clin. Microbiol — 2001—Vol.39.—P. 1684−1685.
  143. Gustafsson B. Rapid detection of Bordetella pertussis by a monoclonai antibody-based colony blot assay / B. Gustafsson, P. Askelof // J.Clin. Microbiol-1989.-Vol. 27.-P. 628−631.
  144. Halperin S.A., Evalution of culture, immunofluorescence and serology for the diagnosis of pertussis/ S.A.Halperin, R. Bortolussi, A.I.Wort-J.Clin. Microbiol.-1989 Vol. 27.-P. 752−757.
  145. Hamstra H.J., The purification and protective capacity of Bordetella pertussis outer membrane proteins/ H.J.Hamstra, B. Kuipers, D. Schijf-Evers // Vaccine-1995 Vol. 13, Pt. 8.-P. 747−752.
  146. He Q. Antibodies to filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis and protection against whooping cough in school children/ J.Infect. Dis — 1994. —Vol. 170.-P. 705−708.
  147. He Q. Diagnosis of Bordetella pertussis infection and investigation of pertussis immunity by PCR and EIA serology dissertation.// Annales universitetis Turkuensis. Medica-odontologica-Turku, 1994-Vol. 145-P. 1−152.
  148. Heininger U. Clinical and laboratory diagnosis of pertussis in the regions of a large vaccine efficacy trial in Germany // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — Vol. 12, N. 6. P. 504−509.
  149. Hewlett E.L. Induction of a novel morphological response in Chinese hamster ovary cells by pertussis toxin // Infect. Immun. 1983. — Vol. 40 — P. 11 981 230.
  150. Hodder S.L. Epidemiology of pertussis and reactions to pertussis vaccine. //Epidemiol. Rev. 1992. — Vol. 14, N. 63. — P. 243−267.
  151. Huang Shih — Wen J. Increase fctivicy supressor T — cells with LPF of Bordetella Pertussis//Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 1990 — Vol. 12, N. l.-P. 61−76.
  152. Huroko S. Monoclonal antibodies neutralize ADP ribosilation activity pertussis toxin / S. Huroko, S. Yang // J. Med. Microbiol. — 1991. — Vol. 5, N. 3.-P. 61−76.
  153. Identification of a 69-kilodalton nonfimbrial protein as a agglutinogen of Bordetella pertussis / M.J.Brennan et. al. // Infect. Immun 1988 — Vol. 56, N 12.-P. 3189−3195.
  154. Immunoblot analysis of humoral immune responses following infection with Bordetella pertussis or immunisation with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine/ S.C.Redd et al. //J.Clin.Microbiol.- 1988.-Vol. 26. P. 1373−1377.
  155. Iwari M. Identification by in vitro complementation of regions for cell-invasive activity of B. Pertussis adenylate cyclase toxin /M.Iwari, A. Ullman, P. Jebo //Mol. Microbiol. 1995. — Vol. 17, N. 6. -P. 1015−1024.
  156. Kawai H. Experimental study of the relationship between B.p. and B. parap. Infect-s in suckling mice. // Kansenshogaku Zasshi. 1998.-Vol.72, N 11— P. 1182−1187.
  157. Khelef N. Bordetella pertussis adenylate cyclase-hemolysin / N. Khelef, N. Guiso//FEMS. Microbiol, lett. 1995. — Vol. 134, N. l.-P. 27−32.
  158. Khelef N., Bordetella pertussis induces apoptosis in macrophages: role of adenylate cyclase-hemolysin/ N. Khelef, A. Zychlinsky, N. Guiso // Infect. Immun.- 1993,-Vol. 61, N 10.-P. 4064−4071.
  159. Khelef N., Both adenylate cyclase and hemolytic activities are required by Bordetella pertussis to initiate infection/ N. Khelef, H. Sakamoto, N. Guiso // Microbial. Pathogenes.- 1992. Vol. 12,-P. 227−235.
  160. King A.J. Role of the polymorphic region 1 of the Bordetella pertussis protein pertactin in immunity/ A.J.King, G. Berbers, H.F.L.M. van Oirschot // Microbiol. 2001, N 147,-P. 2885−2895.
  161. Lenz D.H., Phagocytosed Bordetella pertussis fails to survive in human neutrophils/ D.H.Lenz, L.C.Weingart, A.A.Weiss // Infect. Immun 2000.- Vol. 68, N2.-P. 956−959.
  162. Locht C., Bordetella pertussis, molecular pathogenesis under multiple aspects/ C. Locht, R. Antoine, F. Jacob-Dubuisson // Curr. Opinion in Microbiology.-2000, Vol. 4,-P. 82−89.
  163. Locht C., Pertussis toxin gene: nucleotide sequence and genetic organization/ C. Locht, J.M.Keith // Science. 1986. — Vol. 232,-P. 1258−1264.
  164. Mertsola J., Serological diagnosis of pertussis: comparison of enzyme-linked immunosorbent assay and bacterial agglutintion/ J. Mertsola // J.Infect. Dis.-1983,-Vol. 147,-P. 252−257.
  165. Morrill W.E. Effects of transport temperature and medium on recovery of Bordetella pertussis from nasopharyngeal swabs //- J.Clin.Microiol.- 1988 Vol. 26- P. 1814−1817.
  166. Omann G.M. Graded G-Pt uncoupling by pertussis toxin treatment of human polimorphonuclear leukocites/ G.M.Omann, M.M.Porasik-Lowes // J. Immun. 1991. — Vol. 146, N. 4. -P. 1303−1305.
  167. Onorato I.M., Laboratory diagnosis of pertussis: the state of the art/ I.M.Onorate, S.G.K.Wassilak//Pediatr.Infect.Dis.- 1987.-Vol. 6,-P. 145−151.
  168. Orientation of porin channels in the onter membrane of B. pertussis /
  169. E.Kosias et al. //Mol. Microbiol. 1993. — Vol. 9, N. 3. -P. 46976.
  170. Outcomes of Bordetella pertussis infection in different age grups of an immunized population/ Q. He et al. // J. Infect. Dis.- 1994. Vol. 170. — 873−877.
  171. Parton R. New perspectives on Bordetella pathogenicity// R. Parton-J.Med.Microbiol- 1996,-Vol. 44.-P. 233−235.
  172. Pertactin, an Arg-Gly-Asp-containing Bordetella pertussis surface protein that promotes adherence of mammalian cells/ E. Leininger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991.-Vol. 88. -P. 345−349.
  173. Pertussis toxin-sensitive G Pt a — subunit: production of monoclonal antibodies and detection of differential increases on differentiation of PC 12 and LA-N-5 cells / X. Li et al. // J. Neurochem. — 1995. — Vol. 64, N. 3. — P. 1107−1017.
  174. Pertussis in the Netherlands: an outbreak despite high levels of immunization with whol-cell vaccine / M.A.Conyn van Spaendonck et al. // Emerg. Infect. Dis. 1997. — Vol. 3, N. 2. -P. 175−178.
  175. Porter J.F., Isolation and characterization of Bordetella parapertussis-like bacteria from jvine lungs/ J.F.Porter, K. Connor, W. Donachie //Microbiology.— 1994.-Vol. 140.-P. 255−261.
  176. Preston N.W., Components of acellular pertussis vaccines/ N.W. Preston, R.C.Matthews // Lancet. 1996.- Vol. 16, N 347.- P. 764.
  177. Rambow A.A., Characterization of Brk A expression in Bordetella bronchiseptica! AA. Rambow, R.C.Fernandez, A.A.Weiss // Infect. Immun- 1998-Vol. 66.-P. 3978−3980.
  178. Regan J., Enrichment medium for the isolation of Bordetella / J. Regan,
  179. F.Lowe // J.Clin.Microbiol 1977, — Vol. 6. — P. 303−309.
  180. Report of the task-force on pertussis and pertussis immunisation / J.D.Cherry et al. //Pediatrics. 1988. — Vol.-81(suppl).-P.939−984.
  181. Role of Bordetella pertussis virulence factors in adherence to epithelial cell lines derived from the human respiratory tract/ B. Van den Berg et al. // Infect. Immun. 1999, — Vol.67, N 3.-P. 1056−1062.
  182. Sensitive and specific polymerase chain reaction for detection of Bordetella pertussis in nasopharyngeal specimens / Q. He et al. // J. Pediatr- 1994. -Vol. 124 (Pt6). P. 421−426.
  183. Serologic diagnosis of pertussis: evaluation of pertussis toxin and other antigens in enzyme-linked immunosorbent assay/ J. Mertsola et al.- J.Infect. Dis — 1990.-Vol. 161.-P. 966−971.
  184. Serological diagnosis of pertussis: Ig M, Ig A an Ig G antibodies against Bordetella pertussis measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)/ M.K.Viljane et al. // Scand. J.Infect.Dis.- 1982. Vol. 14.- P. 177−122.
  185. Soane M.C., Interaction of Bordetella pertussis with human respiratory mucosa in vitro/ M.C.Soane, A. Jackson, D. Maskell // Respir. Med 2000 — Vol. 94, N8.-P. 791−799.
  186. Strauss E., New clues to whoopingn cough parthology// Science-1999.-Vol. 285.-P. 810−811.
  187. Structure of Bordetella pertussis virulence factor P. 69. pertactin / P. Emsley et al. //Nature. (Gr.Brit.). 1996. — Vol. 381. -N. 6577. — P. 90−92.
  188. Subunit structure of islet-activating protein, pertussis toxin, in conformity with A-B model/ M. Tamura et al. // Biochemistry 1982 — Vol. 21. -P. 5516−5522.
  189. Tang Y.W., Bordetella holmesii-likQ organisms associated with septicemia, endocarditis and respiratory failure/ Y.W.Tang, M.K.Hopkins, C.P.Kolbert // Clin. Infect.Dis.- 1998,-Vol. 26.-P. 389−392.
  190. Van der Zee A. Dynamics of the population structure of Bordetella pertussis as measured by IS/002-associated RFLP: comparison of pre- and post-vaccination strains and global distribution// Microbiology- 1996 Vol. 142 — P. 3479−3485.
  191. Von Konig C.H.W., Role of pertussis toxin in causing symptoms of parapertussis infection/ C.H.W.Von Konig, H.Finger.-Eur // J.Clin. Microbiol.Infect. Dis.-1994.-Vol. 13.-P.455−458.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!