Иммунологические показатели у детей с эпилепсией при использовании традиционных и альтернативных методов терапии

Актуальность темы

исследования. Эпилепсия продолжает оставаться самым частым пароксизмальным нарушением церебральной функции, как в общей популяции, так и среди детей (0,4−2%), причем тенденции к уменьшению ее распространенности не отмечается [7, 31, 51, 59, 92, 112, 142, 216]. Современные терапевтические возможности предусматривают широкий выбор препаратов для лечения эпилепсии, но при этом отмечается значительная лекарственная нагрузка и продолжительный (на протяжении многих месяцев-лет) прием антиэпилептических средств [61, 66, 81, 108, 142, 154].

Известно, что в 25−30% случаев течение эпилепсии у детей и взрослых не поддается лечению традиционными медикаментозными методами, что требует привлечения альтернативных терапевтических стратегий, разработанных и используемых в различных странах [32, 154, 175]. Под «альтернативными методами лечения эпилепсии» следует понимать лечебные мероприятия, предусматривающие назначение препаратов, не являющихся антиконвульсантами (иммуноглобулины, стероидные гормоны, противовирусные препараты и др.), а также применение немедикаментозных методов терапии (кетогенная диета, стимуляция блуждающего нерва, нейрохирургические операции и др.) [233]. Некоторые альтернативные методы терапии эпилепсии, в первую очередь, кетогенные диеты, не нашли широкого применения в практическом здравоохранении России, хотя их потенциальный вклад в лечение фармакорезистентных форм эпилепсии весьма значителен [146, 200, 225, 233].

Иммунологические аспекты эпилепсии являются предметом пристального интереса неврологов на протяжении трех последних десятилетий [1, 53, 80, 90, 180, 247, 269]. При этом имеют значение и патогенетические механизмы болезни, и разнонаправленные иммуномодулирующие эффекты терапии эпилепсии [40, 113, 142, 162, 169, 188]. Несмотря на усилия отечественных и зарубежных исследователей, иммунологические механизмы в развитии и клиническом течении различных форм эпилепсии продолжают оставаться недостаточно изученными [56, 114, 134, 179, 197]. В психоневрологическом отделении ГУ НЦЗД РАМН: на протяжении: последних лет продолжается изучение различных нейроиммунологических аспектов, болезней" IЦ-1С у детейвключаяэпилепсиюо- чем свидетельствуют многочисленные публикации [8, 9, 10- 11, 40: 58, 107, 124]- Данная? работаявляется продолжением научных исследований, ведущихся в этомактуальномнаправлении. Все вышесказанное определило необходимость в выполнении: настоящего исследования:

Цель исследования — наосновании комплексного подхода изучить важнейшие показателииммунного статуса, а также оценить эффективность доступных методов традиционного и альтернативного лечения фармакорезистентных форм эпилепсииу* детей", дляоптимизации? терапии:

Задачи исследования:

1. Исследовать содержанием в крови основных классов иммуноглобулинов и субпопуляций иммунокомпетентных клеток у детейс эпилепсией:

2. Оценить клиническую. значимость иммунологических показателейв/зависимости.отпроводимой терапииэпилепсии.

3. Разработать, адаптировать и апробировать вклинических, условиях вариант кетогенной диеты (КД) для детей с фармакорезистентными формами эпилепсииоценить^ клиническую эффективность, указанного метода диетотераиии.

4. Оценить клиническую1 эффективность других методов, альтернативной терапиш рефрактерных, форм эпилепсииу детей, (внутривенных человеческих иммуноглобулинов, антивирусных средствсинтетического аналога адренокортикотропного гормона, метаболической терапии):

5. Изучить влияние нейропептидного препарата кортексин в составе комплексного лечения эпилепсии у детей на состояние нейрофизиологических показателей.

Научная новизна.

У детей различного возраста изучены показатели гуморального и клеточного иммунитета на фоне традиционных и альтернативных методов лечения эпилепсии. Впервые при иммунологической характеристике эпилепсии применены маркеры (моноклональные антитела) с двойной и тройной меткой, что позволило расширить представления об изменениях иммунного статуса при различных формах этой болезни.

Помимо традиционных показателей клеточного иммунитета (основные показатели Ти В-лимфоидного звена) оценены активированные субпопуляции в крови, что позволило проанализировать не только иммунофенотипические, но и функциональные свойства иммунокомпетентных клеток.

Впервые в РФ оценена клиническая эффективность доступных альтернативных методов лечения эпилепсии (кетогенные диеты, человеческие иммуноглобулины, синтетический аналог АКТГ, кортексин, противовирусные средства) в комплексной терапии фармакорезистентных форм болезни.

Адаптирован и использован классический вариант кетогенной диеты при лечении фармакорезистентных эпилепсий у детей, научно обоснованы рекомендации по проведению КД в условиях клиники и после выписки.

Практическая значимость.

Адаптирован и разработан вариант кетогенной диеты (по Уайлдеру), основанный на использовании продуктов питания, доступных в условиях Российской Федерации. Кетогенная диета апробирована в клинических условиях, оценена ее эффективность при лечении фармакорезистентных эпилепсий у детей.

Осуществлена объективная оценка клинической эффективности и побочных реакций традиционных антиэпилептических препаратов (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, топирамат, фенобарбитал и т. д.), а также альтернативных методов лечения эпилепсии в детском возрасте.

Полученный опыт применения альтернативных методов терапии эпилепсии у детей (КД, синактена депо, внутривенных человеческих иммуноглобулинов, противовирусного препарата ацикловир, нейропептидного препарата кортексин) позволяет расширить арсенал лечебных стратегий при этом виде патологии нервной системы.

Выявленные особенности иммунологических показателей позволяют количественно характеризовать степень активации иммунной системы, а также выявлять признаки иммунных механизмов в развитии и течении эпилепсии.

Предложенные рекомендации по использованию иммунологических методов исследования и альтернативных методов терапии при эпилепсии направлены на оптимизацию диагностико-терапевтических мероприятий и улучшение качества жизни при этом тяжелом виде хронической патологии центральной нервной системы.

Внедрение в практику.

Методы исследований, использованные при выполнении диссертационной работы и разработанные варианты кетогенной диеты внедрены в практическую деятельность психоневрологического отделения (руководитель — засл. деятель науки РФ, д.м.н., проф. Маслова О.И.), отделения питания здорового и больного ребенка (руководитель — д.м.н., профессор Т.Э.Боровик) ГУ НЦЗД РАМН (директор — академик РАМН, профессор Баранов A.A.), используются при проведении образовательного цикла «Современные проблемы детской неврологии» Центра обучения руководитель центра — д.м.н., проф. Альбицкий В.Ю.) ГУ НЦЗД РАМН и рекомендуются для широкого применения в учреждениях неврологического и психоневрологического профиля.

Основные положения работы доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Неврология с рождения до старости» (Тбилиси, Грузия, 2003; г.), насимпозиуме «Дизрегуляция нейроиммунных взаимоотношений при различных формах патологии ЦНС» П-го Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии (Москва* 2004 г.), на симпозиуме «Альтернативные методы терапии болезней нервной системы у детей» (Москва, 2004 г.), на Конференции молодых ученых Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва,.

2004 г.), на Научно-практическойконференции молодых: ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины- 2005» (Санкт-Петербург, 2005 г.), на сессии «Эпилепсия у детейКлинические рекомендации» Научно-практической конференции «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005 г.), на Конкурсе: молодых ученых в рамках Научно-практической конференции «Фармакотерапия впедиатрии» (Москва,.

2005 г.).

Материалы диссертации использованы при составлении методического пособия для, врачей «Формулярный подход к назначению антиэпилептических препаратов в нейропедиатрии», (Москва, ГУ НЦЗД РАМН, 2003 г.), а также в аналогичном пособии (2-е издание) 2005 г. [122] и методических рекомендаций № 1 «Симптоматическая эпилепсия при врожденной гидроцефалии у детей» (Москва, 2005 г.).

выводы.

1. Уровни IgG, А и М в крови у детей с эпилепсией, получавших антиэпилептические препараты и альтернативные виды терапии, не снижались на фоне проводимого лечения. Повышение уровня общего IgE в крови (выше возрастнойнормы) у этих больных не было значительным. Диагностическая значимость исследуемых показателей гуморального звена представляется вспомогательной.

2. Показатели относительного содержания в крови у пациентов с эпилепсией иммунокомпетентных клеток с маркерами 0D3, GD4, CD8- CD19, HLA-DR, CD 16+56, CD28, CD3+DR, CD3+16+56, CD57+8, CD8+DR и CD8+28 мало подвержены изменениям.

3. Низкои высокоаффинная субъединицы рецептора к интерлейкину-2 (GD25+, CD122+), а также CD95+ (антиген апоптоза) являются прямым отражением активности иммунологических реакций при различных, формах эпилепсии у детей и/или побочных эффектов терапии антиконвульсантами. Использование альтернативных методов терапии эпилепсии (тетракозактид, кетогенная диета и др:) сопровождается нейроиммунологическими признаками снижения антигенной нагрузки.

4. Адаптированный и апробированный нами вариант кетогенной диеты демонстрирует возможность снижения на фоне ее применения у детей.

I с фармакорезистентными формами эпилепсии числа приступов на 27−75% при удовлетворительной переносимости указанного-вида диетотерапии.

5. Применение других методов альтернативной терапии при различных фармакорезистентных эпилептических синдромах (ацикловира при синдроме PacMycceHav синтетического аналога AKTF при синдроме Веста) является эффективным.

6. Метаболическая терапия (с использованием репрезентативной группы препаратов: транспортеры электронов в дыхательной пути, кофакторы энзимных реакций, супрессоры лактат-ацидоза и др.) при фармакорезистентных формах эпилепсии, сопровождающих синдромы в.

126 структуре митохондриальной патологии, является высоко эффективной, что выражается в снижении числа эпилептических приступов на 50−99%.

7. Применение отечественного нейропептидного препарата кортексин в составе комплексной терапии детей с эпилепсией сопровождается снижением частоты приступов на 50−74%, а также улучшением данных ЭЭГ-исследования (биоэлектрическая активность мозга, выраженность очаговых и пароксизмальных изменений) у большинства детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Кетогенная диета — важный метод альтернативного лечения фармакорезистентной эпилепсии в детском возрасте, позволяющий избежать полипрагмазии, уменьшить число припадков и улучшить качество жизни пациентов. Проведение кетогенной диеты должно рассматриваться, как тщательно спланированное и организованное лечебное мероприятие, согласованное с родителями пациента. До назначения кетогенной диеты ребенок должен быть обследован в полном объеме, а в периоде диетотерапии — мониторироваться в соответствии с протоколом наблюдения.

2. Другие методы альтернативной терапии (ацикловир, синактен депо и др.) следует использовать в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии при отсутствии эффекта от терапии традиционными антиэпилептическими препаратами (1-го и П-го поколений), используемыми в режиме политерапии в максимально допустимой дозировке. При этом допускается применение указанных (альтернативных) методов терапии исключительно по показаниям.

3. При исследовании иммунного статуса у детей с эпилепсией, помимо анализа содержания в крови иммуноглобулинов основных классов (1§ 0, А, М, а также общего 1§-Е) и классических показателей клеточного иммунитета (СБЗ, СБ4, СБ8, СБ 19, НЬЛ-БЯ и СБ4/СБ8), целесообразно определять также содержание иммунокомпетентных СБ16+56+, СБ25+, СБ 122+ и СБ95+ популяций. Указанные маркеры с высокой достоверностью характеризуют участие в эпилептическом процессе иммунных механизмов и апоптоза, что отражает важные патогенетические факторы болезни.

4. Нейропептидный препарат кортексин следует использовать в качестве ценного дополнения к проводимой комплексной терапии эпилепсии у детей, особенно когда отсутствует возможность обеспечить пациентов с фармакорезистентными формами болезни другими видами альтернативного лечения.