Участие трансформирующего фактора роста-? в клеточных реакциях при атерогенезе

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Участие трансформирующего фактора роста-? в клеточных реакциях при атерогенезе (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Роль цитокинов в развитии атеросклеротических поражений
- 1. 2. Структура изоформ и рецепторов TGF-fJ и регуляция их экспрессии
  - 1. 2. 1. Изоформы TGF-P
  - 1. 2. 2. Рецепторы к TGF-fi: связывание лиганда
- 1. 3. Белки Smad — специфические внутриклеточные медиаторы сигнала TGF
  - 1. 3. 1. Smad- зависимый путь передачи сигнала
  - 1. 3. 2. Альтернативные пути передани сигнала
- 1. 4. Smad-зависимые эффекты TGF-(3, которые могут иметь значение для развития атеросклеротических поражений
  - 1. 4. 1. Подавление пролиферации
  - 1. 4. 2. Индукция дифференцировки клеток
  - 1. 4. 3. Влияние на продукцию свободных радикалов
- 1. 5. Гипотезы о роли TGF-p в развитии атеросклеротических поражений в свете основных концепций атерогенеза
  - 1. 5. 1. Концепция о формировании атеросклеротических поражений в результате избыточного накопления атерогенных липопротеидов
  - 1. 5. 2. Воспалительная теория атерогенеза
  - 1. 5. 3. Гипотеза о развитии атеросклероза в ответ на повреждение
  - 1. 5. 4. Перекисная теория формирования атеросклеротических поражений
- 1. 6. Изоформы и рецепторы TGF-{5 в клетках атеросклеротических поражений in situ
- II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- 2. 1. Материалы
  - 2. 1. 1. Аутопсийный материал
  - 2. 1. 2. Клеточные культуры
  - 2. 1. 3. А нтитела
  - 2. 1. 4. Олигонуклеотидные последовательности
- 2. 2. Методы
  - 2. 2. 1. Метод иммуногисто — и иммуноцитохимического выявления антигенов
  - 2. 2. 2. Выделение РНК
  - 2. 2. 3. Анализ мРНК с помощью ОТ-ПЦР
  - 2. 2. 4. Очистка фрагментов ДНК
  - 2. 2. 5. Расщепление фрагментов ДНК специфическими эндонуклеазами рестрикции
  - 2. 2. 6. Оценка воздействия TGF-fi на пролиферацию и дифференцировку клеток линии ТНР
  - 2. 2. 7. Гистохимическое выявление активности а-нафтилацетатэстеразы
  - 2. 2. 8. Авторадиографическое выявление пула пролиферирующих клеток
  - 2. 2. 9. Электрофорез белков и иммуноблоттинг
  - 2. 2. 10. Выявление активности ЫАВ (Р)Н-оксидазы
  - 2. 2. 11. Статистическая обработка результатов
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ
- 3. 1. Компоненты Smad-зависимого пути передачи сигнала в клетках атеросклерошческих поражений
  - 3. 1. 1. Иммуногистохимическое выявление белков Smad в клетках не пораженной атеросклерозом стенки аорты и атеросклеротических поражений различных типов
  - 3. 1. 2. Выявление мРНК Smad в клетках различных атеросклеротических поражений
  - 3. 1. 3. Изучение ко-локализации белков Smad и ингибиторов клеточного цикла в стенке нормальной аорты и атеросклеротических поражениях
- 3. 2. Исследование компонентов TGF-P/Smad-зависимого пути передачи сигнала и некоторых эффектов TGF-(3 в культивируемых моноцитах человека линии ТНР-1 и ГМК интимы
  - 3. 2. 1. Выявление белков имРНКSmad в промоноцитах ТНР
  - 3. 2. 2. Исследование способности TGF-fi индуцировать дифференцировку клеток ТНР-1 и экспрессию в них ингибиторов клеточного цикла
  - 3. 2. 3. Исследование регуляции экспрессии субъединиц NAD (P)H-0Kcuda3bi в клетках ТНР
  - 3. 2. 4. Выявление белков Smad, ингибиторов циклин-зависимых киназ и субъединиц
NAD (P)H-0Kcuda3bi в культивируемых ГМК интимы аорты человека
- 3. 3. Экспрессия и активность НАБ (Р)Н-оксидазы в клетках атеросклеротических поражений
  - 3. 3. 1. Анализ экспрессии субъединиц ЫАО (Р)Н-оксидазы в атеросклеротических поражениях
  - 3. 3. 2. Гистохимическое исследование активности МАО (Р)Н-оксидазы в атеросклеротических поражениях
ГЛАВА IV. ОБСУЭДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
- 4. 1. Регуляция экспрессии белков Smad2, Smad3 и Smad
- 4. 2. Участие белков Smad2, Smad3 и Smad4 в воздействии TGF-p на моноциты- Мф
- 4. 3. NАГ)(Р)Н-оксидаза в атеросклеротических поражениях
- 4. 4. Белки Smad2, Smad3 и Smad4 в ГМК атеросклеротических поражений
Заключение
ВЫВОДЫ

Развитие атеросклеротических поражений — комплексный процесс, в основе которого лежат фенотипические изменения клеток сосудистой стенки (эндотелиальных, гладкомышечных клеток (ЭК, ГМК), макрофагов (Мф) и лимфоцитов), что создает предпосылки для сложных межклеточных взаимодействий. Эти процессы в значительной степени находятся под контролем различных факторов роста, в том числе и трансформирующего фактора роста -(3 (transforming growth factor -(3, TGF-0) (Ross, 1999).

TGF-P — цитокин широкого спектра действия, который может изменять экспрессию около 10% всех генов, составляющих геном человека (Zavad.il et al., 2001). Изучение биологических эффектов TGF-p привело к пониманию того, что биологическое значение этого фактора роста связано с индукцией и поддержанием дифференцированного состояния клеток различных типов, а также с регуляцией функций этих клеток, связанных со статусом их дифференцировки (Oh et al, 2000; Arciniegas et al, 2000;. Zhu et al, 1999; Zwijsen et al, 2000; Bottner et al, 2000; Gnalandris et al, 2000). Например, TGF-fJ может влиять на пролиферацию и апогггоз клеток, их способность мигрировать внутри тканей, продуцировать компоненты внеклеточного матрикса и свободные радикалы кислорода (Su et al., 2000; Ueba et al, 1997; Pollman et al, 1999; Ma et al, 2000; Bahadori et al, 1995; Bray et al, 1998; Scott et al, 1997; Herrera et al, 2001; Balazovkh et al, 1996). Этими же механизмами, по-видимому, определяется и участие TGF-{$ в перестройке тканей, которая сопровождает развитие воспаления и фиброза, при различных патологических процессах в тканях взрослого человека, в частности, при атеросклерозе.

Роль TGF-0 в развитии атеросклеротических поражений магистральных артерий у человека до сих пор остается не ясной, поскольку большинство результатов было получено в опытах in vitro или при изучении экспериментального атеросклероза у животных. Первый шаг к изучению роли.

TGF-P в становлении и развитии атероскл еретических поражений магистральных артерий человека in situ был сделан в нашей лаборатории, когда было проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии изоформ TGF-P и его сигнальных рецепторов. Было показано, что в стенке аорты человека, не пораженной атеросклерозом, уровни экспрессии изоформ TGFР и рецептора II типа довольно низкие, а экспрессия рецептора I типа полностью отсутствует как в клетках медии, так и интимы. Поскольку для восприятия сигнала необходима одновременная экспрессия рецепторов I и П типов, был сделан вывод, что система TGF-P в не пораженной атеросклерозом интиме аорты, по-видимому, не активна. При исследовании атеросклеротических поражений, было обнаружено, что моноциты/Мф и ГМК липидных полос и липофиброзных бляшек экспрессируют рецепторы обоих типов, а во внеклеточном пространстве этих поражений была найдена сравнительно высокая концентрация изоформ TGF-P. Таким образом, было показано, что активация системы TGF-P происходит в процессе формирования атеросклеротических поражений, когда в клетках экспреосируются оба рецептора, и они становятся восприимчивыми к сигналу TGF-P. Было показано также, что рецептор П типа, выделенный как из не пораженной атеросклерозом стенки аорты, так и из атеросклеротических поражений различных типов является полноценным сигнальным рецептором (Bobik et ai, 1999). Хотя эти данные и приблизили нас к пониманию значения TGF-P в развитии атеросклеротических поражений, окончательного ответа получено не было.

Оставался открытым вопрос о механизме внутриклеточной передачи сигнала TGF-p в клетках атеросклеротических поражений.

Идентифицировать этот механизм стало возможным благодаря открытию белков Smad (Heldin et ai, 1997), которые являются специфичными посредниками, передающими сигнал TGF-P от мембранного комплекса рецепторов в ядро клетки. Авторами была предложена следующая схема передачи сигнала TGF-P в клетках-мишенях: TGF-P связывается с 8 мембранным рецептором II типа, который образует комплекс с рецептором I типа, активируя его. Серин/треониновая киназа рецептора к TGF-p I типа фосфорилирует белки Smad2 или -3, которые затем в комплексе со Smad4 перемещаются в ядро клетки, где играют роль факторов транскрипции, изменяя экспрессию генов, промоторы которых содержат специфическую последовательность для связывания этих белков (Jonk et al., 1998). Поэтому клетки, содержащие белки Smad, способны воспринимать сигнал TGF-p. Однако распределение белков Smad в атеросклеротических поражениях аорты человека остается не изученным.

Одна из гипотез об участии TGF-P в формировании атеросклеротических поражений предполагает, что TGF-P является цитокином, способствующим образованию атеросклеротических поражений. Действительно, была показана роль TGF-p в усилении синтеза протеогликанов ГМК интимы, что может способствовать избыточному накоплению липопротеидов в интиме артерий (Falcone et al., 1995; Evanko et al., 1998) и, тем самым, возможно, образованию атеросклеротических поражений. Кроме того, TGF-p может индуцировать экспрессию протеаз матрикса в Мф (Sehgal et al, 1999; Falcone et al., 1995), а также продукцию свободных радикалов в клетках некоторых типов (.Hong et al., 1997; Thannickal et al., 1998). Возможно, что такие эффекты TGF-p могут приводить к деградации межклеточного матрикса и индукции апогггоза в липофиброзных бляшках, а, следовательно, к прогрессированию таких поражений.

Второе предположение, напротив, свидетельствует о том, что TGF-p обладает анти-атерогенным действием. Оно основано, во-первых, на том, что этот цитокин способен стимулировать экспрессию белков экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): коллагена и ингибитора активатора плазминогена — 1-го типа (Chen et al., 2000; Lijnen et al., 2000; Hua et al, 1999).

Таким воздействием TGF-P может быть обусловлена стабилизация атеросклеротических поражений в результате избыточного накопления компонентов внеклеточного матрикса и развития фиброзной покрышки 9 бляшек. Последняя препятствует дальнейшему проникновению в интиму артерий ЛПНП, а, следовательно, предотвращает развитие атеросклеротических поражений. Во-вторых, этот цитокин может подавлять пролиферацию клеток атеросклеротических поражений, в частности, ГМК, что теоретически может приводить к уменьшению размеров поражений. Известно, что подавление пролиферации, вызванное TGF-P, связано с усилением экспрессии ингибиторов циклин-зависимых киназ, например, p27Kipl, p2iWafl/Cipl и plS11*4, которые инакгивируют комплексы циклин-зависимых киназ с циклинами, что приводит к остановке клеточного цикла в Gl-фазе (Saltis et al., 1996). Помимо подавления пролиферации экспрессия р5ш p27Kipl и p21Wafl/Cipl необходима для прохождения клетками терминальной дифференцировки (Das et al., 2000; Harvat et al., 1998). TGF-p активирует экспрессию генов, кодирующих ингибиторы циклин-зависимых киназ, посредством фосфорилирования белков Smad (Feng et al., 2000; Pardali et al., 2000; Depoortere et al., 2000). Однако до сих пор не были изучены распределение p27Kipl, p21Wafl/Cipl и plS1*4 в клетках стенки аорты человека, а также способность TGF-P регулировать дифференцировку моноцитов в Мф в атеросклеротических поражениях и связанные с этим функции этих клеток, например, способность продуцировать свободные радикалы кислорода.

Повышенная концентрация свободных радикалов кислорода рассматривается как один из патогенетических факторов развития атеросклеротических поражений (Meyer et al., 1999; Griendling et al., 2000). Основным ферментом, ответственным за генерацию свободных радикалов кислорода в сосудистой стенке, является НАЕ)(Р)Н-оксидаза (Griendling et al, 2000) — ферментный комплекс, состоящий из двух мембранных субъединиц, образующих цитохром bssg, p22phox и gp91phox, и цитоплазматических — p47phox и p67phox (Vaissiere et al., 1999). Однако распределение phox (phagocytic oxidase)-субъединиц NAD (P)H-0KCnaa3bi в клетках артериальной стенки и атеросклеротических поражений, а также регуляция и активность этого фермента остаются мало изученными.

В настоящий момент доступными и адекватными моделями для изучения клеток, формирующих атеросклерсггические поражения, являются культивируемые ГМК интимы аорты человека и промоноциты человека линии ТНР-1, поэтому мы использовали эти клетки для решения экспериментальных задач in vitro, которые дополняли исследования, проведенные in situ на срезах стенки аорты человека.

Учитывая все вышеизложенное, целью настоящей работы было исследовать участие TGF-P и белков Smad в формировании атеросклеротических поражений в аорте человека.

Для достижения данной цели были сформулированы следующие экспериментальные задачи:

1. Выявить белки Smad, передающие сигнал TGF-(5, in situ в клетках не пораженной атеросклерозом стенки аорты человека и разных типов атеросклеротических поражений.

2. Изучить распределение ингибиторов циклин-зависимых киназ рН1⁴, p27Kipl и p2iWafl/Cipl in situ в клетках не пораженной атеросклерозом стенки аорты человека и разных типов атеросклеротических поражений.

3. Исследовать влияние TGF-{3 на пролиферацию и дифференцировку моноцитов и ГМК in vitro на модели культивируемых промоноцитов человека линии ТНР-1 и ГМК интимы и выявить компоненты Smad-зависимого пути передачи сигнала TGF-(J в этих клетках;

4. Изучить воздействие TGF-0 на экспрессию субъединиц NAD (P)H-оксидазы in vitro на модели культивируемых промоноцитов человека линии ТНР-1 и ГМК интимы;

5. Выявить субъединицы и оценить активность фермента NAD (P)H о кс ид азы in situ в клетках не пораженной атеросклерозом стенки аорты человека и разных типов атеросклеротических поражений.

ВЫВОДЫ.

1. В Мф липидных полос и липофиброзных поражений и ГМК фиброзных бляшек обнаружены белки Smad, не выявляющиеся в клетках нормальной аорты человека, что указывает на активацию сигнал-проводящей системы TGF-P в клетках атеросклеротических поражений.

2. мРНК белков Smad в клетках атеросклеротических поражений представлены, в основном, полноразмерными изоформами, наряду с которыми присутствуют сплайсинг-варианты Smad4A5,6, Smad4A4−6 и Smad2A3. Впервые идентифицирована мРНК Smad3A3.

3. Ингибиторы циклин-зависимых киназ plS1″ *4, р21Wafl/C, pl и p27Kip! обнаружены в Мф липидных полос и липофиброзных бляшек, но не в ГМК.

4. TGF-P подавляет пролиферацию ГМК и промоноцитов человека линии ТНР-1 — модельной системы для изучения моноцитарно-макрофагальной дифференцировки. TGF-P индуцирует экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ и субъединиц НАГ)(Р)Н-оксидазы в клетках ТНР-1, и вызывает морфофункциональные изменения, характерные для дифференцированного фенотипа этих клеток.

5. Число клеток, экспрессирующих субъединицы ИА1)(Р)Н-оксидазы, существенно возрастает в атеросклеротических поражениях, достигая максимума в липофиброзной бляшке. ГМК содержат только мембранные компоненты НАЕ)(Р)Н-оксидазы P22phox и gp91, в то время как Мф содержат также цитоплазматические субъединицы p47phox и p67phox этого фермента. Высокий уровень активности НАГ)(Р)Н-оксидазы наблюдается в обоих типах клеток.

Заключение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что клетки не пораженной атеросклерозом стенки аорты человека не содержат белков Smad, то есть Smad-зависимый путь передачи сигнала TGF-(3 не задействован в клетках здоровой стенки сосуда. Если TGF-0, однако, воздействует на ГМК нормальной интимы, то его эффекты скорее обусловлены активностью тирозиновой киназы рецептора II-го типа и каскадом МАР-киназ. Следует при этом отметить, что посредством MAP-киназ может происходить регуляция только небольшой части генов-мишеней TGF-p. Ранее было показано, что TGF-J3 содержится во внеклеточном матриксе не пораженной атеросклерозом интимы аорты человека (Bobik et al., 1999), где этот фактор, по-видимому, находится в неактивном состоянии (Koyanagi et al, 2000). Таким образом, можно предположить, что влияние TGF-J3 на клетки нормальной интимы весьма невелико, а значит этот фактор роста, по-видимому, не принимает активного участия в контроле клеточных реакций на начальных этапах атерогенеза. Скорее, присутствие во внеклеточном матриксе латентной формы TGF-/3 представляет собой некий «репаративный резерв», который активируется на следующих стадиях развития поражений. На возможную роль TGF-0 как «репаративного резерва» указывает факт его активного участия в процессе заживления раны. Вероятно, что при развитии атеросклеротических поражений происходит активация латентного TGF-/3 (см. также с. 15). Активный TGF-0 в зоне формирующегося поражения действует, повидимому, как хемоаттрактант для лейкоцитов периферической крови.

Присутствие белков Smad2, Smad3 и Smad4 в моноцитах/макрофагах липидных полос и липофиброзных поражений может говорить о том, что TGF-/3 не только привлекает моноциты в пораженную интиму, но и регулирует многие функции этих клеток посредством белков Smad. Доказательством активности Smad-зависимого пути передачи сигнала в моноцитах/макрофагах липофиброзных бляшек может служить факт ко-локализации белков Smad и ингибиторов циклин-зависимых киназ, экспрессию генов которых TGF-j3 регулирует посредством белков Smad. Присутствие в этих клетках р15, р21 р и P27Kipl может свидетельствовать о том, что эти клетки проходят терминальную дифференцировку.

Действительно, нам удалось на модели in vitro получить доказательства того, что действие TGF-fi на моноциты пораженной интимы связано с изменением статуса дифференцировки этих клеток. Так, добавление TGF-P в среду культивирования промоноцитов линии ТНР-1 вызывало снижение их пролиферативной активности, прикрепление к подложке, изменение морфологии этих клеток, резкое повышение активности маркерного фермента зрелых макрофагов, а также существенное усиление экспрессии ингибиторов циклин-зависимыз киназ. Присутствие же белков Smad в интактных промоноцитах может говорить о том, что такие эффекты TGF-fi по-видимому, опосредованы этими белками. Smad-зависимая индукция ингибиторов циклин-зависимых киназ in vivo, по-видимому, может играть роль в дифференцировке не только моноцитов, но и плюрипотентных клеток-предшественников, приходящих из крови, которые, по-видимому, играют существенную роль в формировании атеросклеротических поражений и ре-моделировании сосудов (Celletti et al, 2001; Saiura et al, 2001). Кроме того, нам удалось установить, что воздействие TGF-fi на промоноциты человека линии ТНР-1 приводит не только к дифференцировке этих клеток, но и к заметному повышению в них экспрессии субъединиц про-окислительного фермента NAD (P)H-0KCuda3bi.

В частности, мы показали, что в клетках атеросклеротических поражений, особенно липофиброзной бляшки экспрессия субъединиц NAD (P)H-OKCuda3bi существенно возрастает. При этом Мф содержат NAD (P)H-OKCuda3y фагоцитов, а ГМК интимы — только мембранные субъединицы этого фермента, что позволяет предположить наличие в этих клетках другого фермента, отличного от оксидазы фагоцитов. Поскольку в клетках липидной полосы происходит лишь незначительное усиление экспрессии субъединиц NAD (P)H-0KCuda3bi, активность этого фермента, по-видимому, играет роль скорее в прогрессировании липофиброзных поражений, чем в раннем атерогенезе, в частности, при формировании липидных полос. Возможно, что TGF-J3 наряду с другими факторами принимает участие в активации экспрессии субъединиц NAD (P)H-oKcuda3bi в клетках атеросклеротических поражений, способствуя возникновению условий окислительного стресса.

Нужно отметить, что действие TGF-fi на ГМК стенки аорты человека остается до конца не ясным. ГМК фиброзных бляшек содержат Smad2, Smad3 и Smad4, что позволяет предположить наличие TGF-j.% зависимой регуляции экспрессии генов-мишеней в этих клетках. Однако нам не удалось обнаружить ингибиторов клеточного цикла в ГМК in situ. Это может свидетельствовать о том, что TGF-p не контролирует пролиферацию этих клеток в стенке аорты. Скорее всего, подавляющее большинство таких ГМК находится вне пролиферативного цикла. Не исключено, что особенности компактизации хроматина, характерные для дифференцировочного статуса ГМК интимы, обусловливают специфическую инактивацию генов, в том числе, ответственных за прохождение клеточного цикла.

Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют о роли TGF-P, как про-воспалительного цитокина, влияющего на дифференцировку главного типа клеток, участвующих в развитии атеросклеротических поражений — макрофагов — и способствующего возникновению условий окислительного стресса.

Показать весь текст

Список литературы

Аничков Н.Н. Атеросклероз. В кн. «Частная патологическая анатомия». Абрикосов А. И. Москва-Ленинград, «Медгиз», 1947, стр. 350 90.
Климов А.Н. Атеросклероз. В кн. «Превентивная кардиология». Ред. Косицкий Г. И. Москва, «Медицина», 1987, стр. 239−307.
Крушинский А.В., Романова Т. Г., Нестайко Г. В. Морфологическая характеристика гладкомышечных клеток аорты человека в норме и при атеросклерозе. В кн. «Атеросклероз человека». Ред. Е. И. Чазов и В. Н. Смирнов. Москва, «Наука», 1989, стр.3−32.
Орехов А.Н., Orekhov A. N., Kosykh V.A., Repin V.S., Smirnov V.N. Cell proliferation in normal and atherosclerotic human aorta. Part 2. Lab. Invest. 1983- 48: 749−57.
Тертов В. В., Tertov V.V., Kaplun V.V., Orekhov A.N. In vivo oxidized low density lipoprotein: degree of lipoprotein oxidation does not correlate with its atherogenic properties. Mol Cell Biochem 1998 (6)-183(l-2): 141 46.
Akashi M., Osawa Y., Koeffler H.P., Hachiya M. p21WAFl expression by an activator of protein kinase С is regulated mainly at the post-transcriptional level in cells lacking p53: important role of RNA stabilization. Biochem J. 1999- 337 (Pt 3): 607 16.
Akuzawa N., Kurabayashi M., Ohyama Y., Arai M., Nagai R. Zinc finger transcription factor Egr-1 activates Flt-1 gene expression in THP-1 cells on induction for macrophage differentiation. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 2000−20: 377 84.
Allison RS, Mumy ML, Wakefield LM. Translational control elements in the major human transforming growth factor- beta 1 mRNA. Growth Factors 1998- 16(2): 89 100.
Altshul R. In: Selected Studies on atherosclerosis. Ed. C.C. Thomas, Spingfield, 1950.
Anber V., Millar J.S., McConnell M., Shepherd J., Packard C.J. Interaction of very-low-density, intermediate-density, and low-density lipoproteins with human arterial wall proteoglycans. Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997- 17(11): 2507−14.
Anders R.A., Dore J.J.E., Arline S.L., Garamszegi N., Leof E.B. Differential requirement for type I and type II transforming growth factor-p receptor kinase activity in ligand- mediated receptor endocytosis. J.Biol.Chem.1998- 273(36): 23 118−25.
Ando Т., Okuda S., Tamaki K., Yoshitomi K., Fujishima M. Localization of transforming growth factor-beta and latent transforming growth factor-beta binding protein in rat kidney. Kidney Int. 1995 Mar-47(3):733−9.
Arciniegas E., Ponce L., Hartt Y., Graterol A., Carlini R.G. Intimal thickening involves transdifferentiation of embryonic endothelial cells. Anat Rec 2000- 258(1): 47−57.
Arrick B.A., Lee А.1., Grendell R.L., Derynck R. Inhibition of translation of transforming growth factor-P3 mRNA by its 5' untranslated region. Mol.Cell.Biol. 1991- 11(9): 4306−13.
Asada M., Yamada Т., Ichijo H., Delia D., Miyazono K., Fukumuro K., Mizutani S. Apoptosis inhibitory activity of cytoplasmic p21Cipl/WAFI in monocytic differentiation. EMBO J., 1999−18(5): 1223−34.
Asano K., Kinzy T.G., Merrick W.C., Hershey J.W. Conservation and diversity of eukaryotic translation initiation factor eIF3. J.BioLChem. 1997- 272: 1101−1109
Ashcroft G.S. Bidirectional regulation of macrophage function by TGF-beta. Microbes Infect.1999−1(15):1275 82.
Assoian R.K., Komoriya A., Meyers C.A., Miller D.M., Sporn M.B. Transforming growth factor-beta in human platelets. J.BioLChem. 1983- 258:7155 60.
Azumi H., Inoue N, Takeshita S, Rikitake Y, Kawashima S, Hayashi Y Itoh H, Yokoyama M Expression of NADH/NADPH oxidase p22phox in human coronary arteries. Circulation. 1999- 100(14): 1494−98.
Bahadori L., Milder J., Gold L., Botney M. Active macrophage-associated TGF-beta co-localizes with type I procollagen gene expression in atherosclerotic human pulmonary arteries. Am J. Pathol.1995 May-146(5): 1140−49.
Balazovich K.J., Fernandez R., Hinkovska-Galcheva V., Suchard S.J., Boxer L.A. Transforming growth factor-betal stimulates degranulation and oxidant release by adherent human neutrophils. J.Leukoc.Biol.1996- 60(6): 772−77.
Barton D.E., Foellmer B.E., Du J., Tamm J., Derynck R., Francke U. Chromosomal mapping of genes for transforming growth factors beta 2 and beta 3 in man and mouse: dispersion of TGF-beta gene family. Oncogene Res. l988−3(4): 323−31.
Benditt E.P. Origins of human atherosclerotic plaques. The role of altered gene expression. Arch.Pathol.Lab.Med.l988-l 12(10): 997−1001.113
Bitzer M., von Gersdorff G., Liang D., Dominguez-Rosales A., Beg A.A., Rojkind M., Boottinger E.P. A mechanism of supression of TGF-beta/ SMAD signaling by NF-кВ/ RelA. Genes Dev. 2000- 14: 187−197.
Bobik A., Agrotis A., Kanellakis P., Dilley R., Krushinsky A., Smirnov V., Tararak E, Condron M. Distinct patterns of transforming growth factor-(3 isoform and receptor expression in human atherosclerotic lesion. Circulation .1999- 99: 283−289.
Bombara C., Ignotz R.A. TGF-beta inhibits proliferation of and promotes differentiation of human promonocytic leukemia cells. J Cell Physiol. 1992−153:30−37.
Bottner M, Krieglstein K, Unsicker K. The transforming growth factor-betas: structure, signaling, and roles in nervous system development and functions. J.Neurochem.2000 Dec-75(6):2227−40.
Braun-Dullaeus R.C., Mann M.J., Ziegler A., von der Leyen H.E. and Dzau V.J. A novel role for the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in angiotensin-stimulated smooth muscle cell hypertrophy J.ClinJnvest. 1999- 104(6):815−23.
Bray P., Agrotis A., Bobik A. Transforming growth factor-beta and receptor tyrosine kinase-activating growth factors negatively regulate collagen genes in smooth muscle of hypertensive rats. Hypertension .1998−31(4): 986−94.
Celletti F.L., Waugh J.M., Amabile P.G., Brendolan A., Hilfiker P.R., Dake M.D.Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression. Nat.Med.2001−7(4): 425−29.
Ceol M., Vianello D., Baggio В., Meani A., Schleicher E., Anglani F., Gambaro G. Intracellular processing of transforming growth factor-beta in mesanial cells. Ren. Fail. 1998- 20(2) — 361−69.
Chai Y., Mah A., Crohin C., Groff S., Bringas P.Jr., Le Т., Santos V., Slavkin H.C. Specific transforming growth factor-beta subtypes regulate embryonic mouse Meckel’s cartilage and tooth development. Dev Biol. 1994−162(1):85−103.
Chen C.H., Jiang W., Via D.P., Luo S., Li T.R., Lee Y.T., Henry P.D. Oxidized low-density lipoproteins inhibit endothelial cell proliferation by suppressing basic fibroblast growth factor expression. Circulation.2000 Jan 18−101(2):171−77.
Chen Т., Carter D., Garrigue-Antar L., Reiss M. Transforming growth factor-(3 type I receptor kinase mutant associated with metastatic breast cancer. Cancer Res, 1998- 58(21): 4805−10.
Chen Y-G., Liu F., Massague J. Mechanism of transforming growth factor-P receptor inhibition by FKBP12. EMBO J. 1997- 16(13): 3866−76.
Choi M.E. Cloning and characterization of a naturally occuring soluble form of transforming growth factor-P type I receptor. Am. J. Physiol. 1999- 276: F88-F95.
Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Biochem. 1987- 162(1): 156−59.
Choy L., Derynck R. The type II transforming growth factor-P receptor interacting protein TRIP-1 acts as a modulator of the TGF-p response. J. Biol. Chem. 1998- 273(47): 31 455−62.
Choy L., Skillington J., Derynck R. Roles of autocrine TGF-beta receptor and Smad signaling in adipocyte differentiation. J. Cell. Biol. 2000−149(3): 667−82.
Claassen G.F., Hann S.R. A role for transcriptional repression of p21CIPl by c-Myc in overcoming transforming growth factor beta -induced cell-cycle arrest. Proc Natl Acad Sci U S A 2000−97(17): 9498 503.
Clinton S.K., Underwood R., Hayes L., Sherman M.L., Kufe D.W., Libby P. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis. Am J Pathol 1992 140(2): 301−16.
Crawford S.E., Stellmach V., Murphy-Ullrich J.E., Ribeiro S.M., Lawler J., Hynes R.O., Boivin G.P., Bouck N. Thrombospondin-1 is a major activator of TGF-betal in vivo. Cell 1998−93(7):1159−70.
Datta P.K., Blake M.C., Moses H.L. Regulation of plasminogen activator inhibitor-l expression by transforming growth factor-beta -induced physical and functional interactions between smads and Spl J Biol Chem 2000−275(51): 40 014 19.
Datta P.K., Chytil A., Gorska A.E., Moses H.L. Identification of STRAP, a novel WD domain protein in transforming growth factor-p signaling J Biol Chem 1998- 273(52): 34 671 74.
De Keulenaer G.W., Alexander R.W., Ushio-Fukai M., Ishizaka N., Griendling K.K. Tumour necrosis factor alpha activates a p22phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Biochem J 1998- 329 (Pt 3):653−57.
De Leo F.R., Quinn M.T. Assembly of the phagocyte NADPH oxidase: Molecular interactions of oxidase proteins. J Leukoc Biol. 1996- 60: 677 91.
Deng X., Bellis S., Yan Z., Friedman E. Differential responsiveness to autocrine and exogenous transforming growth factor -01 in cell with nonfunctional TGF-p receptor type III. Cell Growth Differ. 1999- 10(l):ll-8.
Dey B.R., Sukhatme V.P., Roberts A.B., Sporn M.B., Rauscher F.J. 3rd, Kim S.J. Repression of the transforming growth factor-beta 1 gene by the Wilms' tumor suppressor WT1 gene product. Mol Endocrinol. 1994−8(5):595−602.
Dong C.Z., Li R., Alvarez Jr., Feng X-H., Goldschmidt-Clermont P.J. Microtubule binding to Smads may regulate TGF-p activity. Mol. Cell. 2000- 5:27−34.
Draude G., Lorenz R.L.TGF-betal downregulates CD36 and scavenger receptor A but upregulates LOX-1 in human macrophages. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2000- 278(4) :H1042−48.
Dubois C.M., Laprise M.H., Blanchette F., Gentry L.E., Leduc R. Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human fur in convertase. J.Biol. Chem. 1995−270(18): 10 618−24.
Eklund E.A., Kakar R. Recruitment of CREB-binding protein byPU. l, IFN-regulatory factor-1, and the IFN consensus sequence-binding protein is necessary for IFN-y-induced P67phox and gp91phox expression. J Immunol. 1999- 163:6095 105.
Fabunmi R.P., Sukhova G.K., Sugiyama S., Libby P. Expression of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 in human atheroma and regulation in lesion-associated cells: a potential protective mechanism in plaque stability. Circ. Res. 1998−83(3):270−78.
Feng X.H., Lin X, Derynck R Smad2, Smad3 and Smad4 cooperate with Spl to induce pl5(Ink4B) transcription in response to TGF-beta. EMBO J. 2000−19(19): 5178−93.
Fukushima D., Butzow R., Hildebrand A., Rouslahti E. Localization of transforming growth factor -p binding site in betaglycan. Comparison with small extracellular matrix proteoglycans. J. Biol. Chem. 1993- 268(30): 22 710−15.
Geiser AG, Busam K.J., Kim S.J., Lafyatis R., O’Reilly M.A., Webbink R., Roberts A.B., Sporn M.B. Regulation of transforming growth factor pi and p3 promoters by transcriptional factors Sp-l.Gene. 1993−129(2): 223−28.
Ghosh A.K., Yuan W., Mori Y., Varga J. Smad-dependent stimulation of type I collagen gene expression in human skin fibroblasts by TGF-beta involves functional cooperation with рЗОО/CBP transcriptional coactivators. Oncogene. 2000−19(31): 3546−55.
Gualandris A., Annes J.P., Arese M., Noguera I., Jurukovski V., Rifkin D.B. The latent transforxxiing growth factor-beta-binding protein-1 promotes in vitro differentiation of embryonic stem cells into endothelium. Mol Biol Cell 2000−11(12):4295−308.
Hashimoto S., Suzuki Т., Dong H.Y., Yamazaki N., Matsushima K. Serial analysis of gene expression in human monocytes and macrophages. Blood. 1999−94: 837−44.
Heldin C. H, Miyazono K., Dijke P. TGF-P signaling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature 1997- 390:465−71.
Hmadcha A., Bedoya F.J., Sobrino F., Pintado E. Methylation-dependent gene silencing induced by interleukin 1 beta via nitric oxide production. J. Exp. Med. 1999−190(11): 1595−604.
Hocevar B.A., Brown T.L., Howe P.H. TGF-beta induces fibronectin synthesis through, а с -Jun N-terminal kinase dependent, Smad4 independent pathway. EMBO J. 1999- 18: 1345−56.
Hocevar B. A,. Smine A., Xu X.X., Howe P.H. The adaptor molecule Disabled-2 links the transforming growth factor beta receptors to the Smad pathway. EMBO J. 2001- 20(11): 2789−801.
Hsich E" Segal B.H., Pagano P.J., Rey F.E., Paigen В., Deleonardis J., Hoyt R.F., Holland S.M., Finkel T. Vascular effects following homozygous disruption of p47phox. An essential component ofNADPH oxidase. Circulation. 2000- 101:1234−36.
Hua X., Miller Z.A., Benchabane H., Wrana J.L., Lodish H.F. Synergism between transcription factors TFE3 and smad3 in transforming growth factor-beta -induced transcription of the smad7 gene J. Biol. Chem. 2000- 275(43):33 205 08.118
Huse M., Chen Y.G., Massague J., Kuriyan J. Crystal structure of the cytoplasmic domain of the type I TGF-p receptor in complex with FKBP12. Cell. 1999- 96: 425 436.
Itoh S., Landstrom M., Hermansson A., Itoh F., Heldin C-H., Heldin N-E., ten Dijke P. Transforming growth factor-pl induces nuclear export of inhibitory Smad7. J.BioLChem. 1998- 273(44): 29 195−201.
Jones S.A., Hancock J.T., Jones O.T., Neubauer A., Topley N. The expression of NADPH oxidase components in human glomerular mesangial cells: detection of protein and mRNA for p47phox, p67phox, and p22phox. J. Am. Soc. Nephrol. 1995- 5(7): 1483−91.
Kaname S., Ruoslahti E. Betaglycan has multiple binding sites for transforming growth factor-pl. Biochem J. 1996- 315: 815−20.
Kayanoki Y., Fujii J., Suzuki K., Kawata S., Matsuzawa Y., Taniguchi N. Suppression of antioxidative enzyme expression by transforming growth factor-beta 1 in rat hepatocytes. J. Biol. Chem. 1994- 269(22): 15 488 92.
Kim S.J. Autoinduction of TGF-p 1 is mediated by the AP-1 complex. Mol. Cell. Biol. 1990−10:1492−97.
Kim S.J., Lee H.D., Robbins P.D., Busam K" Sporn M.B., Roberts A.B. Regulation of transforming growth factor beta 1 gene expression by the product of the retinoblastoma-susceptibility gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1991−88(8): 3052 56.
Kim S.J., Wagner S., Liu F" O’Reilly M.A., Robbins P.D., Green M.R. Retinoblastoma gene product activates expression of the human TGF-P 2 gene through transcription factor ATF-2. Nature. 1992- 358(6384): 331 34.
Koli K.M., Arteaga C.L. Processing of the transforming growth factor-P type I and II receptors. J. Biol. Chem. 1997- 272(10): 6423−27.
Kretzschmar M., Doody J., Timokhina I., Massague J. A mechanism of repression of TGF-P /Smad signaling by oncogenic ras. Genes Dev. 1999- 13: 804 16.
Lafyatis R., Denhez F., Williams Т., Sporn M., Roberts A. Sequence specific protein binding to and activation of the TGF-P3 promoter through a repeated TCCC motif. Nucleic acids Res. 1991- 19(23): 6419−25.
Libby P., Sukhova G., Lee R.T., Galis Z.S. Cytokines regulate vascular functions related to stability of the atherosclerotic plaque. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995−25 Suppl 2: S9−12.
Lijnen P.J., Petrov V.V., Fagard R.H. Induction of Cardiac Fibrosis by Transforming Growth Factor-beta (l). Mol. Genet. Metab. 2000−71(l/2): 418 35.
Lillie R., D. Stain Tech. 1944- 19:55.
Lopez- CassilliasF., Payne H.M., Andres J.L., Massague J. Betaglycan can act as a dual modulator of TGF-P access to signaling receptors: mapping of ligand binding and GAG attachment sites. J. Cell. Biol. 1994- 124(4): 557−68.
Luger T.A., Charon J.A., Colot M., Micksche M., Oppenheim J.J. Chemotactic properties of partially purified human epitelial cell-derived thymocyte-activating factor (ETAF) for polymorphonuclear and mononuclear cells. J. Immunol. 1983- 131: 816−21.
Lundberg A.S. and Weinberg R.A. Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-cdk complexes Moll. Cell. Biol. 1998- 18: 753−61.
Luo K., Stroschein S.L., Wang W., Chen D., Martens E., Zhou S., Zhou Q. The Ski oncoprotein interacts with the Smad proteins to repress TGFbeta signaling. Genes. Dev. 1999−13(17):2196−206.
Massague J. and Chen Y-G. Controlling TGF-P signaling. Genes. Dev. 2000- 14: 627−44.
Massague J. and Wotton D. Transcriptional control by the TGF-P /Smad signaling system. EMBO J. 2000- 19(8): 1745−54.
Massague J., Attisano L., Wrana J.L. The TGF-P family and its composite receptors. Trends in Cell Biology. 1994- 4: 172−78.121
Massague J. TGF-beta signal transduction. Annu. Rev. Biochem. 1998−67:753−91.
Meier В., Cross A.R., Hancock J.T., Каир F.J., Jones O.T. Identification of a superoxide-generating NADPH oxidase system in human fibroblasts. Biochem. J. 1991−275 (Pt 1): 241 45.
Melhuish T.A., Gallo C.M., Wotton D. TGIF2 interacts with histone deacetylase 1 and represses transcription. J. Biol. Chem. 2001, in press.
Memon R.A., Staprans I., Noor M., Holleran W.M., Uchida Y., Moser A.H., Feingold K.R., Grunfeld C. Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000- 20:1536−42.
Meyer J.W., Holland J.A., Ziegler L.M., Chang M.M., Beebe G., Schmitt M.E. Identification of a functional leukocyte-type NADPH oxidase in human endothelial cells: a potential atherogenic source of reactive oxygen species. Endothelium. 1999−7(1):11−22.
Miyazono K., Thyberg J., Heldin C.H. Retention of the transforming growth factor-beta 1 precursor in the Golgi complex in a latent endoglycosidase H-sensitive form. J. Biol. Chem. 1992−267(8):5668−75.
Munger J.S., Harpel J.G., Giancotti F.G., Rifkin D.B. Mol. Biol. Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbetal. Cell.1998- 9(9):2627−38.
Nachlas M.M. and Seligman A.M. J.Nat.Cancer.Inst. 1949- 9: 415.
Nomura M., Li E. Smad2 role in mesoderm formation, left-right patterning and craniofacial development. Nature 1998- 393(6687): 786−90.
Ohishi M., Ueda M., Rakugi H., Naruko Т., Kojima A., Okamura A., Higaki J., Ogihara T. Relative localization of angiotensin-converting enzyme, chymase and angiotensin II in human coronary atherosclerotic lesions. J. Hypertens. 1999- 17(4):547−53.
Pagano P.J. NADPH oxidase: Marker of de-differentiated smooth muscle cells? Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 2001 -21 (2): 175−77.
Pardali K., Kurisaki A., Moren A., Dijke Pt., Kardassis D., Moustakas A. Role of Smad proteins and transcription factor Spl in p21WAiM/c, p"1 regulation by transforming growth factor-beta. J. Biol. Chem 2000- 275(38):29 244−56.
Pierreux C.E., Nicolas F.J., Hill C.S. Transforming growth factor beta-independent shuttling of smad4 between the cytoplasm and nucleus Mol. Cell. Biol. 2000- 20(23): 9041 -54.
Plenz G., Koenig C., Reichenberg S., Robenek H. Colony stimulating factors modulate the transcription of type VIII collagen in vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 1999−144(1): 25−32.
Pollman M.J., Naumovski L., Gibbons G.H. Vascular cell apoptosis: cell type-specific modulation by transforming growth factor-betal in endothelial cells versus smooth muscle cells. Circulation. 1999- 99(15): 2019.-.26.
Pouponnot C., Jayaraman L., Massague J. Physical and functional interaction of SMADs and p300/CBP. J. Biol. Chem. 1998- 273 (36): 22 865−68.
Rahman A., Kefer J., Bando M., Niles W.D., Malik A.B. E-selectin expression in human endothelial cells by TNF-beta-induced oxidant generation and NF-kappaB activation. Am J. Physiol. 1998- 275: L533 44.
Rattan V., Sultana C., Shen Y., Kalra V.K. Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphorylation of PECAM-1. Am. J. Physiol. 1997−273: E453.- 61.
Rocnik E., Chow L.H., Pickering J.G. Heat shock protein 47 is expressed in fibrous regions of human atheroma and Is regulated by growth factors and oxidized low-density lipoprotein. Circulation. 2000−101(11):1229−33.
Ross R., Atherosclerosis—an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999- 340(2): 115−26.
Ross R., Raines E., Bo wen-Pope D. Growth factors from platelets, monocytes and endothelium: their role in cell proliferation. Ann.NYAcad. Sci. 1982- 397: 18−24.
Saiura A., Sata M., Hirata Y., Nagai R., Makuuchi M. Circulating smooth muscle progenitor cells contribute to atherosclerosis. Nat. Med. 2001−7(4):382 83.
Sato Y., Tsuboi R., Lyons R., Moses H., Rifkin D.B. Characterization of the activation of latent TGF-beta by co-cultures of endothelial cells and pericytes or smooth muscle cells: a self-regulating system. J. Cell. Biol. 1990- 111(2):757−63.
Schweigerer L. Fibroblast growth factor and angiogenesis Z. Kardiol 1989- 78 supp 16:12−5.
Scott L., Kerr A., Haydock D., Merrilees M. Subendothelial proteoglycan synthesis and transforming growth factor beta distribution correlate with susceptibility to atherosclerosis. J. Vase. Res. 1997−34(5): 365 77.
Sehgal I., Thompson T.C. Novel regulation of type IV collagenase (matrix metalloproteinase-9 and -2) activities by transforming growth factor-pi in human prostate cancer cell lines. Mol. Biol. Cell., 1999- 10: 407 16.
Sigal E., Laughton C.W., Mulkins M.A. Oxidation, lipoxygenase, and atherogenesis Ann N Y Acad Sci 1994−714: 211 24.
Souza H.P., Laurindo F.R., Ziegelstein R.C., Berlowitz C.O., Zweier J.L. Vascular NAD (P)H oxidase is distinct from the phagocytic enzyme and modulates vascular reactivity control. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2001−280(2):H658 67.
Stroschein S.L., Wang W., Zhou S., Zhou Q., Luo K. Negative feedback regulation of TGF-beta signaling by the SnoN oncoprotein. Science 1999−286(5440):771 74.
Su J.Z., Fukuda N., Hu W.Y., Kanmatsuse K. Ribozyme to human TGF-betal mRNA inhibits the proliferation of human vascular smooth muscle cells. Biochem Biophys.Res.Commun, 2000−278(2):401 -07.
Taipale J., Saharinen J., Hedman K., Keski-Oja J. Latent transforming growth factor-beta 1 and its binding protein are components of extracellular matrix microfibrils. J. Histochem. Cytochem. 1996- 44(8):875−89.
Tsuchiya S., Kobayashi Y., Goto Y., Okumura H., Nakae S., Konno Т., Tada K. Induction of maturation in cultured human monocytic leukaemia cells by a phorbol diester. Cancer. Res. 1982- 42:1530 36.
Tsukazaki Т., Chiang T.A., Davison A.F., Attisano L., Wrana J.L. SARA, a FYVE domain protein that recruits Smad2 to the transforming growth factor-(3 receptor. Cell 1998−95:779−91.
Ueba H., Kawakami M., Yaginuma T. Shear stress as an inhibitor of vascular smooth muscle cell proliferation. Role of transforming growth factor-beta 1 and tissue-type plasminogen activator. Arterioscler Thromb Vase Biol 1997−17(8):1512−16.
Ueno H., Kanellakis P., Agrotis A., Bobik A. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension. Hypertension. 2000- 36: 89−96.
Varedi M., Ghahary A., Scott P.G., Tredget E.E. Cytosceleton regulates expression of genes for transforming growth factor-P 1 and extracellular matrix proteins in dermal fibroblasts. J. Cell. Physiol. 1997−172(2): 192−99.
Vindevoghel L., Kon A., Lechleider R.J., Uitto J., Roberts A.B., Mauviel A. Smad-dependent transcriptional activation of human type VII collagen gene (COL7A1) promoter by transforming growth factor-beta. J. Biol. Chem. 1998- 273(21): 13 053−57.
Wahl S.M., Mc Cartney-Francis N., Allen J.B., Dougherty E.B., Dougherty S.F. Macrophage production of TGF-(3 and regulation by TGF-(3. Ann. NY Acad. Sci. 1990- 593: 188 -96.
Wang H.D., Pagano PJ, Du Y, Cayatte AJ, Quinn MT, Brecher P, Cohen RA. Superoxide anion from the adventitia of the rat thoracic aorta inactivates nitric oxide. Circ. Res. 1998−82:810−18.
Wang J., Wang S., Lu Y., Weng Y., Gown A.M. GM-CSF and M-CSF expression is associated with macrophage proliferation in progressing and regressing rabbit atheromatous lesions. Exp. Mol. Pathol. 1994- 61 (2): 109−18.
Wang X.F., Lin H.Y., Ng-Eaton E., Downward J., Lodish H.F., Wienberg R.A. Expression cloning and characterization of the TGF-p type III receptor. Cell. 1991- 67(4): 797−805.
Weinstein M., Yang X., Li C., Xu X,. Gotay J., Deng C.X. Failure of egg cylinder elongation and mesoderm induction in mouse embryos lacking the tumor suppressor smad2. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1998- 95(16): 9378−83.
Weiss L., Whitmarsh A. J, Yang D.D., Rincon M., Davis R.J., Flavell R.A. Regulation of c-Jun NH (2)-terminal kinase (Jnk) gene expression during T cell activation. J. Exp. Med. 2000−191(l):139−46.
West N., Guzik Т., Black E., Channon K. Enhanced superoxide production in experimental venous bypass graft intimal hyperplasia: role of NAD (P)H oxidase. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001- 21(2): 189 94.
Wu Y., Craig T.A., Lutz W.H., Kumar R. Identification of la, 25-dihydroxyvitamin D3 response elements in the human transforming growth factor-(32 gene. Biochemistry 1999- 38(9): 2654−60.
Wu Y., Haugen J.D., Zinsmeister A.R., Kumar R. la, 25-dihydroxyvitamin D3 increases transforming growth factor and transforming growth factor receptor type I and II synthesis in human bone cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997- 239(3): 734−39.
Wurthner J.U., Frank D.B., Felici A., Green H.M., Cao Z., Schneider M.D., McNally J.G., Lechleider R.J., Roberts A.B.Transforming growth factor-beta receptor-associated protein 1 is a Smad4 chaperone. J. Biol. Chem. 2001−276(22):19 495−502.
Xu X.X., Tabas I. Sphingomyelinase enhances low density lipoprotein uptake and ability to induce cholesteryl ester accumulation in macrophages. J. Biol. Chem. 1991- 266(36) :24 849 58.
Yang L., Qiu C.X., Ludlow A., Ferguson M.W., Brunner G. Active transforming growth factor-beta in wound repair: determination using a new assay. Am. J. Pathol. 1999- 154(1): 105−11.
Yaswen L., Kulkarni A.B., Fredrickson Т., Mittleman В., Schiffman R., Payne S., Longenecker G., Mozes E., Karlsson S. Autoimmune manifestations in the transforming growth factor-beta 1 knockout mouse. Blood. 1996- 87(4): 1439−45.
Zavadil J., Bitzer M. Liang D., Yang Y.C., Massimi A., Kneitz S., Piek E., Bottinger E.P. Genetic programs of epithelial cell plasticity directed by transforming growth factor-beta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001−98(12):6686−91.
Zawel L., Dai J.L., Buckhaults P., Zhou S., Kinzler K.W., Vogelstein В., Kern S.E. Human Smad3 and Smad4 are sequence-specific transcription activators. Mol. Cell. 1998- 1(4): 611−17.
Zhang Y.Q., Kanzaki M., Furukawa M., Shibata H., Ozeki M., Kojima I. Involvement of Smad proteins in the differentiation of pancreatic AR42 J cells induced by activin A. Diabetologia 1999- 42(6):719−27.
Zhoe G., Lee S.C., Yao Z., Tan Т.Н. Hematopoietic progenitor kinase 1 is a component of TGF-beta induced c-Jun N-terminal kinase signaling cascade. J. Biol. Chem. 1999- 274: 13 133 -38.
Zhu G., Mehler M.F., Mabie P.C., Kessler J.A. Developmental changes in progenitor cell responsiveness to cytokines. J. Neurosci. Res. 1999- 56(2): 131 45.
Zhu H., Kavsak P., Abdollah S., Wrana J.L., Thomsen G.H. A SMAD ubiquitin ligase targets the BMP pathway and affects embryonic pattern formation. Nature. 1999- 400:687−93.
Самую глубокую благодарность я хочу выразить своим родителям и членам моей семьи, без участия и поддержки которых эта работа не могла бы состояться.

Заполнить форму текущей работой