Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Разработанная методика количественного определения кортизола и его метаболита в моче методом ЬС/М$ может быть использована для определения изменения активности изофермента СУР ЗА4 в процессе лечения, что позволит корректировать дозу препарата и повысить эффективность и безопасность фармакотерапии. Данная методика внедрена для определения активности изофермента СУР ЗА4 в Филиале «Клиническая… Читать ещё >

Разработка методики определения кортизола и 6-бета-гидроксикортизола в моче с целью установления активности изофермента CYP 3A4 (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Система метаболизма (биотрансформации) лекарственных средств.,
- 1. 2. Ингибирование и индукция активности изофермента СУР ЗА
- 1. 3. Методы определения активности СУРЗА
- 1. 4. Определение активности СУР ЗА4 по отношению кортизол/6(3-гидроксикортизол
- 1. 5. Лекарственный мониторинг и персонализированная медицина
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ГЛАВА. З. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
- 3. 1. Разработка методики определения отношения кортизола и 6-(3-гидроксикортизола в моче
- 3. 2. Валидация методики определения кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче
- 3. 3. Зависимость активности изофермента СУР ЗА4 и изменения отношения кортизола и 6-р-гидроксикортизола в моче

Актуальность темы

На сегодняшний день одной из основных проблем, стоящей перед медициной остается оптимизация фармакотерапии. Эта проблема решается путем разработки и внедрения методов и технологий, повышающих эффективность и безопасность терапии лекарственными средствами [1ДЗД0].

Экспериментальные данные, полученные в различных исследованиях, показали, что одним из основных фармакокинетических процессов, определяющих индивидуальный фармакологический ответ, является метаболизм, или биотрансформация лекарственных средств [2,6,21,19].

Изучение различных факторов, влияющих на метаболизм лекарственных средств, помогает повысить эффективность проводимой терапии и избежать развития нежелательных лекарственных реакций [14,20,8]. Так, на метаболизм лекарственных средств могут влиять пол, возраст, изменение функционального состояния органов метаболизма (печень, кишечник, почки), качественный и количественный состав пищевого рациона. Кроме того, фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне метаболизма является, пожалуй, наиболее клинически значимым. Велико значение генетических полиморфизмов ферментов метаболизма лекарственных средств в формировании индивидуального фармакологического ответа.

Изофермент цитохрома Р450 (СУР) ЗА4 участвует в метаболизме большого количества лекарственных средств (около 60% всех применяемых в настоящее время лекарственных средств) [14]. Он катализирует несинтетическую стадию биотрансформации. При этом под действием СУР ЗА4 лекарственные средства превращаются в более гидрофильные, чем нативные вещества, метаболиты, в результате чего скорость выведения почками данных соединений возрастает. В большинстве случаев, помимо увеличения скорости выведения, в процессе метаболизма так же теряется фармакологическая активность. Однако некоторые лекарственные вещества, так называемые пролекарства, изначально обладают меньшей фармакологической активностью, и только под влиянием СУР ЗА4 превращаются в активные метаболиты, которые и вызывают фармакологические эффекты [17,18,12,11]. Кроме того, СУР ЗА4 участвует в биотрансформации не только введенных из вне лекарственных средств, но и эндогенных соединений — таких, как стероидные гормоны, метаболиты витамина I) и др.

Некоторые вещества влияют на изофермент СУР 3 А4, ингибируя или индуцируя его активность. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и, как правило, к увеличению скорости выведения вещества и снижению его фармакологической активности. Ингибирование же наоборот, снижает активность ферментов и повышает концентрацию ЛС в крови [30,67,75].

Определение активности изофермента СУР ЗА4 является важной задачей для рациональной фармакотерапии, особенно при одновременном, назначении нескольких препаратов. Так, например, индукторы или ингибиторы изофермента СУР ЗА4 при совместном приеме с субстратом данного изофермента будут изменять фармакокинетические характеристики этого субстрата.

Активность СУР ЗА4 в организме человека можно определить по концентрации в крови метаболита (возможно, и в других биологических жидкостях), который образуется из введенного ранее лекарственного средства, причем этот метаболит должен образовываться исключительно под действием СУР ЗА4 [18,79]. Такие лекарственные средства называют маркерными субстратами. В настоящее время для оценки активности СУР ЗА4 в научных целях используется несколько маркерных субстратов: эритромицин, лидокаин, нифидипин, дапсон и мидозалам [32,90].

Данные тесты обладают рядом выраженных недостатков, таких как необходимость внутривенного введения препаратов, применение которых сопряжено с риском развития НЛР и, прежде всего — аллергических реакций и аритмогенных эффектовнеобходимость, как минимум, двукратного забора крови из венытестирование может проводиться только в условиях лечебно-профилактического учрежденияНапример, МЕСтХ может образовываться из лидокаина под влиянием не только СУР 3 А4, но и СУР1А2, а значит, данный тест отражает суммарную активность этих 2 изоферментов цитохрома Р450 [64,87].

В связи с этим более перспективны, методы оценки активности СУР ЗА4 по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, которые образуются только под действием СУР ЗА4, что исключает необходимость введения какого-либо лекарственного средства, а значит, делает метод на 100% безопасным для больного.

Цель исследования.

Разработать методику количественного определения кортизола и 6-(3-гидроксикортизола в моче, позволяющую оценивать активность СУР 3 А4.

Задачи исследования.

1. Провести информационно-аналитический анализ существующих методик определения активности СУР 3 А4.

2. Подобрать оптимальные условия количественного определения 6-р-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЪС-МБ.

3. Провести валидацию разработанной методики.

4. Изучить активность СУР ЗА4 у пациентов с помощью разработанной методики.

5. Изучить изменение активности СУР ЗА4 у пациентов при приеме индукторов и ингибиторов активности данного изофермента.

6. Сделать вывод о возможности использования данной методики для определения изменений активности при приеме индукторов и ингибиторов активности СУР 3 А4.

Научная новизна.

В работе впервые разработана валидированная чувствительная и доступная методика оценки активности СУР ЗА4 методом определения отношения концентраций 6-[3-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МБ. Данная методика позволяет определить активность СУР ЗА4 по концентрации в биологических жидкостях эндогенных метаболитов, которые образуются только под действием СУР ЗА4, что исключает необходимость введения какого-либо лекарственного средства, а значит, делает метод на 100% безопасным для больного. Существующие на сегодняшний момент методики определения активности СУР ЗА4 подразумевают введение экзогенных веществ.

Практическое применение и внедрение результатов в практику.

Положения, выносимые на защиту.

1. Условия количественного анализа кортизола и его метаболита в моче методом ЬС/МБ.

2. Использование разработанной методики определения активности изофермента СУР ЗА4 возможно, в силу того, что данная методика показала высокую эффективность, точность и воспроизводимость.

3. Разработанная методика определения активности изофермента СУР ЗА4 является наиболее безопасной для пациента из всех существующий альтернативных методик на сегодняшний день.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на научно-практическом заседании кафедры фармацевтической химии с курсом токсикологической химии фармацевтического факультета ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова 26.08.2010 г.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009 г.), международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Шыкмент, 2009 г.), научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» (Москва, 2009 г.), международном конгрессе Европейского Общества Клинических Фармакологов и Терапевтов (ЕАСРТ) (Эдинбург, 2009 г.), международном конгрессе \гог1с1Р11агта 2010 (Копенгаген, 2010 г.).

Связь задач исследования с проблемным планом.

Диссертационная работа является частью исследований, которые разрабатываются на кафедре фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, номер Государственной регистрации — 01.2.006 6 352.

Публикации.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 3 публикации в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ.

1. Проведенный информационно-аналитический анализ существующих методик определения активности СУР ЗА4 показал, что наиболее часто используемыми на сегодняшний момент методиками оценки активности изофермента СУРЗА4 являются МЕОХ-тест и эритромициновый дыхательный тест. Данные методики обладают рядом недостатков, среди которых введение экзогенных веществ, инвазивность методов (забор крови), возможность возникновения побочных и аллергических реакций.

2. Подобраны условия количественного определения 6−0-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МЭ. Для экстракции предложен метод жидко-жидкостной экстракции. Данная методика позволяет одновременно определить концентрации кортизола и 6−0-гидроксикортизола.

3. Проведена валидация разработанной методики по показателям линейности, специфичности, прецизионности и воспроизводимости. Так же был рассчитан предел обнаружения и предел количественного определения, как для кортизола, так и для 6−0-гидроксикортизола.

4. С помощью данной методики была проведена оценка активности изофермента СУР ЗА4 у пациентов.

5. Определено изменение активности СУР ЗА4 у пациентов при приеме индукторов и ингибиторов активности данного изофермента. У пациентов принимавших индуктор изофермента СУР ЗА4 отношение 6−0-гидроксикортизола к кортизолу статистически достоверно возросло от 0,6109 до 2,3152. У пациентов принимавших ингибитор изофермента СУР ЗА4 отношение 6−0-гидроксикортизола к кортизолу снизилось от 0,6230 до 0,0417.

6. Разработанная методика количественного определения 6−0-гидроксикортизола и кортизола в моче методом ЬС-МБ может быть рекомендована для использования оценки изменений активности при приеме индукторов и ингибиторов активности СУР ЗА4.

Показать весь текст

Список литературы

Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. /Л.В. Деримедведь, И. М. Перцев, Е. В. Шуванова, И. А. Зупанец, В.Н. Хоменко- под ред. И. М. Перцева.-Х.:Изд-во «Мегаполис», 2001.
Жердев В.П., Адекенов С. М., Сариев А. К., Колыванов Г. Б., Литвин A.A. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации арглабина // Российский биотерапевтический журнал, 2007, № 1, Т. 6. с. 45.
Государственная Фармакопея XII издания.
Заикин В.Г., Микая А. И., Химические методы в масс-пектрометрии органических соединений, М., 1987
Каркищенко H.H., Хоронько В. В., Сергеева Л. А. Каркищенко В.Н. Фармакокиентика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.
Литвин A.A., Колыванов Г. Б., Жердев В. П., Арзамасцев А.П.// Зависимость биотрансформации производных 1,4-бензодиазепина от их химической структуры/Хим.-фарм. Журн., 2004. Т.38, 11, С. 87−89.
Исследование «Здоровье нации 2005», www.rdeuropehealth.com
Карасек Ф., Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию: Пер. с англ. -М.: Мир, 1993. 237 с.
Кукес В. Г., Сычев Д. А., Ших Е. В. Изучение биотрансформации лекарственных средств — путь к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии // Врач. — 2007. — № 1. — С. 6−8.
Кукес В.Г., Сычёв Д. А., Андреев Д, А. Взаимодействие лекарственных средств. Под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В. Г. М: ГЕОТАР-МЕД, 2004.
Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармаколо-гические аспекты. — М. — Реафарм, — 2004.
Кукес В.Г., Фисенко В. П., Стародубцев А. К., Раменская Г. В., Сычев Д. А., Андреев Д. А., Рейхарт Д. В. Метаболизм лекарственных препаратов под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В. Г., чл.-кор. РАМН, проф. Фисенко В. П. М.: Палея-М, 2001.
Кукес В.Г., Ших Е.В., Сычев Д. А., Булаев В. М., Раменская Г. В. // Вопросы питания. — 2003. —72(5). — С. 39—43.
Пилат Т.П., Иванов A.A. Биологически активные добавки к пище (теория, производство, применение). — М. — 2002. — С. 184—90, 646—656.
Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. Под ред. В. Г. Кукеса, Фисенко В. П. М., 2008. — 34 с.
Раменская Г. В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р-450 // Химико-фармацевтический журнал — 2005. — Т. 39, № 2. — С. 53−56
Раменская Г. В., Светый JI. И., Кулинченко А. С. Влияние флуконазола на концентрацию блокаторов медленных кальциевых каналов в плазме крови // Клиническая фармакология и терапия. — 2002. — № 5. — С. 54−56.
Раменская Г. В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств (фармакокинетика и фармакогенетика). Автореф. диссер. на соиск. уч. степени докт. фарм. наук. 2003.
С.Б. Середенин, Т. А. Воронина, Г. Г. Незнамов, В. П. Жердев. Феназепам. 25 лет в медицинской практике//Москва, Наука, 2007 г., 381 с.
Сердин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.:МИА, 2004.-303 с.
Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В. и соавт. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова // М.: Гэотар-Медиа, 2007. — 248 с.
Сычев Д.А., Игнатьев И. В., Раменская Г. В., Колхир C.B., Кукес В. Г. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, для индивидуализации фармакотерапии. // Клиническая фармакология и терапия. -2005. -т. 14. № 1. -с.92−96.
Сычёв ДА. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология под ред. Академика РАМН, проф Кукеса В. Г. М.:ГЕОТАР
МЕД, 2004. Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.-М: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
Хайс Р.Х., Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосибирск, 2003 .Anon, 2005.
Augen J. The evolving role of information technology in the drug discovery process / J. Augen // Drug Discov. Today. — 2002. — Vol. 7. — P. 315−323.
Bailey D., Dresser G., Bend J. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. —73.— P. 23—27.
Bailey D.G., Dresser G.K. // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2004. — 4(5).—P. 281—97.
Bidstrup ТВ, Bjornsdottir 1ю CYP2C8 and CYP3A4 are the princepal enzymes involved in the human in vitro biotransformation of the insulin secretagogue repaglinide. Br О Clin Pharmacol. 2003 Sep-56(3):305−14.
British Pharmacopoeia. 2007.
Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer’s disease / R. Cacabelos // Mini Rev. Med. Chem. — 2002. — Vol. 2. — P. 59−84.
Chan W.K., Delucchi A.B. // Life Sci. 2000. Nov. 10. 67(25).
Cummins L. Sex-related differences in the learance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol ther 2002: 75: 56−67.
Dresser K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2003.- 73- P.- 3243.
European Pharmacopoeia, 5th ed. 2005.
Fugh-Berman A., Ernst E. // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2001. — 52. — P. 58—795.
Ganzera M., Schneider P., Stuppner H. // Life Sci. — 2006. — 78 — P. 856—861.
Gorski J.C., Hamman M.A., Wang Z., Vasavada N., Huang S., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2002. — 71— P. 25.
Gorski C., Huang HM., Pinto A., Hamman M.A., Hilligoss J.K., Zaheer N.A., Desa Mi., Miller M., Hall S.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — 75. — P.36—48.
Guo L.Q., Taniguchi M., Chen Q.Y., Baba K., Yamazoe Y. // Jpn. J. Pharmacol. — 2001, Apr — 85(4) — P. 399—408.
Huang S.M., Hall S., Watkins P., Love L.A., Serabjit-Singh C., Betz J.B., Hoffinan F.A., Honig P., Coates P.M., Bull J., Chen S.T., Kearns G. L, Murray M.D. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2004. — 75(1). — P. 21—24.
Issa A. M. Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling In the drug development process / A. M. Issa // Nat. Rev. Drug Discov. — 2002. — Vol. 1. —P. 300−308.
Iwata H, Tezuka Y., Kadota S., Hiratsuka A., Watabe T // DMD. 2004.— 32. —P. 1351 —1358.
Izzo A.A., Ernst E. //Drugs. — 2001. — 61. — P. 2163—2175.
Jain K. K. From molecular diagnostics to personalized medicine / K. K. Jain // Exp. Rev. Mol. Diagn. — 2002. — Vol. 2. P. 299−301.
Jain K. K. Personalized Medicine / K. K. Jain. — Basel: Jain PharmaBiotech Publications, 2003.
Jain K. K. Personalized Medicine / K. K. Jain. — London: Informa Pharmaceutical Publications, 2001.
Kapur PA, Law T, Watson E. Simultaneous quantitation of verapamil, norverapamil, and N-dealkylated metabolites in human plasma following oral administration //J.Chromatogr.Biomed.Appl.1985,337:160−165.
Kaufman D.W., Kelly J.P., Rosenberg L., Anderson T.E., Mitchell A.A. // JAMA. — 2004. — 287. — P. 337—344.
Kessler R.C., Davis R.B., Foster D.F., Van Rompay M.I., Walters E.E., Wilkey S.A., et al. // Ann. Intern. Med. — 2001. — 135. — P. 262—268.
Klepser T.B., Doucette W.R., Horton M.R., Buys L.M., Ernst M.E., Ford J.K. et al. //Pharmacotherapy. — 2000 — 20.— P. 83—87.
Kobayashi M., Saitoh H., Seo S., Butterweck V., Nishibe S. // Biol. Pharm. Bull. — 2004 — 27(10) — P. 1649—1652.
Litalien C, Phan V, Insuffisance renale aigue Dictionnaire de therapeutique pediatrique Weber, 2e edition 2007 744−749.
Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. Pantoprazole does not affect Ciclosporin A blood concentration in kidney-transplant patients. Eur J Clin Pharmacol 2000- 55: 733−5.
Lorf T, Ramadori G, Ringe B, et al. The effect of pantoprazole on tacrolimus and cyclosporin A blood concentration in transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol 2000- 56: 439¹⁰.
Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten R.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.
Moore L.B., Goodwin B., Jones S.A., Wisely G.B., Serabjit-Singh C.J., Willson T.M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. — 2000. — 97.— P. 7500—7502.
Nicewamer-Pena S. R. Submicrometer metallic barcodes / S. R. Nicewamer-Pena, R. G. Freeman, B. D. Reiss et al. // Science. — 2001. — Vol. 294.—P. 137−141.
Nishikawa M., Ariyoshi N., Kotani A. et al. // Drug Metab. Pharmacokin. — 2004. — 19 (4). — P. 280—289.
Offman E.M., Freeman DJ., Dresser G.K., Munoz C., Bend J.R., Bailey D.G. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001, Jul. — 70(1). —P. 17—23.
Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19- mediated metabolisn of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol 2003- 56: 232−7.
Pharmacogenetics/edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003.368 p.
Pharmacogenomics / eds. W. Kalow, U. Meyer, R. F. Tyndale. — New York: Marcel Dekker, 2001.
Piscitelli S.C., Burstein A.H., Chaitt D., Alfaro R.M., Falloon J. // Lancet. — 2000. — 355. — P. 547—548.
Pitetti R., Singh S., Hornyak D., Garcia S.E., Herr S. // Pediatr. Emerg. Care. — 2001— 17. — P. 165−169.
Piver B., Berthou F., Dreano Y., Lucas D. // Life Sci. — 2003, Jul 18. — 73(9). — P. 1199—1213.
Pullarkat S. T. Thymidylate synthase gene polymorphism determines response and toxicity of 5-FU chemotherapy / S. T. Pullarkat, J. Toehlmacher, V. Ghaderi et al. // Pharmacogenomics J. — 2001. — Vol. 1. — P. 65−70.
Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today 1999- 35: 765—72.
Rebbek, T.R.- Jaffe, J.M.- Walker, A.H.- Wein, A.J.- Malkowicz, S.B.: Modification of clinical presentation of prostate tumors by novel genetic variant in CYP3A4. J. Nat. Cancer Inst. 90A 1225−1229, 1998.
Ruschitzka F., Meier P J., Turina M., Luscher T.T., Noll G. // Lancet. -2000.355:548−9.
Rusnak J. M. Pharmacogenomics: A clinician’s primer on emerging technologies for Improved patient care / J. M. Rusnak, R. M. Kisabeth, D. P. Herbert, D. M. McNeil // Mayo Clin. Proc. — 2001. — Vol. 76. — P. 299−309.
Shug B.S., Blume H., Donath F., Warnke A., Pharmacokinetic drug interaction profiles of proton pump inhibitors// Drug Saf. — 2006. — Vol. 29 N9 -P. 769−784.
Simon WA. Faster in vitro biotransformation of S-omeprazole by the cytochrome P450 isoenzyme system compared to pantoprazole abstract. Pharmacotherapy 2003- 23: 1338.
Smith M., Lin K., Zheng Y., et al. // Clin. Pharmaco. l Ther. — 2001, Feb. — 69(2). — Abstract PHI—89.
Sridar C., Goosen T., Kent U., Williams J., Hollenberg P. // DMD. — 2004. — 32. — P. 587—594.
Sugimoto K., Ohmori M., Tsuruoka S., Nishiki K., Kawaguchi A., Harada K. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001. — 70. — P. 518—524.
Tribut P. O. Harmacogenomics / O. Tribut, Y. Lessard, J. M. Reymann et al. //Med. Sciences Monitor. — 2002. — Vol. 8. — P. RA152-RA163.
Troger U, Stotzel B, Martens-Lobenhoffer J, et al. Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002- 324: 1497.
Tsunoda S., Harris R., Christians U.etal.//Ibid.-2001 .-70.-P- 462−467.
United States Pharmacopoeia XXVIII. US Pharmacopoeia Convention, 2004.
Vizirianakis I. S. Pharmaceutical education in the wake of genomic technologies for drug development and personalized medicine /1. S. Vizirianakis // Europ. J. Pharm. Sei. — 2002. — Vol. 15. — P. 243−250.
Walter-Sack IE, Bliesath H, Stotzer F, et al. Lack of pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between pantoprazole and glibenclamide in humans. Clin Drug Invest 1998- 15: 253−60.
Wang Z., Gorski J.C., Hamman M.A., Huang S., Lesko LJ., Hall S.D. // Ibid. — 2001. — 70. — P. 317—326.
Wang LS, Zhou G, Zhu B, et al. St. John’s wort induces both cytochrome P450 3A4-ctalyzed sulfoxidaiton and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther 2004- 75: 191−7
Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153−169.
Yang C.S., Chhabra S.K., Hong J., Smith TJ. // J. Nutr. — 2001. — 131. — 1041S—1045S.
Yasuda S, Higashi S, Murakami M, et al. Antacids have no influence on the pharmacokinetics of rabeprazole, a new proton pump inhibitor, in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 1999- 37: 249−53.
Yin OQ, Tomlinson B, Waye MM, et al. Pharmacogenetics and herb-drug interactions 2004- 14: 841−50.
Yoon Y.R., Kim M. J, Shin M.S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. — 2001, Feb. 69(2). — Abstract PHI—97.
Yoshida N., Takagi A., Kitazawa H., Kawakami J., Adachi I.// Toxicol. Appl. Pharmacol. — 2005. — 209. — P. 167 173.
Yasui-Furukori N, Saito M, Uno T, et al. Effects of fluvoxamine on lansoprazole pharmacokinetics in relation to CYP2C19 genotypes. J Clin Pharmacol 2004b- 44: 1223−9.
Yu KS, Yim DS, Cho JY, et al. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19. Clin Pharmacol Ther 2001- 69: 266−73.
Zhang S., Morris M.E.//Pharm.Res.-2003,Aug.-20(8)P. 1184−1191.
Zhang S., Morris M.E. //J Pharmacol.Exp.Ther.-2003,Mar.- 304(3).-P. 1258−1267.1. БЛАГОДАРНОСТИ

Заполнить форму текущей работой