Особенности посттрансплантационного периода у больных гемобластозами при использовании миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования

Актуальность темы

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении гемобластозов, что связано, прежде всего, с внедрением в практику высокодозных режимов химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. При ауто т е к целью проведения химиотерапии является эрадикация злокачественного клона, для чего используются максимально переносимые дозы химиопрепаратов. Применение высоких доз XT сопровождается развитием тяжелых токсических осложнений со стороны различных органов и систем. При невозможности проведения XT в полных дозах вследствие пожилого возраста, плохого соматического статуса пациента или наличия сопутствующих заболеваний, используются режимы кондиционирования, которые не вызывают глубокого подавления костномозгового кроветворения и обладают меньшей токсичностью. В настоящее время многими исследователями (Linker et al, 2000, Isnard F. et al, 2001) показано, что усиление РК не всегда приводит к достоверному снижению уровня рецидивов после аутологичных ТСК. Таким образом, оценка соотношения токсичности и клинической эффективности различных миелоаблативных и немиелоаблативных Актуальным режимов остается и кондиционирования сравнительное к ТСК у больных влияния гемобластозами остается актуальной и требует дальнейшего изучения. исследование использованного миелоаблативного или немиелоаблативного РК к ТСК па скорость приживления трансплантата, потребность в компонентах крови, частоту и характер ранних осложнений после ТСК, что в конечном итоге определяет соотношение клинической эффективности и стоимости лечения. В основе использования максимальной иммуносупрессии НМА РК к алло ТСК при минимальрюй лежит принцип гематологической токсичности, что обеспечивает профилактику отторжения стволовых клеток и достижение сначала смешанной, а затем полной химеры костного мозга. Таким образом, при проведении данного типа алло ТСК, акцент делается не на подавление костномозгового кроветворения реципиента, а на развитие реакции «трансплантат против опухоли/лейкоза», без выраженной миелосупрессии. Немиелоаблативные режимы кондиционирования при алло ТСК, кроме того, сопровождаются меньшей токсичностью и меньшей степенью осложнений аплазии и костного мозга, ранней что обуславливает, а также уменьшение возможность имеющих показателя смерти, использования данных режимов у лиц пожилого возраста, сопутствующую патологию. (Perez-Simon J. et al, 2002; Or R. et al, 2003). До сих пор нет однозначных данных о частоте острой и хронической РТПХ после МА и biMA РК при алло ТСК, не определены четкие критерии использования режимов в зависимости от нозологической формы заболевания и его фазы, окончательно не установлена частота и тяжесть поздних осложнений и изменение общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от их использования. В связи с вышесказанным, изучение эффективности и оптимизация использования миелоаблативных при и немиелоаблативных и аллогенной ТСК режимов больным кондиционирования аутологичной гемобластозами остается актуальной задачей современной медицины. Цель исследования. Изучение особенностей течения посттрансплантационного периода после применения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования у больных гемобластозами и выявление основных клеток. факторов, определяющих частоту осложнений и стволовых эффективность аутологичных и аллогенных трансплантаций Задачи. 1. Изучить влияние миелоаблативных при выполнении и немиелоаблативных аутологичной и режимов кондиционирования на скорость приживления трансплантата у больных гемобластозами аллогенной трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. 2. Сравнить частоту развития осложнений у больных различными формами гемобластозов после проведения миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования к аутологичным и аллогениым трансплантациям стволовых клеток. 3. Оценить потребность в компонентах крови у больных гемобластозами в посттрансплантационный период в зависимости от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования и вида трансплантации стволовых клеток. Определить факторы, влияюпдие на потребность в компонентах крови у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. 4. Выявить динамику изменения показателей качества жизни пациентов в процессе проведения аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток с использованием миелоаблативных и немиелоаблативных режимов кондиционирования. 5. Установить зависимость между интенсивностью использованного режима кондиционирования гемобластозов после (миелоаблативный аутологичной и или немиелоаблативный) и риском возникновения ранних рецидивов у больных различными видами аллогенной трансплантаций стволовых клеток. Научная новизна. Выявлено, что использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК сопровождается большей частотой развития токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и большей частотой развития геморрагических циститов по сравнению с немиелоаблативными режимами, но не влияет на частоту развития токсических осложнений со стороны дыхательной, центральной нервной систем, системы гемостаза. Показано, что приживление стволовых клеток после аутологичных т е к наступает достоверно быстрее при использовании немиелоаблативных режимов кондиционирования по сравнению с на использованием приживление, источник КСФ в При также миелоаблативных получения аллогенных СК, ТСК, режимов. Факторами, фаза заболевания, периоде, влияющими являются также достаточная клеточность аутотрансплантата, использование посттрансплантационном развитие ЦМВ-инфекции. режимов использование немиелоаблативных сопровождается более быстрым восстановлением гемопоэза. Факторами, влияющими на скорость приживления аллогенных стволовых клеток у больных, получивших МА РК, являются отсутствие совместимости по групповым антигенам АВО донора и реципиента, достаточная клеточность трансплантата. Скорость приживления СК у больных хроническим острыми миелолейкозом была замедлена по сравнению с больными лейкозами. В группе с НМА РК к алло ТСК основными факторами, определяющими скорость приживления трансплантата, являются ЦМВинфекция, заготовка Установлено, стволовых клеток из периферической и крови и достаточная клеточность трансплантата. что частота развития бактериальных вирусных осложнений как при аутологичных, так и при аллогенных ТСК не зависит от использованного режима кондиционирования (МА или НМА). Частота развития бактериальных осложнений независимо от типа проведенной ТСК и использованного режима кондиционирования определяется длительностью лейкопении и агранулоцитоза. Частота вирусных осложнений (ЦМВ) после ауто ТСК зависит от фазы заболевания, а в группе алло ТСК определяется развитием острой РТПХ. (микофенолат мофетил), супрессия секреции интерлейкина-2 (циклоспорин, FK-506), снижение чувствительности Т-клеток за счет блокирования считают рецепторов ИЛ-2 (даклизумаб) (104). Многие исследователи наиболее эффективной профилактикой РТПХ очищение трансплантата от Т-клеток. Такой подход обусловливает снижение риска развития РТПХ, но не улучшает общую выживаемость пациентов после HLA-совместимых ТСК, так как приводит к повышению уровня рецидивов и отторжения трансплантата, в особенности у пациентов с ХМЛ. Поэтому такая технология обычно не рекомендуется для пациентов со стандартным риском развития РТПХ. В последнее время разработаны методы позитивной и негативной иммуноселекции, позволяющие регулировать количество Тклеток в трансплантате, а также методы, основанные на трансдукции в геном тимидин киназы вируса Herpes simplex, что обусловливает чувствительность этих клеток к ганцикловиру, и делает возможным снижение частоты и тяжести развития РТПХ за счет использования ганцикловира (104). До настоящего времени остается спорным вопрос: снижается ли частота развития острой РТПХ после использования PiMA РК? (60, 88, 114, 118, 175). Немиелоаблативные режимы кондиционирования были разработаны с двумя целями: снижение смертности, обусловленной воздействием режима Но, кондиционирования и снижение частоты РТПХ. НМЛ РК являются в большей степени иммуносупрессивными, чем миелоаблативными. несмотря на ожидаемое снижение частоты и тяжести развития РТПХ после их применения, РТПХ остается основной проблемой и причиной ранней смерти. В ранних исследованиях частота РТПХ II-IV степени колебалась от 38% до 60% (60, 88, 114, 175). Согласно опосредовано основной теории развития цитокинов, РТПХ, ее возникновение токсическим высвобождением вызванного воздействием режима кондиционирования (химиопрепаратов) на ткани организма (30). Согласно этой теории, так как повреждение тканей после НМЛ РК минимально, частота острой РТПХ после НМЛ ТСК должна быть ниже, что и подтверждается в некоторых исследованиях (114). На ЖИВОТНЫХ моделях было показано, что наличие стабильного смешанного химеризма обусловливает приживление аллогенных клеток без развития тяжелой РТПХ (186). Но, несмотря на теоретические предпосылки, согласно данным множества проведенных исследований, частота острой РТПХ после НМА режимов существенно не отличается от такого же показателя после МА т е к (7, 38, 84, 156, 159). В некоторых исследованиях показано, что острая РТПХ после НМА РК развивается реже, чем после МА РК, но при этом чаще возникает хроническая РТПХ (112). В сравнительном исследовании М. Mielcarek et al, 2003, показана меньшая частота развития острой РТПХ после НМА т е к чем после МА: 64% и 85% соответственно. При этом отмечается более позднее начало выраженных клинических проявлений РТПХ после НМА режимов кондиционирования (0,95 и 3 месяца, соответственно), что следует учитывать в клинической практике (144). Поэтому профилактика развития РТПХ после НМА РК проводиться, как и при использовании обычных должна (МА) режимов. В HJVIA режима et al., 2000, исследовании Giralt S. et al., 2001, (90) был показан достаточно высокий уровень развития тяжелой РТПХ после использования неродственных доноров. В исследовании Kottaridis Р. флударабин/мелфалаи: 39% (РТПХ II-IV степени), при трансплантациях от использовался тот же режим кондиционирования, но с добавлением САМРАТН-1Н. Это значительно улучшило результаты: РТПХ II1-IV степени не наблюдалась, а II степени развилась у 2 пациентов, хроническая РТПХ была диагностирована лишь у 1 пациента (118). Таким образом, было показано, что использование при НМА РК циклоспорина, А в сочетании с САМРАТН-1Н подходом, и в качестве профилактики РТПХ является эффективным может использоваться как при родственных, так и неродственных ТСК. До настоящего времени остается открытым вопрос: снижение частоты и тяжести РТПХ обуславливает ли такое же снижение частоты развития РТПЛ и, соответственно, повышается ли риск развития рецидива заболевания? смешанного химеризма С этой точки зрения достижение после НМА РК представляется состояния оптимальной платформой для дальнейшего использования ЙДЛ в качестве адоптивной клеточной иммунотерапии и оптимизации эффекта «трансплантат против опухоли/лейкоза». Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо большое число пациентов и длительный срок наблюдения за ними. У некоторых пациентов развивается хроническая РТПХ, которая обычно.

ВЫВОДЫ:

1. Использование немиелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается более быстрым приживлением трансплантата. Факторами, влияющими на скорость приживления аутологичных стволовых клеток, являются количество и источник получения стволовых клеток, наличие ЦМВ-инфекции. При проведении аллогенных трансплантаций такими факторами являются число и источник получения стволовых клеток, наличие ЦМВ-инфекции и различия донора и реципиента по групповым антигенам системы АВО.

2. Использование миелоаблативных режимов кондиционирования как при аутологичных, так и при аллогенных трансплантациях гемопоэтических стволовых клеток сопровождается большим числом токсических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта по сравнению с немиелоаблативными режимами. Факторами, увеличивающими риск токсичности миелоаблативных режимов, являются: возраст старше 40 лет, индекс Карновского ниже 80, выполнение трансплантации в неблагоприятную фазу заболевания.

3. Частота развития инфекционных осложнений после аутологичных и аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток не определяется типом использованных режимов кондиционирования.

4. На потребность в компонентах крови у больных гемобластозами при проведении аутологичных трансплантаций стволовых клеток использованный тип режимов кондиционирования достоверно не влияет. Развитие цитомегаловирусной инфекции или сепсиса у пациентов в подгруппе с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, сопровождается достоверным увеличением потребности в компонентах крови.

5. Основными факторами, определяющими потребность в компонентах крови у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, развитие цитомегаловирусной инфекции и различие донора и реципиента по групповым антигенам системы АВО.

6. Качество жизни больных гемобластозами на этапе выполнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток снижено, преимущественно, за счет показателей физического благополучия. В раннем посттрансплантационном периоде использование миелоаблативных" режимов кондиционирования при обоих типах ТСК сопровождается достоверным снижением показателей качества жизни по сравнению с немиелоаблативными режимами. В поздний посттрансплантационный период показатели качества жизни больных гемобластозами не отличаются от нормальных показателей в контрольной группе.

7. Частота развития ранних рецидивов после аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток определяется наличием факторов риска развития рецидива у больного и в меньшей степени зависит от использования миелоаблативных или немиелоаблативных режимов кондиционирования.

8. Основными факторами, улучшающими показатели общей выживаемости у больных гемобластозами после аллогенных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, являются: использование миелоаблативных режимов кондиционирования, достаточная клеточность трансплантата, выполнение трансплантации в период первой полной ремиссии у больных острым лейкозом или в первую хроническую фазу заболевания у больных хроническим миелолейкозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для аутологичной трансплантации стволовых клеток оптимальным можно считать содержание в трансплантате >3,0×10 /кг 8 мононуклеарных клеток из периферической крови и >0,5×10 /кг мононуклеарных клеток из костного мозга. Для аллогенной трансплантации стволовых клеток оптимальным можно считать о содержание в трансплантате >4,0×10 /кг мононуклеарных клеток из о периферической крови и >2,0×10/кг мононуклеарных клеток из костного мозга.

2. Для уменьшения токсичности режимов кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток рекомендуется использовать немиелоаблативные режимы у больных с индексом Карновского менее 80, в возрасте старше 40 лет.

3. Больным острыми лейкозами группы высокого риска развития рецидива или находящихся не в первой полной ремиссии, больным хроническим миелолейкозом не в первой хронической фазе заболевания, использование миелоаблативных режимов кондиционирования к аллогенным трансплантациям гемопоэтических стволовых клеток более предпочтительно, чем использование немиелоаблативных режимов.

4. Больным гемобластозами, которым проводились немиелоаблативные режимы кондиционирования к аутологичным трансплантациям стволовых клеток, с целью ускорения приживления трансплантата может быть рекомендовано использование колониестимулирующих факторов в посттрансплантационном периоде.