Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Сравнительное изучение действия канцерогенов на функции клеток, экспрессирующих и не экспрессирующих рецепторы ксенобиотиков

Диссертация: Сравнительное изучение действия канцерогенов на функции клеток, экспрессирующих и не экспрессирующих рецепторы ксенобиотиков
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В рамках поставленной цели задачей диссертационной работы является изучение механизма действия ряда канцерогенных ксенобиотиковлигандов АЬ рецептора и индукторов цитохрома Р450, — относящихся к группе полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), хлорированных углеводородов и флавонов на функции клеток, нарушение которых, согласно современным представлениям, определяют опухоль-промоторное… Читать ещё >

Сравнительное изучение действия канцерогенов на функции клеток, экспрессирующих и не экспрессирующих рецепторы ксенобиотиков (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • I. ВВЕДЕНИЕ
  • II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • 1. Механизмы химического канцерогенеза
  • 2. Общая характеристика химических канцерогенов окружающей среды
  • 3. Химические канцерогены
    • 3. 1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)
  • 4. Механизм активации непрямых канцерогенов
    • 4. 1. Роль цитохрома Р
    • 4. 2. Роль АЬ-рецептора в регуляции метаболизма ксенобиотиков
  • 5. Промоция канцерогенеза
    • 5. 1. Лиганды АЬ-рецептора
    • 5. 2. Пролиферация
    • 5. 3. Структура и функция АР
    • 5. 4. Структура и функция ОТ-кВ
    • 5. 5. Межклеточные щелевые коммуникации (МЩК) и их ингибирование в ходе опухолевой промоции
    • 5. 6. Апоптоз
  • 6. Эффекты канцерогенов не связанные с АЬ-рецептором
  • III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
  • 1. Культуры клеток
  • 2. Используемые в работе вещества
  • 3. Методика исследования клеточного цикла
  • 4. Выделение РНК из культивируемых клеток
  • 5. Обратная транскрипция и ПЦР
  • 6. Определение пролиферации
  • 7. Трансфекция репликативной конструкции ]Е-кВ и определение активности репортерного гена
  • 8. Трансфекция гена АР-1 и определение активности репортерного гена
  • 9. Трансфекция siRNA
  • 10. Электрофорез и иммуноблотинг
  • 11. Проницаемость щелевых контактов
  • IV. РЕЗУЛЬТАТЫ
  • 1. Гепатома
    • 1. 1. Определение пролиферации и исследование клеточного цикла
    • 1. 2. Определение активности АР
    • 1. 3. Определение активности NF-кВ и экспрессия IkB
  • 2. Гепатома HepG
    • 2. 1. Определение пролиферации и исследование клеточного цикла
    • 2. 2. Определение активности АР
    • 2. 3. Определение активности NF-кВ и экспрессия IkB
    • 2. 4. Определение пролиферации клеток HepG2 в условиях ингибирования экспрессии Ah рецептора и ARNT
  • 3. Клетки HelA и трансформированные фибробласты (CL-1)
    • 3. 1. Определение пролиферации
    • 3. 2. Определение активности NF-kB
    • 3. 3. Эффект ПАУ на межклеточные щелевые контакты (МЩК)
  • V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • VI. ВЫВОДЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время для решения целого ряда проблем цитологии и клеточной биологи используются самые разные модели. Это обусловлено разнообразием и сходством морфофункциональных, молекулярно-генетических и биохимических изменений, лежащих в основе жизнедеятельности клеток в различных условиях функционирования в норме и при развитии патологических процессов. С этих позиций довольно часто в экспериментальных исследованиях используется модель канцерогенеза. Очевидно, что работы в этой области важны и для биологии, и для практической медицины. Причины возникновения злокачественных опухолей многообразны. К ним следует отнести ультрафиолетовое излучение, ионизирующую радиацию, инфекционные агенты, генетические факторы и др. (107). Лидирующие позиции в этом списке занимают химические канцерогены (71, 143, 126). Химические канцерогены подразделяются на вещества прямого и непрямого действия. Непрямые канцерогены (проканцерогены) исходно биологически инертные вещества и для их превращения в активную форму канцерогена требуется метаболическая трансформация в клетке. Прямые канцерогены в исходной форме реализуют свой канцерогенный потенциал. Кроме того, среди химических веществ выделяют «полные» и «неполные» канцерогены. Полные канцерогены способны вызывать развитие опухоли без дополнительных воздействий. Неполные канцерогены — индуцируют или стадию инициации (инициаторы), или стадию промоции (промоторы). ПАУ, используемые в нашей работе, являются полными непрямыми канцерогенами.

ПАУ — наиболее распространенные загрязнители окружающей среды. Эти соединения находятся в выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, в табачном дыме, их выявляют в продуктах питания, подвергшихся термической обработке и пр.

В процессе химического канцерогенеза принято выделять три стадии: инициацию, промоцию и прогрессию (132). На стадии инициации под действием активных форм канцерогена происходят генетические изменения в наследственном аппарате клетки, приводящие к тому, что клетка становиться потенциальным родоначальником будущего опухолевого узла. Однако она не может реализовать свой опухолевый потенциал, поскольку окружающие клетки препятствуют ее росту. Для образования опухоли необходимы дополнительные воздействия, называемые промоцией, функция которых, «отключить» опухолевую клетку от регуляторного воздействия окружающих клеток. В отличие от стадии инициации промоция не связана с воздействием на генетический аппарат клетки и реализуется по эпигенетическому механизму. Считается, что промоторное воздействие включает в себя: способность стимулировать пролиферацию, ингибировать апоптоз и блокировать межклеточные щелевые контакты. Стадия инициации достаточно хорошо изучена и для многих соединений доказана структура «конечного» канцерогена. Механизм промоторного действия изучен намного менее подробно. Неизвестно на какую клеточную структуру направлено действие промоторов, являются ли все эффекты промоторов результатом взаимодействия с одним клеточным компонентом или в реализацию стадии промоции вовлечены различные клеточные структуры. Для соединений типа ПАУ в клетке выявлен один объект взаимодействия — АЬ-рецептор. Предполагается, что все негенотоксические эффекты, в том числе опухолевая промоция реализуются благодаря активации АЬ-рецептора.

Однако существуют литературные данные согласно которым эффекты, связанные с промоцией, могут реализовываться в системах, в которых отсутствует АЬ-рецептор или он не активен. В связи с этим, мы попытались выяснить какова роль АЬ-рецептора в реализации некоторых клеточных функций, связанных с промоцией, используя для этого клеточные культуры экспрессирующие и не экспрессирующие АИ-рецептор.

Целью исследования — является определение роли АЬ рецептора при действии его лигандов на функции клеток, нарушение которых обуславливают опухолевую промоцию. Выяснить существует ли помимо АЬ рецептора в клетке другие акцепторы лигандов АЬ рецептора, взаимодействие с которыми вызывает эффекты ассоциированные с опухолевой промоцией Задачи исследования.

В рамках поставленной цели задачей диссертационной работы является изучение механизма действия ряда канцерогенных ксенобиотиковлигандов АЬ рецептора и индукторов цитохрома Р450, — относящихся к группе полициклических ароматических углеводородов (ПАУ), хлорированных углеводородов и флавонов на функции клеток, нарушение которых, согласно современным представлениям, определяют опухоль-промоторное действие.

Согласно задачам исследования в работе запланировано: 1. Провести сравнительное изучение действия лигандов АЬ рецептора таких как канцерогенные ПАУ и их неканцерогенного аналога, хлорированного бифенила — ароклор 1254 и соединения из класса флавонов — бета нафтофлавона на пролиферативную активность и на изменения функционирования клеточных систем, связанных с пролиферацией, в культуре клеток, экспрессирующих и неэкспрессирующих ферменты метаболизма ксенобиотиков и АЬ-рецептор.

2. Исследовать влияние этих же веществ на функционирование одного из факторов противоапоптической защиты — транскрипционного фактора М^-кВ (ядерный транскрипционный комплекс кВ).

3. Выяснить, реализуется ли эффект ингибирования межклеточных щелевых контактов канцерогенными ПАУ в клетках трансформированных фибробластов крысы СЬ-1.

Научная новизна.

Одним из важнейших результатов исследования является обнаружение ранее неизвестных науке фактов, связанных с эпигенетическим действием чужеродных веществ на функции клеток. Частным случаем такого действия является опухолевая промоция. До нашего исследования считалось, что канцерогены окружающей среды, в первую очередь наиболее распространенные из них — ПАУ — реализуют свой канцерогенный, токсический и другие эффекты или путем образования активных электрофильных метаболитов или благодаря активации АЪ рецептора (70). Используя уникальную клеточную модель — клетки гепатомы 27, в которой отсутствует экспрессия как АЪ. рецептора, так и система метаболизма ксенобиотиков, мы показали, что стимуляция пролиферации и активация транскрипционного фактора МБ-кВ может происходить независимо от экспрессии в клетке АЬ рецептора и системы метаболизма. Полученные в данном исследовании результаты впервые демонстрируют тот факт, что в клетках помимо известного акцептора канцерогенных ПАУ и флавонов — АЬ-рецептора — присутствует некий неизвестный ранее фактор, взаимодействие с которым приводит к эффектам, описанным в данном исследовании, и ассоциированные с промоторным действием. Сопоставляя эффекты лигандов АЬ рецептора в клетках, экспрессирующих и неэкспрессирующих АЬ рецептор, мы показали, что неизвестный фактор отличается по своим свойствам от АЬ рецептора, поскольку «классический» лиганд АЬ рецепторахлорированный бифенил ароклор 1254, в отличие от ПАУ, не влияял на изучаемые фцункии клеток. Эти данные меняют общепринятое представление о том, что АЬ-рецептор является единственным компонентном клетки, взаимодействие с которым вызывает эпигенетические изменения, приводящие в конечном итоге к опухолевой промоции.

Таким образом, мы показали, что эффекты канцерогенных ПАУ, ассоциированные с промоторной стадией канцерогенеза, в культуре клеток реализуются по нескольким механизмам в зависимости от экспрессии АЬ-рецептора и изоформ цитохрома Р450 в клетках-мишенях.

Теоретическая и практическая значимость.

Принято считать, что химический канцерогенез включает в себя 3 стадии: инициация, промоция и прогрессия. Стадия инициации химического канцерогенеза для ПАУ достаточно хорошо изучена, в то же время однако в представлениях о стадии промоции, необходимой для дальнейшего выживания инициированной клетки, остается много невыясненных вопросов. Полученные нами данные позволяют ответить на некоторые из них. В частности, на основании полученных данных можно заключить, что в клетках помимо АЬ-рецептора существует некий фактор, по некоторым свойствам близкий к АЬ-рецептору, взаимодействие с которым некоторых лигандов АЬ-рецептора вызывает эффекты, связанные с промоцией. Полученные данные углубляют существующие представления о механизмах действия ПАУ, реализующихся на стадии опухолевой промоции. Выявление новых закономерностей в действии ПАУ является важным элементом в поисках надежных профилактических мер в предотвращении опухолевых заболеваний.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

выводы.

1. Лиганды АЬ-рецептора — канцерогенные ПАУ и (3-НФ — стимулируют пролиферацию клеток по ЕШС½ зависимому пути в клетках гепатом, экспрессирующих и не экспрессирующих АЬ-рецептор.

2. Канцерогенные ПАУ и (3-НФ активируют ЫБ-кВ и стимулируют пролиферацию более эффективно в клетках, находящихся в состоянии покоя, независимо от экспрессии АЬ-рецептора.

3. Наличие в клетках экспрессии АЬ-рецептора ослабляет активацию ЫР-кВ при действии канцерогенных ПАУ.

4. Нахождение клеток в состоянии покоя (содержание сыворотки 0,5% в среде культивирования) уменьшает экспрессию мРНК АЬ-рецептора и не влияет на экспрессию мРНК АЕШТ в клетках гепатомы НерС2.

5. Уменьшение экспрессии АЬ-рецептора увеличивает пролиферацию при действии ПАУ в клетках гепатомы НерС2.

6. В исследованных клетках помимо АЬ-рецептора существует некий фактор взаимодействие с которым некоторых лигандов АЬ-рецептора вызывает эффекты, связанные с промоцией.

7. Нарушение МЩК и влияние на пролиферацию и на активность кВ при действии лигандов АЬрецептора происходят по независимым механизмам.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Abe J., Takahashi M., Ishida M., Lee J.D., Berc B.C. C-src is require for oxidative stress-mediated activation of big mitogen-activated protein kinase 1./ Abe J. // J. Biol. Chem., 1997-№ 15: 272-c. 20 389−20 394.
  2. Alberts B., Johnson A., Lewis J., Raff M., Roberts K., and Walter P., Study gap junctional intercellular communication disorders in hepatorarcinogenesis / Alberts B.//Molecular Biology of the Cell. 2002-№ 27-c.88−112.
  3. Baker T.K., Kwiatkowski A.P., Madhukar B.V., Klaunig J.E. Inhibition of gap junctional intercellular communication by 2,3,7,885tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in rat hepatocytes. /Baker T. K// Carcinogenesis, 1995-№ 16-C.2321 -2326.
  4. Beg A.A., Baltimore D. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death./ Beg A.A. // Science, 1996-№ 1: 274-c. 782−784.
  5. Blaha L., Kapplova P., Yondracek J., Upham B., Machala M. Inhibition of gap-junctional intercellular communication by environmentally occurring polycyclic aromatic hydrocarbons. / Blaha L.// Toxicol. Sci.2002-№ 65-c.43−51.
  6. Bock K.W., Kohle C. Ah receptor- and TCDD-mediated liver tumor promotion: clonal selection and expansion of cells evading growth arrest and apoptosis. / Bock K.W.// Biochem. Pharmacol. 2005-№ 69-c.l403−1408.
  7. Boffetta P., Jourenkova N., Gustavsson P. Cancer risk from occupational and environmental exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons. / Boffetta P // Cancer Causes. Control., 1997-№ 8-c.444−472.
  8. Bohnenberger S., Wagner B., Schmitz H.J., Schrenk D. Inhibition of apoptosis in rat hepatocytes treated with 'non-dioxin-like' polychlorinated biphenyls./ Bohnenberger S // Carcinogenesis. 2001- № 22-c.l601−1606.
  9. Cascio M., Kumar N.M., Safarik R., Gilula N.B. Physical characterization of gap junction membrane connexons (hemi-channels) isolated from rat liver./ Cascio M.// J. Biol. Chem., 1995-№ 270-c.l8643−18 648.
  10. Chapham D., and Schiller C. Dose-related effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in C57BL/6J and DBA/2J mice./ Chapham D.//Toxicol. Appl. Pharmacol., 1985-№ 78-c.l47−157.
  11. Chen S.C., Pelletier D.B., Ao P., Boynton A.L. Boynton Connexin43 reverses the phenotype of transformed cells and alter their expression of cyclin/cyclin-depended kinases./ Chen S.C. // Cell Growth Differ., 1995-№ 6-c.681−690.
  12. Chen W, Li Z, Bai L, Lin Y., NF-kappaB in lung cancer, a carcinogenesis mediator and a prevention and therapy target/ Chen W //Front Biosci. 201 l-№ 16-c.l 172−85
  13. Christensen J.G., Gonzales A.J., Cattley R.C., Goldsworthy T.L. Regulation of apoptosis in mouse hepatocytes and alteration of apoptosis by nongenotoxic carcinogens. / Christensen J.G.// Cell Growth Differ., 1998-№ 9-c.815−825.
  14. Davis J., Lauer F., Burdick A., Hudson L., Burchiel S. Prevention of apoptosis by 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) in the MCF-10A cell line./ Davis J. // Cancer Res. 2001-№ 61-c.3314−3320.
  15. Ek-Vitorin, J. F., Calero G., Morley G. E., Coombs W., Taffet S.M., and Delmar M. PH regulation of connexin43: molecular analysis of the gating particle. // Biophys J. 1996-№ 71-c. 1273−1284.
  16. Fitzegarld D.J., Mesnil M., Oyamada M., Tsuda H., Ito N. and Yamasaki H. Changes in gap junction protein (connexin 32) gene expression during rat liver carcinogenesis. / Fitzegarld D.J. // J. Cell Biochem. 1989-№ 41-c.97−102.
  17. Flohe L., Brigelius-Flohe R., Saliou C., Traber M.G., Packer L. Redox regulation of NF-kappa B activation. / Flohe L.// Free Radic. Biol. Med., 1997-№ 22-c.l 15−1126.
  18. Gill J.H., James N.H., Roberts R.A., Dive C. The non-genotoxic hepatocarcinogen nafenopin suppresses rodent hepatocyte apoptosisinduced by TGFbetal, DNA damage and Fas. / Gill J.H.// Carcinogenesis. 1998-№ 19-C.299−304.
  19. Gottlicher M., Cikryt P., Wiebel F.J. Inhibition of growth by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in 5L rat hepatoma cells is associated with the presence of Ah receptor. / Gottlicher M.// Carcinogenesis, 1990- № 11-c.2205−2210.
  20. M., Wiebel F.J. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin causes unbalanced growth in 5L rat hepatoma cells. / Gottlicher M. II Toxicol. Appl. Pharmacol., 1991 -№ 11 l-c.496−503.
  21. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB./ Hayden M.S. // Genes Dev., 2004-№ 15:18-c. 2195−2224.
  22. Hoffer A., Chang C., Puga A., Dioxin induces transcription of fos and jun geneses by Ah-receptor-dependent and -independent pathways. / Hoffer A.//Toxicol. Appl. Pharm.2006-№ 141 -c.238−247
  23. Huang G., Elferink C.J., Multiple mechanisms are involved in Ah receptor-mediated cell cycle arrest. /Huang G.// Mol. Pharmacol., 2005-№ 67-c.88−96.
  24. Ide F., Suka N., Kitada M., Sakashita H., Kusama K., Ishikawa T., Skin and salivary gland carcinogenicity of 7,12dimethylbenz (a)anthracene isequivalent in the presence or absence of aryl hydrocarbon receptor./ Ide F.// Cancer lett. 2004-№ 214-c.35−44
  25. Jansen L.A., Jongen W.M., The use of initiated cells as a test system for the detection of inhibitors of gap junctional intercellular communication. /Jansen L.A.// Carcinogenesis, 1996-№ 17-c.333−339.
  26. Janssen-Timmen U., Traub O., Dermitzel R., Rades H.M. and Willecke K., Reduced number gap junction in hepatocarcinomas detected by monoclonal antibody./ Janssen-Timmen U. // Carcinogenesis, 1986- № 7-c.1475−1482
  27. Janssen-Timmen U., Traub O., Dermitzel R., Rades H.M. and Willecke K., Reduced number gap junction in hepatocarcinomas detected by monoclonal antibody./ Janssen-Timmen U. // Carcinogenesis, 1986-№ 7-c.1475−1482
  28. Kalimi G.H., Lo C.W. Communication compartments in the gastrulating mouse embryo./ Kalimi G.H. // J. Cell Biol, 1988-№ 107-c.241−255.
  29. M. /Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. / Karin M. // Nature, 2006- № 25-c .431−436
  30. Karin M, Cao Y., Greten F. R, Li Z.W. /NF-kappaB in cancer: from innocent bystander to major culprit. / Karin M.// Nat. Rev. Cancer, 2002-№ 2-c.301−310.
  31. Kato J. Y, Matsuoka M, Polyak K, Massague J, Sherr C.J. Cyclic AMP-induced G1 phase arrest mrdiated by an inhibitor (pp7Kipl) of cyclin-depenent kinase 4 activation./ Kato J.Y. // Cell, 1994-№ 79-c.486−496.
  32. Kew M.C., Synergistic interaction between aflatoxin B1 and hepatitis B virus in hepatocarcinogenesis./ Kew M. C // Liver Int., 2003-№ 23-c.405−409.
  33. Kirk G.D., Bah E., Montesano R. Molecular epidemiology of human liver cancer: insights into etiology, pathogenesis and prevention from The Gambia, West Africa./ Kirk G. D // Carcinogenesis, 2006-№ 27-c.2070−2082.
  34. Kirk G.D., Bah E., Montesano R. Molecular epidemiology of human liver cancer: insights into etiology, pathogenesis and prevention from The Gambia, West Africa./ Kirk G.D. // Carcinogenesis, 2006-№ 27-c.2070−2082.
  35. Kistler J., Bond J., Donaldson P., Engel A. Two distinct levels of gap junction assembly in vitro. /Kistler J.// J. Struct. Biol., 1993-№ 1 lO-c.28−38.
  36. Kolluri S.K., Weiss C., Koff A., Gottlicher M. p27Kipl induction and inhibition of proliferation by the intracellular Ah receptor in developing thymus and hepatoma cells. / Kolluri S.K.// Genes Dev., 1999-№ 1:13-c.1742−153.
  37. Koo S. K, Kim D. Y, Park S.D., Kang K. W, Joe C. O, PKC phosphorilation disrupts gap junctional communication at GO/s phase in clone 9 cells. / Koo S.K.// Mol. Cell Biochem, 1997-№ 167-c.41−49.
  38. Krutovskikh V.A. and Yamasaki H., Ex vivo dye transfer assay as an approach to study gap junctional intercellular communication disorders in hepatorarcinogenesis./ Krutovskikh V.A. // Elsever Science, 1995-№ 88-c.93−97.
  39. Krutovskikh V.A. and Yamasaki H. /Ex vivo dye transfer assay as an approach to study gap junctional intercellular communication disorders in hepatorarcinogenesis. / Krutovskikh V.A. // Elsever Science, 1999-№ 3-c. 93−97.
  40. Laird D.W., Connexin phosphorylation as a regulatory event linked to gap junction internalization and degradation./ Laird D. W// Biochim. Biophys Acta., 2005-№ 10:-c.l72−182.
  41. Laird D.W., Yancey S.B., Bugga L., Revel J.P. Connexin expression and gap junction communication compartments in the developing of mouse limb./ Laird D.W. // Dev. Dyn., 1992-№ 195-c.3725- 3734.
  42. Lake B.G. Mechanisms of hepatocarcinogenicity of peroxisome-proliferating drugs and chemicals. / Lake B.G.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1995-№ 35-c.483−507.
  43. L’AUemain G, Lavoie J. N, Rivard N, Baldin Y, Pouyssegur J. Cyclin D1 expression is a major target of the cAMP-induced inhibition of cell cycle entry in fibroblasts./ L’AUemain G. // Oncogene. 1997-№ 24:14-c.1981−1990
  44. Lampe P.D., Lau A.F. Regulation of gap junctions by phosphorylation of connexins. / Lampe P.D.// Arch. Biochem. Biophys, 2000-JV2l5:384-c. 205−215.
  45. Lawrence T. S, Beers W. H, Gilula N.B. Transmission of hormonal stimulation by cell-cell communication./ Lawrence T.S. // Nature, 1978-№ 272-c.501−506.
  46. Lecureur V, Ferrec E. L, Ndiaye M, Vee M. L, Gardyn C, Gilot D, Fardel O, ERK-dependent induction of TNFalpha expression by the environmental contamiant benzo (a)pyrene in primary human macrophages./ Lecureur V.// FEBS lett. 2005-№ 579 -c. 1904−1910
  47. Lee S. W, Tomasetto C, Paul D, Keyomarsi K. and Sager R. Transcriptional downregulation of gap junction proteins blocks junctional communications in human mammary tumor cell lines./ Lee S.W. // J. Cell Biol, 1992-C.188-C. 1213−1221.
  48. Li J, Chen H, Ke Q, Feng Z, Tang MS, Liu B, Amin S, Costa M, Huang C. Differential effects of poly cyclic aromatic hydrocarbons ontransactivation of AP-1 and NF-kappaB in mouse epidermal cl41 cells./ Li J. // Mol. Carcinog, 2004-№ 40-c. 104−115.
  49. Loewenstein W.R. Junctional intercellular communication: the cell-cell membrane channel. / Loewenstein W.R. // Physiol. Rev., 1981−61-C.829−913.
  50. Ma C., Wang J., Luo J. Activation of nuclear factor kappa B by diesel exhaust particles in mouse epidermal cells through phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway./ Ma C. // Biochem, Pharmacol., 2004-№ 15:67-c. 1975−1983.
  51. Mehta P.P., Bertram J.S., Loewenstein W.R. Growth inhibition of transformed cells correlates with their junctional communication with normal cells. / Mehta P.P.// Cell, 1986-№ 44:l-c.87−96.
  52. Mehta P.P., Hotz-Wagenblatt A., Rose B., Shalloway D., Loewenstein W.R. Incorporation of the gene for cell-cell channel protein into transformed cells leads to normalization of the growth. /Mehta P.P.// J. Membr. Biol., 1991-№ 124-C.207−225.
  53. Melendez-Colon V.J., Luch A., Seidel A., Baird W.M. Cancer initiation by polycyclic aromatic hydrocarbons results from formation of stable DNA adducts rather than apurinic sites./ Melendez-Colon V. J // Carcinogenesis, 1999 № 20-c. 1885−1891.
  54. Mesnil M, Krutovskikh V, Piccoli C, Elfgang C, Traub O, Willecke K, Yamasaki H. Negative growth control of HeLa cells by connexin genes: connexin species specifity. /Mesnil M.// Cancer Res, 1995-№ 1: 55-C.629−639.
  55. Mitchell K. A, Wilson SR, Elferink CJ, The activated aryl hydrocarbon receptor synergizes mitogen-induced murine liver hyperplasia./ Mitchell KA// Toxicology. 2010-№ 276(2)-c. 103−9.
  56. Murray S. A, Fletcher W.H. Hormone-induced intercellular signal transfer dissociates cyclic amp-dependent protein kinase. / Murray S.A.// J. Cell. Biol, 1984-№ 98-c. 1710−1719.
  57. Nebert D. W, Puga A, Vasiliou V. Role of the Ah receptor and the dioxin-inducible Ah. gene battery in toxicity, cancer, and signal transduction. / Nebert D.W.//Ann. N. Y. Acad. Sci, 1993-№ 23:685- 624 640.
  58. Neumann H.G. Aromatic amines in experimental cancer research: tissue-specific effects, an old problem and new solutions./ Neumann H. G // Crit. Rev. Toxicol, 2007- № 37-c.211−236.
  59. Neumann H. G, Hammerl R, Hillesheim W, Wildschutte M. Role of genotoxic and nongenotoxic effects in multistage carcinogenicity of aromatic amines. / Neumann H. G // Environ. Health Perspect, 1990-№ 88-c.207−211
  60. Neveu M, Hully J, Paul D. and Pitot H. Reversible alterations in the expression of the gap junctional protein connexine32 during tumor promotion in rat liver and its role during cell proliferanion./ Neveu M. // Cancer Communic, 1990-№ 2-c.21−31.
  61. Neveu M. J, Babcock K. L, Hertzberg E. L, Paul D. L, Nicholson B. J, Pitot H.C. Colocalized alterations in connexin32 and cytochrome P450IIB½ by phenobarbital and related liver tumor promoters./ Neveu M.J. // Cancer Res, 1994-№ 54-c. 3145−3152.
  62. Neveu M. J, Hully J. R, Babcock K. L, Hertzberg E. L, Nicholson B. J, Paul D. L, Pitot H.C. Multiple mechanisms are responsible for altered expression of gap junction genes during oncogenesis in rat liver. /Neveu M.J.//J. Cell Sci, 1994-№ 107-C.83−95.
  63. Nicholson B, Dermietzel R, Teplow D, Traub O, Willecke K, Revel J.P. Two homologous protein components of hepatic gap junction. /Nicholson B.// Nature, 1987-№ 329-c.732−734.
  64. Oikawa K, Ohbayashi T, Mimura J, Iwata R, Kameta A, Evine K, Iwaya K, Fujii-Kuriyama Y, Kuroda M, Mukai K, Dioxin suppresses the checkpoint protein, MAD2, by an aryl hydrocarbon receptor-independent pathway. / Oikawa K //Cancer Res.2001-№ 61-c.5707−5709
  65. Omori Y, Krutovskikh V, Mironov N, Tsuda H, Yamasaki H. Cx32 gene mutation in chemically-induced rat liver tumor. /Omori Y.// Carcinogenesis, 1996-№ 17-C.2077−2080.
  66. Omori Y, Mesnil M, Yamasaki H., Connexin 32 mutations from X-linked Charot- Marie-Tooth disease patients- functional defects and dominant-negative effects. /Omori Y.//Mol. Biol. Cell, 1996-№ 7-c.907−916.
  67. Park J. Y, Shigenaga M. K, Ames B.N. Induction of cytochrome P4501A1 by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin or indolo (3,2-b)carbazole is associated with oxidative DNA damage./ Park J.Y. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996-№ 19:93-c. 2322−2327.
  68. Pastan I. H, Johnson G. S, Anderson W.B. Role of cyclic nucleotides in growth control. / Pastan I. H // Annu Rev Biochem, 1977-№ 44-c.491−522.
  69. Pei X.H., Nakanishi Y., Takayama K., Bai F., Hara N. Benzoa. pyrene activates the human p53 gene through induction of nuclear factor kappaB activity./ Pei X.H. // J. Biol. Chem., 1999- № 3:274-c. 35 240−35 246.
  70. Pei X.H., Nakanishi Y., Takayama K., Bai F., Hara N. Benzoa. pyrene activates the human p53 gene through induction of nuclear factor kappaB activity./ Pei X.H. // J. Biol. Chem., 1999-№ 3:274-c. 35 240−35 246.
  71. Puga A, Nebert DW, Carrier F., Dioxin induces expression of c-fos and c-jun proto-oncogenes and a large increase in transcription factor AP-1./ Puga A// DNA Cell Biol. 1992-№ 1 l (4)-c.269−81
  72. Ren P., Mehta P.P., Ruch R.J. Inhibition of gap junctional intercellular communication by tumor promoters in connexin43 and connexin32-expressing liver cells: cell specificity and role of protein kinase C./ Ren P. // Carcinogenesis. 1998-№ 19-c.l69−175.
  73. Ren P., Ruch R.J. Inhibition of gap junction intercellular communication by barbiturates in long- term primary cultured rat hepatocytes is correlated with liver tumor promoting activity. / Ren P.// Carcinogenesis, 1996-№ 17-c.2119−2124.
  74. Saez J.C., Martinex A.D., Branez M.C., Conzalez H.E. Regulation of gap junction by protein phosphorilation./ Saez J.C.// Braz. J. Med. Biol. Res., 1998-№ 31-c.593−600.
  75. Sakamoto H., Oyamada M., Enomoto K. and Mori M. Differential changes in expression of gap junctions protein connexin 26 and 32 during hepatocarcinojenesis in rats. / Sakamoto H.// Jpn. J. Cancer Res., 1992-№ 83-c.l210−1215.
  76. Sanson M., Marcaud V., Robin E., Valery C., Sturtz F., Zalc B. Connexin 43-mediated bystander effect in two rat glioma cell. / Sanson M.// Cancer Gene Ther., 2002-№ 9-c. 149−155.
  77. Savas U., Griffin K.J., Johnson E.F. Molecular mechanisms of cytochrome P-450 induction by xenobiotics: An expanded role for nuclear hormone receptors./ Savas U. // Mol. Pharmacol., 1999-№ 56-c.851−857.
  78. Schmidt K.N., Amstad P., Cerutti P., Baeurle P.A. The roles of hydrogen peroxide and superoxide as messengers in the activation of transcription factor NF-kappa B./ Schmidt K.N. // Chem. Biol., 1995-№ 2-c. 13−22.
  79. Schrenc D., Schmitz H.J., Bohnenberger S., Wagner B., Worner W., Tumor promoters as inhibitors of apoptosis in rat hepatocytes. / Schrenc D.// Toxicol. Lett., 2004-№ 149-c.43−50.
  80. Schuller H.M., Nitrosamines as nicotinic receptor ligands./ Schuller H. M // Life Sci., 2007- 30:80- c. 2274−2280.
  81. Shipley J. M, Waxman DJ. Aryl hydrocarbon receptor-independent activation of estrogen receptor-dependent transcription by 3-methylcholanthrene./ Shipley JM// Toxicol Appl Pharmacol. 2006-№ 213(2)-c.87−97
  82. Solan J. L, Lampe P.D. Connexin phosphorylation as a regulatory event linked to gap junction channel assembly. / Solan J.L.// Biochim. Biophys. Acta, 2005-№ 10:1711-c.l54−163.
  83. Solhaug A, Refsnes M, LaEg M, Schwarze P. E, Husoy T, Holme J, Poly cyclic aromatic hydrocarbons induce both apoptotic and anti-apoptotic signals in Hepalclc7 cells./ Solhaug A/I Cancerogenesis.2002-№ 25-c.809−819
  84. Spray D. C, Moreno A. P, Kessler J.A. and Dermietzel R. Characterization of gap junction between cultured leptominengeal cells. / Spray D.C.// Brain Res, 1991-№ 568-c.l-14.
  85. Stauffer K.A. The gap junction proteins Bl-connecsin (connecsin-32) and B2-connecsin (connecsin-26) can form heteromeric hemichannels. / Stauffer K. A // J. Biol. Chem, 1995-№ 270-c.6768−6772.
  86. Stauffer K. A, Kumar N. M, Gilula N. B, Unwin N. /Isolation and purification of gap junction channels. / Stauffer K.A.// J. Cell Biol, 1991-№ 115-c.l41−150.
  87. Tan Z, Chang X, Puga A, Xia Y, Activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) by aromatic hydrocarbons: role in regulation of aryl hydrocarbon receptor (AHR) function/ Tan Z. I I. Biochem. Pharmacol. 2002-№ 64-c.771−780
  88. Tanaka T, Yamasaki H, Mesnil M, Induction of bystander effect in HeLa cells by using a bigenic vector carrying viral thymidine kynase and connexin32 genes. / Tanaka T.// Mol. Carcinogen, 2001-№ 30-c.l76−180.
  89. Tateno C., Ito S., Tanaka M., Oyamada M. and Yoshitake A. Effect of TCDD on hepatic gap junction intercellular communication in rats. / Tateno C., // Carcinogenesis, 1994-№ 15-c.517−521.
  90. Tian Y., Ke S., Denison M.S. Rabson A. B. and Gallo M. A. Ah Receptor and NF-B Interactions, a Potential Mechanism for Dioxin Toxicity./ Tian Y. // J. Biol. Chem., 1999 № 274: 1-c. 510−515.
  91. Tian Y., Rabson A., Gallo M., Ah receptor and NF-kappaB interactions: mechanisms and physiological implications. / Tian Y //Chem. Biol. Interact. 2001-№ 141 -c. 97−115
  92. Tian Y., Rabson A.B., Gallo M.A. Ah receptor and NF-kappaB interactions: mechanisms and physiological implications. / Tian Y.// Chem. Biol. Interact., 2002-№ 20:141-c. 97−115.
  93. Traub O., Look J., Dermietzel R, Brummer F., Hulser D. and Willecke K. Comparative characterization of the 21 kD and 26 kD gap junction proteins in murine liver and cultured hepatosytes. / Traub O.// J. Cell Biol., 1989-№ 108-c. 1039−1051.
  94. Trosko J.E. and Goodman J.I. Intercellular communication may facilitate apoptosis: implications of tumor promotion. / Trosko J.E. // Mol. Cancinogen., 1994-№ll-c.8−12.
  95. Trosko J.E., Ruch R.J. Cell-cell communication in carcinogenesis. / Trosko J.E.// Front Biosci., 1998-№ 15-c.208−236.
  96. Turpaev K. T, Role of transcription factor AP-1 in integration of cellular signalling systems/Turpaev K.T. // Mol. Biol. (Mosk). 2006-№ 40-c.945−961.
  97. Upham B, KoskiT, Rummel A, Wilson M, Horvath A, Trosko J.E. Differential roles of 2, 6, and 8 carbon ceramides on the modulation of gap junctional communication and apoptosis during carcinogenesis. / Upham B.// Cancer Lett, 2003-№ 191-c.27−34.
  98. Upham B. L, Weis L. M, Rummel A.M., Masten S. J, Trosko J.E. The effects of anthracene and methylated anthracenes on gap junctional intercellular communication in rat liver epithelial cells. / Upham B.L.// Fundam. Appl. Toxicol, 1996-№ 34-c.260−264.
  99. Vaziri C, Faller D.V. A benzoa. pyrene-induced cell cycle checkpoint resulting in p53-independent G1 arrest in 3T3 fibroblasts./ Vaziri CM J. Biol. Chem, 1997-№ 272-c.2762−2791.
  100. Vrzal R, Ulrichova J, Dvorak Z. Aromatic hydrocarbon receptor status in the metabolism of xenobiotics under normal and pathophysiological conditions. // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky, 2004-№ 148-c.3−10.
  101. Wang H, Cho C, NF-kappaB signaling pathway, inflammation and colorectal cancer./ Wang H // Cancer Drug Targets. 2010-№ 10(6)-c.593−9
  102. Weber T. J, Fan YY, Chapkin RS, Ramos KS, Growth-related signaling in vascular smooth muscle cells is deregulated by TCDD during the G0/G1 transition./ Weber TJ // J Toxicol Environ Health 1997-№ 51(4)-c.369−86
  103. Weis L. M, Rummel A.M., Masten S. J, Trosko J. E, Upham B.L. Bay or bay like regions of poly cyclic aromatic hydrocarbons were potent inhibitors of Gap junctional intercellular communication. / Weis L.M.// Environ. Health Perspect, 1998-№ 106-c. 17−22.
  104. Whitfield J. F, Boynton A. L, MacManus J. P, Sikorska M, Tsang
  105. B.K. The regulation of cell proliferation by calcium and cyclic AMP. / Whitfield J.F.// Mol. Cell Biochem, 1979-№ 27-c.l55−179.
  106. Whitlock J.P. Jr., Okino S. T, Dong L, Ko H. P, Clarke-Katzenberg R, Ma Q, Li H. Cytochromes P450 5: induction of cytochrome P4501A1: a model for analyzing mammalian gene transcription./ Whitlock J.P. Jr.// FASEB J, 1996-№ 10-c.809−818.
  107. Wilson C. L, Safe S. Mechanisms of ligand-induced aryl hydrocarbon receptor-mediated biochemical and toxic responses./ Wilson
  108. C.L.// Toxicol. Pathol, 1998-№ 26-c.657−671.
  109. Witlock J. Genetic and molecular aspects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin action. Ann. Rev. / Witlock J // Pharm. Toxicol, 1990-№ 30-c.251−277.
  110. Wolfle D, Becker E, Schmutte C. Growth stimulation of primary rat hepatocytes by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. /Wolfle D.// Cell Biol. Toxicol, 1993-№ 9-c. 15−31.
  111. Worner W, Schrenc D, Influence of liver tumor promoters on apoptosis in rat hepatocytes induced by 2-acetylaminofluorene, ultraviolet light, or transforming growth factor beta 1. / Worner W // Cancer Res, 1996-№ 56-c. 1272−1278.
  112. Г. А. Будунова И.В. Культуры клеток печени мыши и человека как возможные объекты для ускоренного тестирования канцерогенных соединений / Белицкий Г. А. // Экспериментальная онкология. 1980. — № 3. — С. 39−46.
  113. H.A., Шаровская Ю. Ю., Кобляков В.А., Ah рецептор независимое ингибирование межклеточных щелевых контактов в клетках гепатомы 27 полициклическими ароматическими углеводородами/ Болотина H.A.// Цитология 2009-№ 51(5)-с.428−34
  114. В.С.Турусов, Г. А.Белицкий/Механизмы действия химических канцерогенов/ В. С. Турусов //Канцерогенез / под ред. Заридзе Д. Г. -М.: Медицина-2000-c. 106−121
  115. Васильев Ю.М., Клетка как орхитектурное чудо. Ч. 2: Цитоскилет способный чувствовать и помнить / Васильев Ю. М. // Соросовский образовательный журнал. — 1996. — № 4. — С. 4−10.
  116. Ю.М., Опухолевые клетки и их микроокружение.// Вопросы онкологии / Васильев Ю. М // 1984. № 30 920. — С. 96−103.
  117. Ю.М., Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток. 2 Клетки строят ткань / Васильев Ю.М.// Соросовский образовательный журнал. -1997.-№ 5.-С. 20−25.
  118. Гелыптейн, В. И. Регуляция пролиферации нормальных и опухолевых клеток в культуре. Явления индукции и дифференцировки при опухолевом росте/В.И. Гелыптейн// Биохимия- 1981-№ бб-с.23−38
  119. В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450, как промоторы канцерогенеза / Кобляков В. А // Биохимия. 1998. -№ 63.-С. 885−898.
  120. Кобляков В. А, Механизмы опухоль-промоторного действия активных форм кислорода/ Кобляков В. А //. Биохимия 2010-№ 75-с. 757−769
  121. В.А., Цитохром Р-450 в опухолях и в процессе канцерогенеза / Кобляков В. А // Биохимия. 1995. — № 60. — С. 17 471 764.
  122. В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / Кулинский В.И.// Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. — С. 812.
  123. М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия/ Пальцев М.А.// М.: Медицина, 1998.- № 66-с.27−35
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!