Термодинамические характеристики кристаллов и растворов производных антраниловой и (2-анилинофенил) уксусной кислот

Актуальность темы

Разработка нового лекарственного соединения (ЛС) — продолжительный, наукоемкий и дорогостоящий процесс. Полные расходы только на научные исследования в американских фармацевтических компаниях в конце 1990;х годов составляли более чем 20 миллиардов долларов в год, и эта цифра постоянно увеличивается. Анализ баз данных крупнейших фармацевтических компаний за последние десятилетия показал, что соединения с высокой биологической активностью очень плохо растворимы в водных средах, и эффективность препаратов существенно понижается или даже нивелируется. В связи с этим разработка научных основ получения водорастворимых лекарственных соединений является крайне актуальной задачей. Одним из путей решения проблемы может служить структурная модификация соединения «лидера», приводящая к уменьшению энергии кристаллической решетки без нарушения его фармакологических свойств. Для оптимизации поиска наиболее подходящих структур необходимы надежные экспериментальные данные по энергиям кристаллических решеток ЛС и конформационным состояниям отдельных молекул в кристалле. Кроме того, ЛС должны обладать оптимальным сочетанием липофильных и гидрофильных свойств, позволяющих проникать через различные виды мембран для достижения биологических рецепторов. Ценную информацию о природе взаимодействий ЛС с мембранами можно получить на основе анализа сольватационных характеристик взаимодействия молекул с растворителями, моделирующими различное биологическое окружение.

Отдельным направлением в разработке, получении и хранении лекарственных соединений является изучение явлений полиморфизма, включающее в себя анализ механизмов зародышеобразования, контроль селективного роста полиморфных модификаций и исследование термодинамической стабильности фаз. В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Этим и объясняется повышенное внимание к проблемам полиморфизма со стороны фармацевтических компаний. Полиморфные модификации имеют разное кристаллическое строение и, как следствие, могут обладать существенными различиями в физико-химических и функциональных свойствах. Например, растворимость полиморфных форм одного и того же вещества может отличаться на порядки, тем самым варьируя терапевтическую эффективность соединения без структурной модификации молекулы. И, наконец, полиморфные модификации обладают разными механическими свойствами в процессах таблетирования, что сказывается на скорости износа оборудования и, как следствие, на себестоимости продукта. Таким образом, изучение процесса образования возможных полиморфных модификаций и их свойств является неотъемлемой стадией разработки лекарственных препаратов.

Цель работы.

• Получить и проанализировать кристаллические структуры фенаматов и родственных им соединений, а также изучить конформации молекул и топологическое строение сеток водородных связей в кристаллах;

• Получить термодинамические характеристики процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов фенаматов, рассчитать энергии кристаллических решеток и провести оценку вкладов различных молекулярных фрагментов и конформационных напряжений;

• Вырастить кристаллы полиморфных фаз некоторых фенаматов и изучить термодинамические характеристики фазовых переходоввыявить закономерности в поведении между энергетическими и структурными характеристиками полиморфных модификаций;

• Изучить процессы растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах, «-гексане и н-октанолеописать процессы распределения фенаматов в буферно-октаноловых фазах и проанализировать их термодинамические характеристики.

Научная новизна. Впервые получены термодинамические параметры процессов сублимации для лекарственных соединений группы фенаматов. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и полностью расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул фенаматов, геометрии и топологии их сеток водородных связей. Разработан подход для оценки вкладов специфических и неспецифических взаимодействий в энтальпии сублимации.

Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой (форма I и II), флуфенамовой (форма I и III), толфенамовой кислот (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Разработан метод оценки энтальпий фазовых переходов полиморфных форм на основе анализа данных по калориметрии растворения. Выявлены корреляции между термодинамическими и структурными характеристиками кристаллов различных полиморфных модификаций.

Рассчитаны энергии кристаллических решеток фенаматов и проанализированы вклады от различных фрагментов молекул в общую энергию упаковки. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, проведены исследования межмолекулярных взаимодействий фенаматов и их полиморфных модификаций, и охарактеризованы основные типы контактов. Предложен новый подход для оценки влияния стерических эффектов и упаковки молекул в кристалле на величину угла между фенильными фрагментами.

Впервые получены термодинамические характеристики процессов растворения и сольватации фенаматов в буферных растворах с рН 7.4 и 2.0, н-гексане и н-октаноле. Проанализированы энтальпийные и энтропийные вклады в движущую силу процессов переноса изучаемых соединений из буферных растворов в н-октанол.

Практическая значимость. Полученные в работе экспериментальные данные позволяют описывать термодинамические состояния изучаемых соединений в кристаллах и растворах. Высокая точность экспериментальных данных позволяет использовать их как справочный материал. Найденные закономерности могут быть использованы для прогнозирования и оптимизации различных термодинамических параметров в случае структурной модификации молекул фенаматов. Зная лишь их структурные формулы, при использовании физико-химических дескрипторов HYBOT получены корреляционные уравнения, позволяющие предсказывать термодинамические характеристики фенаматов. Результаты сублимационных экспериментов могут найти применение для разработки новых и усовершенствования уже существующих парных потенциалов для теоретической оценки энергий кристаллических решеток.

Обнаруженные корреляционные зависимости между термодинамическими функциями сублимации и термофизическими параметрами процессов плавления кристаллов дают возможность предсказывать термодинамические характеристики данного класса веществ. Выявленные закономерности между энтальпиями фазовых переходов и структурными характеристиками полиморфных модификаций могут быть рекомендованы для получения хорошо растворимых форм фенаматов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographyc Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, 12 Union Road, Cambridge СВ2 1EZ, UK (Fax: +44−1223/336 — 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Апробация работы. Основные результаты настоящей работы были представлены и доложены на VI Региональной студенческой' научной конференции «Фундаментальные науки — специалисту нового века».

Иваново, 2006 г.) — студенческой научной конференции «Дни науки — 2007» (Иваново, 2007 г.) — 60-й научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов (Ярославль, 2007 г.) — XVI и XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.- Казань, 2009 г.) — 20-й Международной конференции по химической термодинамике (Варшава, 2008) — Международной конференции «Органическая химия для медицины». (0рхимед-2008) (Черноголовка, 2008) — V Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация для нанотехнологий, техники и медицины» (Иваново, 2008) — III Региональной конференции молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)» (Иваново, 2008) — Международном симпозиуме AAPS Annual Meeting (Atlanta, 2008).

Публикации. Материалы диссертации изложены в 7 статьях в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, а также в 10 тезисах докладов на конференциях различного уровня.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА I. КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ.

КРИСТАЛЛОВ ФЕНАМАТОВ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Методом переноса были получены температурные зависимости давлений насыщенных паров фенаматов. С использованием метода ДСК изучены, полиморфные фазовые превращения и процессы плавления. Рассчитаны стандартные термодинамические функции процессов сублимации и проведен корреляционный анализ с физико-химическими дескрипторами НУВОТ. Найдена корреляция между стандартными значениями энтальпий сублимации и температурами плавления. Выявлена закономерность в изменении энтропий плавления различных полиморфных модификаций фенаматов и величинами свободных объемов, приходящихся на молекулу в кристаллических решетках.

2. Выращены монокристаллы нифлумовой кислоты и диклофенака, проведены рентгеноструктурные эксперименты и расшифрованы их кристаллические структуры. Осуществлен сравнительный анализ кристаллических структур, конформационных состояний молекул, геометрии и топологии сеток водородных связей фенаматов в кристаллах.

3. На основе анализа баз данных по энтальпиям сублимации молекулярных кристаллов и их кристаллическим структурам получено корреляционное уравнение, оценивающее неспецифические вклады энтальпий сублимации. Используя разработанный подход, рассчитаны вклады специфических и неспецифических взаимодействий в общую энергию кристаллических решеток изучаемых соединений.

4. Выращены и идентифицированы полиморфные модификации кристаллов мефенамовой кислоты (форма I и II), флуфенамовой кислоты (форма I и III), толфенамовой кислоты (форма I и II) и диклофенака (форма I и II). Изучена термодинамика и природа фазовых переходов. Оценены стандартные значения энтальпий сублимации метастабильных кристаллических форм. Обнаружены закономерности в поведении между углом разворота фенильных фрагментов молекул в кристалле и термодинамическими, термофизическими и структурными характеристиками полиморфных фаз.

5. На основании рентгеноструктурных данных от монокристаллов и силового поля Гавезотти вычислены и проанализированы вклады несвязанных ван-дер-Ваальсовых взаимодействий в энергию упаковки от различных фрагментов молекул. Используя анализ поверхностей Хиршфелда, изучены межмолекулярные взаимодействия и основные типы контактов в" кристаллах фенаматов и их полиморфных модификациях. Выявлена корреляция между энергией напряжения деформации торсионных углов и углом между фенильными фрагментами изучаемых соединений.

6. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в растворителях, моделирующих биологические среды, и рассчитаны стандартные термодинамические функции. Выявлено, что для большинства фенаматов процесс переноса н-гексан —> буферный раствор (рН 2.0 и 7.4) является энтропийно определяемым, причем, доля энтропийной составляющей убывает при переходе к ионной форме.

7. Обнаружено, что в буферно (рН 7.4) — н-октаноловых средах концентрационных зависимостей коэффициентов распределения не наблюдается.

Введение

заместителей во второе фенильное кольцо молекулы «Ы-фенилантраниловой кислоты приводит к увеличению значений коэффициентов распределения. Получены термодинамические параметры процессов переноса буферный раствор —» н-октанол. Установлено, что для большинства соединений, находящихся в ионизированном состоянии, рассматриваемый процесс является энтальпийно определяемым.