Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Циторедуктивные операции при диссеминированном колоректальном раке с использованием в комбинированном лечении дендритных клеток, премированных опухолевыми антигенами

Диссертация: Циторедуктивные операции при диссеминированном колоректальном раке с использованием в комбинированном лечении дендритных клеток, премированных опухолевыми антигенами
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Наш опыт иммунотерапии методом введения аутологичной вакцины, представленной суспензией дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами, позволил установить отсутствие токсичности и пирогенности у больных метастатическим колоректальным раком. Мы отметили, что в процессе вакцинации соотношение Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов сдвигалось в сторону цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8… Читать ещё >

Циторедуктивные операции при диссеминированном колоректальном раке с использованием в комбинированном лечении дендритных клеток, премированных опухолевыми антигенами (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Современные возможности лечения диссеминированного колоректального рака
    • 1. 2. Биотерапия злокачественных опухолей
      • 1. 2. 1. Классификация противоопухолевых вакцин
      • 1. 2. 2. Характеристика дендритных клеток
      • 1. 2. 3. Противоопухолевые вакцины на основе дендритных клеток и способы их культивирования
      • 1. 2. 4. Сведения об экспериментальном и клиническом применении противоопухолевых вакцин
  • Глава 2. Собственные исследования
    • 2. 1. Характеристика клинических наблюдений
    • 2. 2. Методы исследования
    • 2. 3. Культивирование дендритных клеток и получение опухолевого антигена
    • 2. 4. Иммунофенотипирование дендритных клеток и определение цитотоксических Т-лимфоцитов в крови онкологических больных
    • 2. 5. Приготовление противоопухолевой вакцины на основе дендритных клеток
  • Глава 3. Результаты оперативного лечения больных раком толстой кишки с отдаленными метастазами
    • 3. 1. Непосредственные результаты циторедуктивных и симптоматических операций
    • 3. 2. Отдаленные результаты лечения диссеминированного колоректального рака
  • Глава 4. Результаты лечения противоопухолевой вакциной

Актуальность темы

.

Ежегодно в России регистрируются 23 000 впервые заболевших раком ободочной кишки и 18 800 больных раком прямой кишкиумирают ежегодно 17 000 человек от рака ободочной кишки и 14 600 — от рака прямой кишки [3]. Наиболее часто (80%) рак толстой кишки метастазирует в печень. Метаста-зирование в другие органы отмечается значительно реже: в головной мозг — у 9,3%, в легкие — у 5%, в кости — у 3,3%, в яичники — 2,5% больных [5, 9, 10, 11,12].

В последние годы была существенно пересмотрена позиция в отношении лечения пациентов с диссеминнрованными формами колоректального рака. Это, с одной стороны, обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реанимации, появлением мощных антибактериальных препаратов, что позволило расширить показания к выполнению так называемых циторедуктивных операций, а с другой — достижениями химиотерапии: появлением новых препаратов и схем лечения. Динамично развивающимися методами комплексного лечения онкологических заболеваний стали биотерапия и, в частности, вакцинотерапия (вакцинация), последняя изучается для применения как с адыовантной целью (после радикальных операций), так и в комплексном лечении диссеминированного опухолевого процесса.

Дендритные клетки впервые были описаны в 70-х годах прошлого века [83], но изучение их свойств и функциональных характеристик началось лишь в начале 90-х годов [84,85]. Дендритные клетки являются специализированными и наиболее мощными антиген-презентирующими клетками, с помощью которых можно получить направленный иммунный ответ [86]. Когда была разработана методика культивирования дендритных клеток in vitro и изучена их функциональная активность, то на их использование для терапии онкологических заболеваний стали возлагать большие надежды [87, 88, 89]. Первые исследования, посвященные клиническому применению дендритных клеток в онкологии, относятся ко второй половине 90 х годов прошлого века [60, 90,91].

Многочисленными работами последних лет показано, что при злокачественных опухолях нет адекватного иммунного ответа. Поэтому для активации иммунного ответа используют синтетические пептиды (MUC1) и опухолевой лизат. В норме присутствие MUC1 на апикальной поверхности эпителиальных клеток способствует сохранению просвета желез и венул. [22]. В то же время при гинерэкспрессии антигенов и потере клеточной поляризации его молекул, антиген не покрывает всю клеточную поверхность, вследствие чего нарушается адгезия клеток, что в свою очередь способствует метастази-рованию. Присутствие муцинов на поверхности клеток карцином может также защищать их от воздействия иммунной системы [40,41]. Американскими учеными доказано, что уровень зрелых муцинов, в том числе MUC1 значительно выше в эпителиальных опухолях, чем в нормальных тканях слизистой оболочки кишки. Кроме того, уровень зрелых муцинов значительно выше у больных с метастазами, чем у пациентов с колоректальной карциномой без отдаленных метастазов. При прогрессировании заболевания уровень муцинов повышается. MUC1 муцин — маркер прогрессировать при колоректальной раке человека [47].

Однако, в литературе недостаточно полно, а порой и противоречиво, отражены вопросы, касающиеся возможности улучшения отдаленных результатов лечения у больных с диссеминированными формами колоректаль-ного рака. И поэтому это является актуальной проблемой современной клинической онкологии.

Целью настоящего исследования является: Улучшить результаты комбинированного лечения диссеминированного колоректального рака после циторедуктивных операций с использованием иммуннохимиотерапии.

В соответствии с этим поставлены следующие задачи.

1. Провести анализ непосредственных результатов циторедуктивных и симптоматических операций у больных раком толстой кишки с множественными метастазами в печень и (или) другие органы.

2. Сравнить отдаленные результаты лечения больных с диссеминиро-ванными формами колоректального рака после циторедуктивных и симптоматических операций.

3. Изучить возможности улучшения результатов лечения больных раком толстой кишки с отдаленными метастазами после циторедуктивных и симптоматических операций с использованием лекарственной терапии (монохимиотерапия или полихимиотерапия). 4. На основании клинического исследования противоопухолевой ауто-логичной вакцины определить безопасность, токсичность и переносимость вводимых дендритных клеток.

5. Определить противоопухолевую активность Т-лимфоцитов у больных диссеминированным колоректальным раком на фоне вакцинотерапии с помощью определения противоопухолевого иммунного ответа.

Научная новизна исследования.

Использование аутологичной вакцины, представленной суспензией дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами, позволило установить отсутствие токсичности и пирогенности у больных метастатическим колоректальным раком, после выполнения циторедуктивных операций. В результате вакцинации соотношение Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов сдвигалось в сторону цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), а количество натуральных киллеров (CD 16) приближалось или достигало нормальных значений. Отмечено также повышение экспрессии маркеров активации. Эти результаты демонстрируют индукцию противоопухолевого иммунитета.

Практическая значимость исследования.

Показана целесообразность выполнения циторедуктивных операций при множественном метастатическом поражении печени (печень и другие органы), т. к. это избавляет больных от тяжелых осложнений опухоли как в плане улучшения качества жизни, так и улучшения отдаленных результатов, обеспечивая возможность проведения дополнительного лечения. При этом улучшение отдаленных результатов лечения диссеминированного колорек-тального рака можно добиться после удаления первичного очага с включением послеоперационной полихимиотерапии.

выводы.

1. У больных с днссеминированнымн формами колоректального рака установлена четкая зависимость между степенью местного распространения опухоли и возможностью выполнить циторедуктивную операцию: при степени инвазии, соответствующей Т4 циторедуктивные операции выполнены у 51,8% больных, при Т3 — у 95,1%.

2. Частота и характер осложнений после выполнения циторедуктивных операций у больных с диссеминированными формами колоректального рака не отличается от этих показателей по сравнению с радикальными операциями (18,6% и 23,6% соответственно). Это в одинаковой мере касается циторедуктивных операций ио поводу рака прямой и ободочной кишки (14,7% и 18.7% соответственно).

3. Выполнение циторедуктивных операций у больных с диссеминированными формами колоректального рака в 3,9 раза увеличивает показатели двухлетней выживаемости ио сравнению с симптоматическими операциями (с 4,7±4,6% до 18,2±4,6%). Медиана выживаемости 5,4 и 9,9 месяца соответственно.

4. Включение в программу лечения химиотерапии после циторедуктивных операций повышает показатели двухлетней выживаемости до 34,2±7,5%, по сравнению с одной циторедуктивной операцией — 18,2±4,6%. Проведение послеоперационной химиотерапии после удаления первичного очага позволило получить пятилетнюю выживаемость у 17,9±8,0% пациентов. Медиана выживаемости у этой группы больных составила 18,5 месяца, по сравнению с 9,9 месяцами у пациентов, получивших чисто хирургическим лечение.

5. Наилучшие результаты лечения диссеминированных форм колоректального рака получены при включении в схему лечения после циторедуктивных операций химиоиммунотерапии: двухлетние результаты составляют 52,7±13,4%, а пятилетние-17,6±- 14,9%. Медиана выживаемости составила у этой группы 23,4 месяца.

6. Использование противоопухолевой аутологичной вакцины на основе дендритных клеток у больных метастатическим колоректальным раком, которым выполнено удаление первичного очага, не вызывало токсических или аутоиммунных осложнений, а также способствовало развитию клеточного иммунного ответа (реакция гиперчувствительности замедленного типаповышению уровня цитотоксических Т-лимфоцитов, продукции у-интерферона в сыворотке крови).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При адекватном выборе метода лечения пациентов с диссеминирован-ными формами колоректального рака можно добиться улучшения отдаленных результатов. Это, с одной стороны, обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реанимации, появлением и? мощных антибактериальных препаратов, а с другой — достижениями химиотерапии и появлением новых препаратов и схем лечения.

Мы рекомендуем выполнять циторедуктивпые операции у больных ко-лоректальным раком с множественным билобарным поражением печени в объеме удаления первичного очага, при чем риск паллиативной операции не должен превышать риск жизни больного. Это не только улучшает качество жизни больных, избавляя их от тяжелых осложнений опухоли, но и обеспечивает возможность проведения химиотерапии. Выполнение симптоматических операций (колостомии и обходные анастомозы) не улучшает отдаленные результаты лечения этих больных не зависимо от дополнительного лечения. Анализ результатов нашего исследования показал, что после удаления первичного очага не эффективно проводить химиотерапевтическое лечение одним препаратом, а комбинация двух и более препаратов позволяет значительно продлить сроки жизни этих больных. Мы рекомендуем после циторедуктивных операций проводить только нолихимиотерашио.

Наш опыт иммунотерапии методом введения аутологичной вакцины, представленной суспензией дендритных клеток, нагруженных опухолевыми антигенами, позволил установить отсутствие токсичности и пирогенности у больных метастатическим колоректальным раком. Мы отметили, что в процессе вакцинации соотношение Т-хелперов и цитотоксических лимфоцитов сдвигалось в сторону цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), а количество натуральных киллеров (CD 16) приближалось или достигало нормальных значений. Отмечено также повышение экспрессии маркеров активации. Эти результаты демонстрируют индукцию противоопухолевого иммунитета. Таким образом, предварительные данные об иммунотерапии с использованием дендритных клеток дают основание рекомендовать дальнейшее изучение роли этого метода, применяя его в сочетании с химиотерапией после циторедук-тивных операций.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.И. Рак прямой и ободочной кишки. М.: Медицина, 1997.
  2. A.M. Рак толстой кишки. М., 1998.
  3. Н.Н., Аксель. Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. -М., 1997.
  4. B.C., Голдобенко Г. В., Черкес B.JI. и др. Рак ободочной кишки// Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 1997. — С. 101−103.
  5. Ю.И., Сагайдак И. В. Современные подходы к лечению при метастатическом поражении печени у больных колоректальным раком.// Новое в терапии колоректального рака. М., 2001. — С. 49−52.
  6. В.И., Григорян B.C. Вестник АМН ССР. 1971. -№ 1. — С. 81.
  7. В.Д. Рак прямой кишки. М., 1987.
  8. Бохман Я. В, Лившиц М. А., Винокуров В. Л. Новые подходы к лечению гинекологического рака. С.-Пб.: Гиппократ, 1993.
  9. Т.С., Севостьянов С. И., Смесова Р. В. Метастатические опухоли яичников у больных раком прямой кишки. // Вестник хирургии. -1981. -№ 2.
  10. Д.В., Рощин Е. М. Метастатическое поражение печени при раке желудка, ободочной и прямой кишки. // Клиническая медицина. -1983.- № 7.
  11. С.С. Хирургическое и комбинированное лечение метастатического рака печени.// Афтореф. диссерт. док. мед. наук. М., 1990.
  12. B.C., Радзиховский А. П., Панченко С. Н. Хирургия печени. // Киев, 1985.-С. 8−9.
  13. Ю.И., Черкес В. Л., Ананьев B.C., Сагайдак И. В. Лечение распространенных форм колоректального рака // Рак ободочной и прямой кишки. М.: Медицина, 2001. — С. 259−267.
  14. B.M. Онкологическая служба Санкт-Петербурга в 2001 г. Ежегодник иопуляционного регистра.
  15. А. Паллиативные резекции и экстирпации при раке ободочной и прямой кишки. // Дисс. канд. мед. наук. М., 1988.
  16. Н.И. Химиотерапия диссеминированного колоректального рака.// Человек и здоровье. М., 2000.
  17. Н.Н., Северцев А. Н., Смирнова Н. Б. Циторедуктивная хирургия метастазов колоректального рака в печени: принципы и интраар-териальная регионарная химиотерапия. // Журнал Хирургия. М., 2003. -Т.З.-С. 14−21.
  18. Савина И. А, Моисеенко В. М., Васильев С. В., Симонов Н. Н. Показатели выживаемости больных раком ободочной кишки с отдаленными метастазами после операций различного объема. // Журнал. «Вопросы онкологии». 2003. — Т. 49. — № 3. — С. 340−345.
  19. Л.А., Трахтеберг А. Х., Сидоров Д. В., Пикин О. В., Хомяков В. М. Циторедуктивные операции в лечении метастатического колоректального рака. // Материалы 4 Всероссийского съезда онкологов. -Ростов, 2005. С. 279−280.
  20. O.K., Сабденов И. О. и др. Паллиативные операции при раке толстой и прямой кишок. // Материалы 4 Всероссийского съезда онкологов. Ростов, 2005. — С. 275−276.
  21. Надвикова Е. А, Важенин А. В. и др. Циторедуктивные операции в лечении рака прямой кишки.// Материалы 4 Всероссийского съезда онкологов. Ростов, 2005. — С. 287.
  22. Л.Б. и др. Биоорганическая химия. // М., 2000. Т. 26. — № 6. -С. 423−432.
  23. Ю.А. Дендритные клетки- роль в системе иммунитета // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология.// 2001. -№ 4.
  24. А.А., Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы. С.-Пб.: Наука, 2000.-С. 231.
  25. И.А., Моисеенко В. М., Хансон К. П. Система дендритных клеток и се значение в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов человека. // Вопросы онкологии. — 1999. — Т. 45. № 5.
  26. Г. С., Скляр С. Ю., Бендюг Г. Д., Потебня М. Г. Применение аутовакцинотерании в комплексном лечении больных раком молочной железы. (Киев). // Материалы 3 съезда онкологов СНГ. Минск, 2004. -Т. 1.-С. 410−411.
  27. A.M. Иммунотерапия в онкологии.//Справочник, но иммунотерапии для практического врача. С.-Пб., 2002. — С. 335−352.
  28. О.Е. Цитокинотерания злокачественных опухолей ИЛ-2. Пособие для врачей. С.-Пб., 2002. — С. 5−20.
  29. В.Е., Тиглиев Г. С., Острейко О. В., Филатов М. Ф. Иммунотерапия у пациентов с продолженным ростом глиобластом. С.-Пб., 2004.
  30. В.А., Мазур О. В., Олишевский С. В., Разуменко В. Д., Гло-вацкий А.Я., Лисяний Н. И. Новые пути иммунотерапии опухолей нервной системы.// Материалы 3 съезда онкологов СНГ. Минск, 2004. -Т. 2.-С. 263−264.
  31. Гари Стикс. Превзойти самого себя.// Журнал «В мире науки». Октябрь, 2004. -№ 10.
  32. Findlay М., et. al. A randomised phase I I stady of Xeloda (capecitabine) in patients with advanced colorectal cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997, v. 16, p. 798.
  33. Maindraut-Goeebel F., et. al. Oxaliplatin with high-dose leucovorin and 5-flururacil 48-hour infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Annals of Oncology 1998, v. 9, p. 36
  34. Mamounas E., et.al. Comparative effecacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' В vs Dukes’C colon canser: result from NSABP adjuvant stadies. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996, v. 15, p. 205.
  35. Finn O.J., Jerome K.R., Henderson R.A. et al. //Immunology. Reviews. 1995, v. 145, p. 61−88.
  36. Apostolopoulos V., McKenzie I.F.// Crit. Rev. Immunology 1994, v. 14. 3−4, p.239−309.
  37. Romani N., Schuler G. The immunologic propertis of epidermal Langerhans cells as a part of the dendritic cell system. Semin Immunopathol 1992,13- 265−79.
  38. Kudo S., Matsumo K., Ezaki Т., Ogawa M.A. A novel migration pathway for rat dendritic cells from the blood- Hepatic sinusoids-limph translocation//Ibid. 1997, v.185, p.777−784.
  39. Yanagimoto H., Takai S., Satoi S et al. Circulating dendritic cells as a prognostic factor in patients with pancreatic cancer. // Kansai Universiti Japan 2003.
  40. Sallusto F., Lanzavecchia A. Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by GM/KSF plus IL-4 and down-regulate by tumor necrosis factor alpha.// Tp. Vtd 1994 — 179- 1109−18.
  41. Katz SI., Tanaki K., Sachs D.H. Epidermal Langerhans cells are derived from cells originating in bone marrow / Nature 1979- 282- 324−6.
  42. Nakomori S., Ota D.M., Cleary K.R., Shirotani K., Irimura T. MUC1 mucin expression as marker of progression and metastasis of human colorectal carcinoma.// Andersen Cancer Center. Texas. 1994.
  43. Bell D., Chomarat P., Broyles D., et al. In breast carcinoma tissue, immature dendritic cells reside within the tumor, whereas mature dendritic cells are located in peritumoral areas.//J Exp. Med.190: 1417−1426, 1999.
  44. Shurin M.R., Pandharipande P.P., Zorina T.D., et al. FLT3 ligand induces the generation of functionally active dendritic cells in mice.// Cell Immunol 179: 174−184, 1997.
  45. Esche C., Subbotin V.M., Maliszewski C., et al. Flt3 ligand administration inhibits tumor growth in murine melanoma and lymphoma. //Cancer Res 58: 380−383, 1998.
  46. Lynch D.H., Andreasen A., Maraskovsky E., et al. Flt3 ligand induces tumor regression and antitumor immune responses in vivo. //Nat Med 3: 625−631, 1997.
  47. Hsu F.J., Benike С., Fagnoni F., Liles., Czerwinski D., Taidi В., Engel-mann E.G., Levy R. Vaccination of patients with B-cell limphoma using autologous antigen-pulsed dendritic cells.// Nature. 1996, vol. 392, p.245−252.
  48. Nestle F.O., Alijagic S., Gilliet M., Sun Y., Grabbe S., Dummer R., Burg G., Schadendorf D. Vaccination of melanoma patients with peptid- or tumor lys-ate pulsed dendritic cells.//Natur. Med., 1996, vol.2.
  49. Jefford M., Maraskovsky E., Cebon J., Davis I.D. The use of dendritic cells in cancer therapy.//Lancet Oncology, 2001, vol. 2, p. 203−210.
  50. Keller R. Dendritic cells: their significance in health and disease.//Immunol. Letters, 2001, vol.78, p. 113−122.
  51. Nouri-Shirazi M., Banchereau J., Fay J., Palucka K. Dendritic cell based tumor vaccines.//Immunol. Letters, 2000, vol.74.
  52. Dhodapkar M.V., Bhardwaj N. Active immunization of humans with dendritic cells.// J/ Clin. Immunology, 2000, vol. 20, p. 167−173.
  53. Vermoken J. et al. Randomized phase III trial of active specific immunoter-apy versus control in patients with Duke’s B2, B3, or С colon cancer.// Proc of ASCO, 1996, p.201 (abstr.444).
  54. Shimizu K., Tanigawa K., Takeshita N., Aruga A., Mule J.J., Takasaki K. Institute of Gastroenterology, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan, 2003.
  55. Nestle F.O., Burg G., Dummer R. New perspectives on immuno-biologe and immunoterapy of melanoma.// Immunlogy today, 1999, vol. 20, p. 5−7.
  56. Kugler A., Stuhler G., Walden P., et al. Retraction: Regression of Human metastatic renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids. Nat. Med., 2003- 9:1221.
  57. Liu K., Caldwell S., Abrams S. Immune selection and emergence of aggressive tumor variants as negative consequences of Fas-mediated cytotoxicity and altered IFN-T-regulated gene expression. Cancer Res., 2005,' 65:437.
  58. Liu К., McDuffie E., Abrams S. Exposure of human primary colon carcinoma cells to anti-Fas interactions influences the emergence of pre-existing Fas-resistant metastatic subpopulations. J Immunol.) 2003- 171:4164.
  59. Lodge P., Jones L., Bader R., et al. Dendritic cell-based immunotherapy of prostate cancer: immune monitoring of a phase 11 clinical trial. Cancer Research) 2000- 60:829.
  60. Jianlin Gong, Najmosama Nikrui, Dongshu Chen, Shigeo Koido, Yasuhiro Tanaka, Donald Kufe. Fusions of Human Ovarian Carcinoma Cells with Autologous or Allogeneic Dendritic Cells Induce Antitumor Immunity.// Boston The Jurnal of Immunology, 2000, 165.
  61. Bookman M.A. Biological therapy of ovarian cancer: current directions.// Seminar Oncology 1998,25:338.
  62. Steiman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenecity.// Annu. Rev. Immunol. 1991, 9: 271−296.
  63. Gong J., Chen D., Kufe D. Inductions of antitumor activity by immunuzation with fusions of dendritic and carcinoma cells.// Nature Med. 1997, 3- 558.
  64. Lespagnard L., Mettens P., Vernheyden A.M., Tisiaux N. et al. Dendritic cells fused with mastocytoma cells elicit therapeutic antitumor immunity.// Int. J. Cancer 1998,76- 250.
  65. Celluzzi C.M., Falo J.D. Jr. Physical interaction between dendritic cells and tumor cells results in an immunogen that induces protective and therapeutic tumor rejection.//Jur. Immunol., 1998, 160−3081.
  66. Wang J., Saffold S., Cao X., Krauss J., Chen W. Eliciting T cell immunity against poorly immunogenic tumors by immunization with dendritic cell-tumor fusion vaccines.// Jur. Immunol. 1998, 160- 5516.
  67. Dilman R.O., Selvan S.R., Peterson C. et al. Pure autologous tumor cells and dendritic cells with GM-CSF:Patient-specific vaccin for metastatic melanoma.// Melanoma Research Center. San Diego, 2003.
  68. Ferrari S., Rovati В., Collova E., Grasso D. et al. Impact of chemotherapy on ex vivo generetion of dendritic cells in advanced breast cancer patients.// IRCCS Policlinico San Matteo,
  69. Sivanandham M., Stavropoulos C.I., Kim E.M., Mancke В., Wallack M.K. Therapeutic effect of colon tumor cells expressing FLT-3 ligand plus systemic IL-2 in mice with syngeneic colon cancer.// Cancer Immunol Immunother. USA, 2002.
  70. Morse M. A, Nair S., Fernandez-Casal M. et al. Preoperative mobilization of circulating DC by FLT3 ligand administration to patients with metastatic colon cancer.// Durt University Medical Center. J Clin Ocol. USA, 2000.
  71. Shurin Mr., Pandharpand P.P., Sikora S.S., et al. Characterization of DC obtained from mice treated with flt3 ligand and IL-12.// Fourth Int Symposium on Dendritic Cells in Fuondomental and Clinical Immunology. Venice (Italy) 1996.
  72. Wall D.M., Mileshkin L.R., Prince H.M. et al. In vivo tracking of dendritic cell therapy in patients with mutiple myeloma.// Peter McCallium Cancer Centre. Australia, 2004.
  73. Nesselhat Т., Chang R.Y., Matthes С. et al. Cancer therapy with unloaded monocyte-derived dendritic cells in patients with inoperable pancreatic and gall bladder cancer.//Institute for Tumortherapy, Duderstadt, Germany, 2002.
  74. Song W., Levy R. Therapeutic antitumor immunity induced by combined in-tratumoral injection of DC and sistemic chemotherapy in murine lymphoma.// Stanford University, Palo Alto, CA. ASCO, 2004.
  75. Ridolfi R. et al. Comparison between immature and mature dendritic cells in vaccination trial./Dept of Medical Oncology, Forli, Italy, 2002.
  76. Steiman R. and Cohn Z. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice: 1. morphology, quantitation, tissue distribution. J Exp. Med., 1973- 137:1142.
  77. Banchereau J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity. //Nature, 1998,'392: 245.
  78. Derek N.J. Hart. Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune response. Blood, 1997, 90: 3245.
  79. Bender A., Sapp M., Schuler G., et al. Improved methods for the generation of dendritic cells from nonproliferating progenitors in human blood. J Immunol. Methods, 1996,' 196: 121.
  80. Duperrier K., Eljaafari A., Dezutter-Dalllbuyant C., et al. Distinct subsets of dendritic cells resembling dermal DCs can be generated in vitro from monocytes, in the presence of different serum supplements. J Immunol. Methods, 2000- 238: 119.
  81. Romani N., Reider D., Heuer M., et al. Generation of mature dendritic cells from human blood an improved method with special regard to clinical applicability. J Immunol. Methods, 1996- 196:137.
  82. Nestle P., Alijagic S., Gilliet M., et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor Iysate- pulsed dendritic cells.(Nat. Med.) 1998- 4:328.
  83. Portoukalian J., Carrel S., Dore J., et al. Humoral immune response in disease-free advanced melanoma patients after vaccination with melanoma-associated gangliosides. EORTC Cooperative Melanoma Group. Int. J Cancer, 1991- 49:893.
  84. Toes R., van der Voort E., Sehoenberger S., et al. Enhancement of tumor outgrowth through CTL tolerization after peptide vaccination is avoided by peptide presentation on dendritic cells. J Immunol., 1998- 160: 4449.
  85. Toes R., Blom R., Offringa R., et al. Functional deletion of tumor specific cytotoxic T lymphocytes induced by peptide immunization can lead to the inability to reject tumors. J Immunol., 1996- 156:3911.
  86. Toes R., Offringa R., Blom R., et al. Peptide vaccination can lead to enhanced tumor growth through specific T -cell tolerance induction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996- 93: 7855.
  87. Brossart P., Wirths S., Stuhler G., et al. Induction of cytotoxic Tlymphocyte responses in vivo after vaccinations with peptide-pulsed dendritic cells. Blood, 2000, 96:3102.
  88. Chang A., Redman В., Whitfield J., et al. A phase 1 trial of tumor lysate-pulsed dendritic cells in the treatment of advanced cancer Clin. Cancer Res., 2002,8:1021.
  89. Ravindranath M., Hsueh E., Verma M., et al. Serum total ganglioside level correlates with clinical course in melanoma patients after immunotherapy with therapeutic cancer vaccine. J Immunother., 2003,' 26:277.
  90. Schuler-Thumer В., Dieckmann D., Keikavoussi P., et al. Mage-3 and influenza-matrix peptide-specific cytotoxic T cells are inducible in terminal stage HLA-A2.1 + melanoma patients by mature monocyte-derived dendritic cells. J Immunol., 2000- 165:3492.
  91. Stift A., Friedl J., Dubsky P., et al. Dendritic cell-based vaccination in solid cancer. J Clin. Oncol., 2003- 21: 1 35.
  92. Donnelly J., Liu M., and Ulmer J. Antigen presentation and DNA vaccines. Am. J Respir. Crit. Care Med., 2000- 162: 190.
  93. Ackerman A., Kyritsis C., Tampe R., et al. Early phagosomes in dendritic cells form a cellular compartment sufficient for cross presentation of exogenous antigens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA" 2003- 1 00: 12 889.
  94. Fonteneau J., Kavanagh D., Lirvall M., et al. Characterization of the MHC class 1 cross-presentation pathway for cell-associated antigens by human dendritic cells. Blood, 2003- 102:4448.
  95. Shed lock D. and Weiner D. DNA vaccination: antigen presentation and the induction of immunity. J Leukoe. Biol., 2000- 68: 793.
  96. Schaft N., Dorrie J., Thumann P., et al. Generation of an optimized polyvalent monocyte-derived dendritic cell vaccine by transfecting defined RNAs after rather than before maturation. J Immunol., 2005- 174:3087.
  97. Scandella E., Men У., Gillessen S., et al. Prostaglandin E2 is a key factor for CCR7 surface expression and migration of monocyte-derived dendritic cells. Blood, 2002- 100: 1 354.
  98. Scandella E., Men У., Legler D., et al. CCL19/CCL21 -triggered signal transduction and migration of dendritic cells requires prostaglandin E2. Blood, 2004- 103:1595.
  99. Maldonado-Lopez R., Maliszewski C., Urbain J., et al. Cytokines Regulate the Capacity of CD8c+ and CD8- Dendritic Cells to Prime Thl/Th2 Cells In Vivo. J Immunol. 2001- 167:4345.
  100. Feili-Hariri M., Falkner D. and Morel P. Polarization of naive T cells into Thl or Th2 by distinct cytokine-driven murine dendritic cell populations: implications for immunotherapy. J Leukoc. Biol., 2005- 78:656.
  101. Schuler G., Schuler-Thurner В., Steirunan R. The use of dendritic cells in cancer immunotherapy. Curr. Opin. Immunol., 2003- 15: 138.
  102. Pecher G., Haring A., Kaiser L., et al. Mucin gene (MUC1) transfected dendritic cells as vaccine: results of a phase 1/11 clinical trial. Cancer Immunol. Immunother., 2002,' 51 :669.
  103. Spisek R., Bretaudeau L., Barbieux 1., et al. Standardized generation of fully mature p70 IL-12 secreting monocyte-derived dendritic cells for clinical use. Cancer Immunol. Immunother., 2001- 50: 417.
  104. Chang A., Redl 1 lan В., Whitfield J., et al. A phase 1 trial of tumor lysate-pulsed dendritic cells in the treatment of advanced cancer. Clin. Cancer Res., 2002,8: 1 021.
  105. Bettinotti M., Panelii M., Ruppe E., et al. Clinical and immunological evaluation of patients with metastatic melanoma undergoing immunization with the HLA-Cw*0702-associated epitope MAGE-A12:170−178. Int. J Cancer, 2003- 105:21 085.
  106. Kugler A., Stuhler G., Walden P., et al. Retraction: Regression of human metastatic renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids. Nat. Med., 2003- 9:1221.
  107. Gabrilovich D., Ishida т., Nadaf S., et al. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin. Cancer Res. 1999- 5:2963.
  108. Gabrilovich D., Ishida T., Oyata т., et al. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo. Blood, 1998- 92:4150.
  109. Steinbrink K., Jonuleit H., Muller G et al. Interleukin-10-treated human dendritic cells induce a melanoma-antigen-specific anergy in CD8+ т cells resulting in a failure to lyse tumor cells. Blood, 1999- 93: 1634.
  110. Almand В., Clark J., Nikitina E., et al. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer J Immunol. 2001,' 166:678.
  111. Almand В., Resser J., Lindman В., et al. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer. Clin. Cancer. Res., 2000,' 6: 1755.
  112. Kitajima Т., Arizumi K., Bergstresser P., et al. A novel mechanism of gluco-corticoid-induced immune suppression: thinhibition of T cell-mediated terminal maturation of a murine dendritic cell line. J Clin. Invest. 1996- 98:142.
  113. Rea D., Kooten C., Meijgaarden K., et al. Glucocorticoids transform CD40-triggering of dendritic cells into an alternative activation pathway resulting in antigen-presenting cells that secrete IL-10. Blood, 2000,' 95: 3162.
  114. Santin A., Bellone S., Ravaggi A., at al. Induction of ovarian tumor specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes by acid-eluted peptide-pulsed autologous dendritic cells. Obstet. Gynecol., 2000- 96:422.
  115. Bachleitner-Hofmann Т., Stift A., Friedl J., et al. Stimulation of autologous antitumor T -cell responses against medullary thyroid carcinoma using tumor Iysate-pulsed dendritic cells. J Clin. Endoerinol. Metab., 2002,' 87: 1 098.
  116. Tokunaga N., Murakami Т., Endo У., et al. Homan monocyte-derived dendritic cells pulsed with wild-type p53 protein efficiently induce CTLs against p53 overexpressing human cancer cells. Clin. Cancer.Res., 2005,' 11:1312.
  117. P., Мое 1., Humrich J., et al. Antigen loading of dendritic cells with whole tumor cell preparations. J Immunol. Methods, 2003- 277.
  118. Koido S., Kashiwaba M., Chen D., et al. Induction of antitumor immunity by vaccination of dendritic cells transfected with MUC1 RNA. J Immunol., 2000- 165:5713.
  119. Avigan D., Vasir В., Gong J., et al. Fusion cell vaccination of patients with metastatic breast and renal cancer induces immunological and clinical responses. Clin. Cancer Res., 2004,' 10:4699.
  120. Salcedo M., Bercovici N., Taylor R., et al. Vaccination of melanoma patients using dendritic cells loaded with an allogeneic tumor celllysate. Cancer Immunol. Immunother., Sep 2005- 1.
  121. Thomas R., Padmanabha J., Chambers M. Metastatic lesions in the joint associated with acute inflammatory arthritis after dendritic cell immunotherapy for metastatic melanoma. Melanoma Research, 2001,' 11: 1 67.
  122. Akiyama K., Ebihara S., Yada A., et al. Targeting apoptotic tumor cells to FcR provides efficient and versatile vaccination against tumors by dendritic cells. J Immunol., 2003- 170:1641.
  123. Eppler E., Horig H., Kauflllan H., et al. Carcinoembryonic antigen (CEA) presentation and specific T cell-priming by human dendritic cells transfected with CEA-mRNA. Eur. J Cancer, 2002- 38: 184.
  124. Kalady M., Onaitis M., Emani- S., et al. Dendritic cells pulsed with pancreatic cancer total tumor RNA generate specific antipancreatic cancer T cells. J Gastrointest. Surg., 2004- 8:175.
  125. Gong J., Nikrui N., Chen D., et al. Fusions of human ovarian carcinoma cells with autologous or allogeneic dendritic cells induce antitumor immunity. J Immunol., 2000- 165:1705
  126. Kugler A., Stuhler G., Walden P., et al. Regression of hmnan metastatic renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids. Nat. Med., 2000- 6:332.
  127. Jonuleit H., Giesecke- Tuettenberg A., Tuting т., et al. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal illjection. Int. J Cancer, 2001- 93:243.
  128. Dhodapkar M., Stein 11 lan R., Krasovsky J., et al. Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells. J Exp. Med. 2001, 193:233.
  129. De Vries J., Krooshoop D., Scharenborg N., et al. Effective migration of antigen-pulsed dendritic cells to lymph nodes in melanoma patients is determined by their maturation state. Cancer Research, 2003,. 63: 12.
  130. Ferlazzo G., Wesa A., Wei W., et al. Dendritic cells generated either from CD34+ progenitor cells or from monocytes differ in their ability to activate antigen-specific CDS+ T cells. J Immunol., 1999- 163:3597.
  131. Thumer В., Roder C., Dieekll lann D., et al. Generation of large numbers of fully mature and stable dendritic cells from leukapheresis products for clinical application. J Immunol. Methods, 1999- 223: 1.
  132. Rieser C., Bock G., Klocker H., et al. Prostaglandin E2 and tumor necrosis factor a cooperate to activate human dendritic cells: synergistic activation of interleukin 12 production. J Exp. Med., 1997,' 186: 1603.
  133. Stift A., Sachet M., Yagubian R., et al. Dendritic Cell Vaccination in Medullary Thyroid Carcinoma. Clin. Cancer Res., 2004,' 10:2944.
  134. Mackensen A., Drager R., Schlesier M., et al. Presence of IgE antibodies to bovine serum albumin in a patient developing anaphylaxis after vaccination with human peptide-pulsed dendritic cells. Cancer Immunol. Immunother. 2000- 49: 152.
  135. Marten A., Flieger D., Renoth S., et al. Therapeutic vaccination against metastatic renal cell carcinoma by autologous dendritic cells: preclinical results and outcome of a first clinical phase 1/11 trial.
  136. Gerlini G., Tun-Kyi A., Dudli C., et al. Metastatic melanoma secreted IL10 down-regulates CD1 molecules on dendritic cells in metastatic tumor lesions. Am. J Pathol., 2004- 165:1853.
  137. Bedrosian I., Mick R., Xu S., et al. Intranodal administration of peptidepulsed mature dendritic cell vaccines results in superior CD8+ T -cell function in melanoma patients. J Clin. Oncol., 2003,' 21: 3826.
  138. O’Rourke M., Johnson M., Lanagan C., et al. Durable complete clinical responses in a phase I/II trial using autologous melanoma cell/dendritic cell vaccine. Cancer Immunol. Immunother, 2003- 52: 387.
  139. Paczesny S., Banchereau J., Wittkowski K., et al. Expansion of melanoma specific cytolytic CD8+ T cell precursors in patients with met static melanoma vaccinated With CD34+ progenitor-derived dendritic cells. Exp. Med., 2004,' 199:1503.
  140. Berkelhammer В., Kim У., et al. A clinical histologic and immunologic study of a case of metastatic melanoma undergoing spontaneous remission. Cancer, 1976,'37:735
  141. Bulkley G., Cohen M., Banks P., et al. Long-term spontaneous regression of malignant melanoma with visceral metastases. Report of a case with immunologic profile. Cancer, 1975, 36: 485.
  142. Kirkin A.F., Dzhandzhugazyan K.N., and Zeuthen J. Cancer/tcstis antigens: structural and immunobiological properties. Cancer Invest., 2002- 20:222.
  143. Jonuleit H., Giesecke- Tuettenberg A., Tuting т., et al. A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal illjection. Int. J Cancer, 2001- 93:243.
  144. Akiyama У., Tanosaki R., Inoue N., et al. Clinical response in Japanese metastatic melanoma patients treated with peptide cocktail-pulsed dendritic cells. J Transl. Med., 2005,'3:4.
  145. Serody J., Collins E., Tisch R., et al. T cell activity after dendritic cell vaccination is dependent on both the type of antigen and the mode of delivery. J Immunol. 2000- 164:4961.
  146. Morse M., Coleman R., Akabani G., et al. Migration of human dendritic cells after injection in patients with metastatic malignancies. Cancer Res.) 1999- 59:56.
  147. Fong L., Brockstedt D., Benike C., et al. Dendritic cells injected VI3 different routes induce immunity in cancer patients Immunol. 2001- 166:4254.
  148. Ridolfi R., Riccobon A., Galassi R., et al. Evaluation of in vivo labelled dendritic cell migration in cancer patients. J Transl. Med. 2004- 2:27.
  149. Lau R., Wang F., Jeffery G., et al. Phase 1 trial of intravenous peptidepulsed dendritic cells in patients with metastatic melanoma. J Immunother., 2001,' 24:66.
  150. Chi K., Liu S., Li C., et al. Combination of conformal radiotherapy and intra-tumoral injection of adoptive dendritic cell immunotherapy in refractory hepatoma. J Immunother., 2005, 28: 129.
  151. Butterfield L., Ribas A., Dissette У., et al. Determinant spreading associated with clinical response in dendritic cell-based immunotherapy for malignant melanoma.Clin. Cancer Res., 2003, 9:998.
  152. Triozzi P., Khurram R., Aldrich W., et al. Intratumoral injection of dendritic cells derived in vitro in patients with metastatic cancer. Cancer, 2000/89:2646.
  153. Vanderheyde N., Aksoy E., Amraoui Z., et al. Tumoricidal activity of mono-cyte-derived dendritic cells: evidence for a caspase-8-dependent, Fasassociated death domain-independent mechanism. J Immunol., 2001,' 167:3565
  154. Dieckmann D., Schultz E., Ring В., et al. Optimizing the exogenous antigen loading of monocyte-derived dendritic cells.lnt. Immunol., 2005- 17:621.
  155. Waeckerle-Men У., Scandella E., Allmen E., et al. Phenotype functional analysis of hnman monocyte-derived dendritic cells loaded with biodegradable poly (lactide-co-glycolide) microspheres for immunotherapy. J Immunol. Methods, 2004- 287: 1 09.
  156. Vieira P., de Jong E., Wierenga E., et al. Development of Thl-inducing capacity in myeloid dendritic cells requires environmental instruction. J Immunol., 2000- 164:4507.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!