Клиническая фармакодинамика.
Клиническая фармакология

РефератПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Тип А. Наиболее распространены (90% НЛР). Неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы (фармакологические побочные эффекты, токсические побочные эффекты, вторичные эффекты). Связаны с фармакодинамикой ЛС или токсичностью самой молекулы. Зависят от концентрации ЛС и (или) от чувствительности молекул-мишеней. Предсказуемое, дозозависимое действие. В основе НЛР типа, А лежат «неспецифические… Читать ещё >

Клиническая фармакодинамика. Клиническая фармакология (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В результате изучения главы студент должен:

знать

• механизмы действия лекарственных средств;
• принципы диагностики, коррекции и профилактики нежелательных лекарственных реакций, взаимодействия лекарственных средств;
• анатомо-физиологические особенности детского организма и их влияние на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов;

уметь

• предупреждать нежелательные лекарственные реакции;
• прогнозировать взаимодействие лекарственных средств с пищей, алкоголем;
• предупреждать действие факторов риска лекарственного взаимодействия;
• оценивать комбинации препаратов для лечения конкретных заболеваний (опасная, потенциально опасная, индифферентная, суммация, потенцирование, антагонизм);
• определять рациональные, нерациональные и опасные комбинации лекарственных средств;
• находить взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой;

владеть навыками

• определения факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций;
• диагностики, первой помощи, применения основных принципов терапии токсических эффектов лекарственных средств;
• прогнозирования видов взаимодействия лекарственных средств;
• использования возможного фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств (прямого и косвенного) для усиления эффекта;
• расчета дозы лекарственного средства для детей.

Нежелательные побочные реакции. Синдром отмены

Развитие высоких технологий обеспечило получение новых поколений препаратов с помощью методов генной инженерии. Совершенствуются методы синтеза, очистки лекарственных веществ, разрабатываются новые лекарственные формы с управляемой длительностью эффекта. Но процесс повышения специфической активности лекарств не всегда сопровождается повышением их безопасности. Напротив, число и тяжесть лекарственных осложнений с каждым годом возрастают. От осложнений лекарственной терапии, по данным экспертов ВОЗ, ежегодно погибает около 1% жителей земного шара. По данным американских врачей, в США каждый четвертый больной госпитализируется по поводу лекарственных осложнений. Нежелательные лекарственные реакции наблюдаются у 4−29% больных, получающих различные лекарственные средства. У половины из этих пациентов побочные реакции служат причиной прекращения терапии, а в трети случаев сами требуют лечения. С увеличением числа одновременно вводимых лекарств частота развития побочных явлений возрастает, что, как правило, наблюдается при патологиях, требующих применения нескольких средств и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечные, психические заболевания, некоторые инфекции). Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям лекарств. Наиболее распространенные неблагоприятные эффекты лекарственных средств: токсические влияния, побочные действия, аллергические реакции, вероятные аллергические реакции. Согласно определению ВОЗ к нежелательным побочным реакциям (НПР) относится любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. По предложению ВОЗ для описания НПР была предложена унифицированная терминология.

1. Побочные эффекты — любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.
2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) — вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.
3. Нежелательный случай — любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне лечения лекарственным препаратом и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением^[1].

Примеры нежелательных побочных реакций (эффектов), обусловленных фармакологическими свойствами Л С, приведены на рис. 3.1.

В 1971 г. Л. Клугг выделил следующие группы патологических реакций на введение ЛС:

1) легкие лекарственные реакции, не требующие специального лечения и не увеличивающие времени пребывания пациента в стационаре;
2) реакции средней выраженности, при которых необходимы специальная терапия и продолжительное пребывание в стационаре;
3) тяжелые реакции, угрожающие жизни больного;
4) смертельные реакции.

К тяжелым и смертельным реакциям относятся:

• желудочно-кишечные кровотечения и другие осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);
• другие кровотечения (при применении цитостатиков);
• апластическая анемия и агранулоцитоз (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, НПВС-производных пиразолона);
• поражения печени (противотуберкулезные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);
• анафилактический шок на антибактериальные лекарственные средства (особенно группы пенициллина) и новокаин;
• поражения почек (при использовании нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов);
• иммуносупрессия (цитостатики, глюкокортикоиды).

Рис. 3.1. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.

Классификация по этиопатогенстическому принципу (В. Г. Кукес, 2004)

1. Токсические реакции.
1.1. Абсолютное увеличение концентрации Л С (передозировка Л С).
1.2. Относительное увеличение концентрации Л С, обусловленное генетическим изменением либо фармакокинетики, либо фармакодинамики (клеток-мишеней) ЛС.
1.3. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении, и фармакодинамики, обусловленные нарушением чувствительности молекул-мишеней.
1.4. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные).
2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.
2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (гепарин вызывает кровотечение, ?-блокатор может вызвать бронхоспазм, гормоны надпочечников провоцируют иммунодефицит, атропин вызывает сухость во рту).
2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты — суперинфекция и дисбактериозы; синдром отмены; лекарственная зависимость.
3. Истинные аллергические реакции.
4. Псевдоаллергическая реакция.
5. Идиосинкразия — генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение ЛС.
6. Психогенные побочные реакции.
7. Ятрогенные побочные эффекты.

Очень частые ПЛР возникают более чем у 10% пациентов, принимающих ЛС. Частые ПЛР развиваются у 1−10% больных, менее частые — у 0,1−1% пациентов, редкие — в 0,01−0,1% случаев, очень редкие — в менее 0,01% случаев.

Побочные действия ЛС подразделяются:

• на достоверные — возникают на фоне приема препарата, проходят после отмены, вновь возникают при повторном назначении;
• возможные — возникают на фоне приема, проходят после отмены, но препарат не назначают повторно, поэтому нельзя убедиться в наличии связи его назначения и симптомов, возникших на фоне его приема;
• сомнительные:
- а) возникают на фоне приема, исчезают в процессе лечения,
- б) возникают на фоне приема, но трудно исключить случайный характер.

Ряд ученых предложили распределить ПД ЛС по системному принципу, приведенному ниже.

1. Полиорганные нарушения: анафилаксия, ангионевротический отек, васкулит, индуцированная медикаментами СКВ, злокачественный нейролептический синдром и злокачественная гипертермия, лихорадка, отек Квинке, сывороточная болезнь.
2. Эндокринные нарушения: синдром, сходный с болезнью Аддисона, галакторея (иногда аменорея), гинекомастия, нарушения эякуляции, приапизм, нарушение полового влечения и потенции, угнетение сперматогенеза и оогенеза, нарушения функции щитовидной железы, обратимая надпочечниковая недостаточность, рак влагалища.
3. Нарушения обмена веществ: гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гииери гипогликемия, гипери гипокалиемия, гиперурикемия, гипонатриемия (вследствие разведения крови из-за истощения запаса солей), метаболический ацидоз, обострение порфирии.
4. Поражения кожи: крапивница, алопеция, экзема, контактный дерматит, некроз кожи, акне, геморрагическая сыпь, гиперпигментация, гипертрихоз. Возможны полиморфная эритема или синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, поражение ногтей, синдром Рейно. Сыпь (напоминающая красный плоский лишай), узловатая эритема, эксфолиативный дерматит (эритродермия), стойкая лекарственная сыпь (фиксированная токсикодермия), лихеноидные высыпания, фотодерматиты, фототоксические и фотоаллергические реакции, пурпура, неспецифическая сыпь (другие виды), эпидермальный токсический некролиз (буллезный).
5. Гематологические нарушения: агранулоцитоз (табл. 3.1), нарушения свертываемости или гипотромбинемия, эозинофилия, гемолитическая анемия (в том числе при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), лейкоцитоз, лимфаденопатия, мегалобластическая анемия, панцитопения (апластическая анемия), изолированная аплазия эритроцитарного ростка, тромбоцитопения. ЛС, нарушающие эритропоэз, представлены в табл. 3.2.

Таблица 3.1

Группы ЛС, наиболее часто вызывающие агранулоцитоз

Л С.	Фармакологическая группа.
Метамизол, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, ацетисалициловая кислота, парацетамол.	НВПС.
Пеницилламин.	Противовоспалительные базовые препараты.
Хлорпромазин, имипрамин.	Антидепрессанты.
Карбамазепин, вальпроевая кислота.	Противосудорожные средства.
Мебгидролин (Диазолин).	Антигистаминные препараты.
Циметидин, ранитидин.	Антисекреторные средства (?1-гистаминовые блокаторы).
Цефалоспорины, сульфаниламиды, хлорамфеникол (Левомицетин), гризеофульвия, амфотерицин.	Противомикробныс и противогрибковые препараты.
Тиазиды.	Диуретики.
Хлорпропамид.	Пероральные гипогликемические средства.
Каптоприл, эналаприл.	Ингибиторы АПФ.
Тиклопидин.	Пероральные антикоагулянты.

Таблица 3.2

ЛС, нарушающие эритропоэз

Гемолитическая анемия.	Гипохромная анемия.	Апластическая анемия.	Мегалобластная анемия.
Пенициллины, цефалоспорины, левомицетин, тетрациклины, ацетилсалициловая кислота, изониазид, бутадион, хлорпромазин, фенитоин.	Левомицетин, тетрациклины, каптоприл, фуросемид, салицилаты, дифенин, амфотерицин В, ацикловир, триметоприм.	Бутадион, левомицетин, сульфаниламиды, метамизол, ибупрофен, метотрексат, азатиоприн, циклофосфан.	Метотрексат, дифенин, фенобарбитал.

6. Сердечно-сосудистые нарушения: стенокардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада, боль в груди (неишемическая), кардиомиопатия. Задержка жидкости в организме или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, перикардит и перикардиальный выпот, тромбоэмболия. Противоаритмические ЛС 1а и III классов могут спровоцировать развитие блокад и аритмий; трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид — ишемию миокарда; метилксантины и дипиридамол — синдром обкрадывания (ухудшение кровоснабжения ишемизированных участков миокарда). При одномоментном назначении антигистаминных препаратов с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин) у пациентов с заболеваниями печени может развиться удлинение интервала Q — Т. Удлинение интервала Q — Т на 0,3−0,6 см/с в ответ на прием ЛС должно вызывать настороженность. Увеличение более чем на 0,6 см/с считается абсолютным риском развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» .
7. Нарушения функций дыхательной системы, бронхоспазм, инфильтраты в легких, кашель, легочная гипертензия, обструкция дыхательных путей, отек легких, отек слизистой оболочки носа, угнетение дыхания. Холиномиметики, ?-блокаторы, соли золота, ацетилцистеин, симпатолитики, НВПС могут привести к развитию обструкции бронхов. Ингибиторы АПФ и кромоглициевая кислота нарушают метаболизм биогенных аминов и приводят к развитию кашля. При применении антибиотиков, сульфаниламидов, нитрофуранов развивается эозинофильная инфильтрация. При назначении амиодарона его метаболиты связывают липиды лизосом альвеолярных макрофагов, нарушая метаболизм фосфолипидов, которые откладываются в альвеолах. В результате развивается «амиодароновое легкое» .
8. Желудочно-кишечные нарушения: желчные камни, сгущение и застой желчи, холестатический гепатит, токсическое поражение печени, холестатическая желтуха, диффузная гепатоцеллюлярная недостаточность. Возможны запор или кишечная непроходимость, диарея или колит, изъязвления кишечника, тошнота или рвота. Развиваются также изменения в полости рта (гиперплазия десен, воспаление слюнных желез, извращение вкуса, язвы слизистой оболочки рта, желтый окрас зубов), синдром нарушенного всасывания, панкреатит, язвы желудка и кишечника, желудочнокишечное кровотечение. Наиболее часто НПР проявляются нарушением моторики желудочно-кишечного тракта и диспепсией, иногда возникает боль в животе, диарея. При назначении НВПС и глюкокортикостероидов развиваются гастропатии, изъязвления слизистой оболочки кишечника, в тяжелых случаях — желудочно-кишечные кровотечения.

Риск развития гастропатии при назначении НВПС представлен в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Риск развития гастропатии при назначении НВПС

Препарат.	Индекс токсичности.
Салицилаты.	0,81 ± 0,51.
Ибупрофен.	1,13 ± 0,29.
Ацетилсалициловая кислота.	1,18 ±0,18.
Диклофенак.	1,81 ± 0,35.
Толметин.	2,02 ± 0,44.
Препарат.	Индекс токсичности.
Пироксикам.	2,03 ± 0,24.
Индометацин.	2,39 ± 0,34.
Кетопрофен.	2,65 ± 0,43.

Антагонисты фолиевой кислоты снижают защитные свойства муцина, что приводит к поражению тонкого кишечника. Подобным механизмом обладают и цитостатики. Бета-блокаторы, в том числе и кардиоселективные, с разной частотой вызывают диспепсические нарушения. Антибиотики нарушают биоценоз в кишечнике, приводя к развитию дисбактериоза. ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции, представлены в табл. 3.4.

Таблица 3.4

ЛС, вызывающие гепатотоксические реакции

Гепатит.

Холестаз.

Изменения аминотрансфераз.

Аллопуринол Ацетилсалициловая кислота.

?-Лактамные антибиотики Галотан Диклофенак Карбамазепин Кетоконазол Офлоксацин Папаверин Пароксетин Препараты крови Противосудорожные средства Рифампицин Спиронолактон Теофиллин Тетрациклины Трициклические антидепрессанты Фибраты Флуоксетин Хинидин Дилтиазем Эналаприл Лизиноприл.

Амоксициллин/клавуланат Амфотерицин Бензодиазепины Азатиоприн Метамизол натрия Карбамазепин Индометацин Каптоприл Производные никотиновой кислоты Цитостатики Рифампицин Симвастатин Соли золота Прокаинамид Тиклопидин Трициклические антидепрессанты Нейролептики Аллопуринол Триметоприм.

Амиодарон Ацетилсалициловая кислота Препараты алюминия Азатиоприн Ингибиторы ?-лактамаз Ингибиторы МАО Нейролептики Никотиновая кислота Ингибиторы АПФ Ретионоиды Ингибиторы ГМГ-КоАредуктазы Противосудорожные средства Рифампицин Вальпроевая кислота НПВС Соли золота Индапамид Цефалоспорины Пероральные гипогликемические средства Эритромицин Тиамин Тромболитики Противотуберкулезные препараты.

9. Поражения почек и мочевыделительной системы; геморрагический цистит, дисфункция мочевого пузыря (нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, недержание мочи), интерстициальный нефрит, камнеобразование, кристаллурия, нарушение концентрационной способности почек с полиурией (или нефрогенный несахарный диабет), нефротический синдром, обструктивная уропатия (экстраренальная, интраренальная), острый канальцевый некроз почек, почечная дисфункция (почечная недостаточность), почечный канальцевый ацидоз. Нефротоксические ЛС: аллопуринол, амиодарон, 5-аминосалициловая кислота, ампициллин, амфотерицин В, ацетилцистеин, ацикловир, Бутадион, ванкомицин, гентамицин, декстраны с низкой молекулярной массой, фенитоин, железа сульфат, изониазид, каптоприл, Левомицетин, напроксен, Новокаинамид, парацетамол, бензилпенициллин, пероральные контрацептивы, препараты золота, препараты висмута, препараты йода, рентгеноконтрастные средства, рифампицин, салицилаты, сульфаниламиды, тиазиды, фуросемид и др.

Среди препаратов, провоцирующих камнеобразование, в зависимости от механизма камнеобразования выделяют несколько групп:

1) ЛС, метаболиты которых плохо растворимы в воде: сульфадимезин, сульфацетамид;
2) ЛС, повышающие содержание в моче эндогенных метаболитов, выпадающих в осадок: 6-меркаптопурин, триамтерен;
3) ЛС, повышающие концентрацию кальция в моче: фуросемид, тиазиды, этакриновая кислота, витамин Д.

Для профилактики камнеобразования такие ЛС необходимо запивать большим количеством воды.

10. Неврологические нарушения; головная боль, тремор, судороги (эпилептические припадки), экстрапирамидные расстройства. Асептический менингит, блокада нервно-мышечного проведения, инсульт (геморрагический, ишемический), обострение миастении. Периферическая нейропатия, псевдоопухоль головного мозга (или внутричерепная гипертензия).
11. Нарушения зрения: боль в глазах, глаукома, катаракта, нарушения восприятия цвета, отек роговицы, помутнение роговицы, неврит зрительного нерва, ретинопатия.
12. Нарушения слуха: вестибулярные нарушения, глухота (тугоухость).
13. Патология опорно-двигательного аппарата: подагра, поражение костей (остеопороз, остеомаляция, миопатия или миалгия), рабдомиолиз, разрывы сухожилий и связок. Лекарственные болезни костной и хрящевой тканей (изониазид, циклофосфан, хлорохин). Синдром лекарственной красной волчанки (анрессин, производные гидразида изоникотиновой кислоты, пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, дифенин, новокаинамид, производные тиоурацила).
14. Психические расстройства (могут проявляться от легких нарушений сна до тяжелых психических состояний): возбуждение, делирий или спутанность сознания, депрессия, сонливость, галлюцинаторные состояния, гипомания, мания или возбуждение, параноидные или шизофреноподобные реакции, расстройства сна (табл. 3.5).

В настоящее время современному уровню знаний в большей степени соответствует классификация, в основу которой положены предложения О. Л. Уэйда и Л. Бейли^[2], М. Ролинса и В. Томпсона^[3], модифицированные впоследствии Р. Д. Ройером^[4]. Данная классификация одобрена ВОЗ, часто называется «алфавитной» (А, В, С, D, Е), используется как в работе национальных и региональных центров по изучению ПД ЛС разных стран мира, так и в Программе ВОЗ по международному мониторингу лекарств. Согласно этой Программе НПР условно подразделяются на следующие типы.

• Тип А. Наиболее распространены (90% НЛР). Неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы (фармакологические побочные эффекты, токсические побочные эффекты, вторичные эффекты). Связаны с фармакодинамикой ЛС или токсичностью самой молекулы. Зависят от концентрации ЛС и (или) от чувствительности молекул-мишеней. Предсказуемое, дозозависимое действие. В основе НЛР типа А лежат «неспецифические» механизмы, такие как повреждение клеточных мембран, нарушение клеточного дыхания, угнетение синтеза белков, нарушение функционирования клеточного цикла и т. д. В некоторых случаях токсичность молекулы ЛС селективна по отношению к определенным органам (органотоксичность), а в других случаях возникает полиорганное поражение. Частоту и тяжесть определяют генетические факторы (фармакогенетика), иол и возраст, тяжесть течения основного заболевания. Зависят от длительности применения и способа введения ЛС. Характеризуются увеличением концентрации препарата в плазме выше терапевтического диапазона.
• Тип В. Неблагоприятные побочные реакции иммуноаллергического генеза. Возникают по типу аллергических реакций (иммунологический механизм). Непредсказуемы, не зависят от дозы, часто имеют серьезные последствия, обычно требуется прекращение приема ЛС. Патогенетически выделяют анафилактические реакции, цитотоксические реакции, реакции иммунных комплексов, гиперчувствительность замедленного типа.

Таблица 3.5

ЛС, вызывающие психические расстройства

Психические расстройства.	ЛС.
Бессонница.	Кофеин, фенамин, и другие психостимуляторы, сульпирид, галоперидол, ?-блокаторы, аторвастатин.
Повышенная сонливость.	Снотворные средства, транквилизаторы, противоэпилептические средства, нейролептики, адеметиопин, аллопуринол, алпразолам, амлодипин, ?-блокаторы, аторвастатин.
Повышенная раздражительность, возбудимость.	Кофеин, противоэпилептические средства, толперизон, сульпирид, транквилизаторы, аминофиллин, атенолол.
Острый психоз.	Глюкокортикостероиды.
Нарушение координации движений.	Аминогликозиды, амантадин, триметоприм, алпразолам.
Психическая депрессия.	Резерпинсодержащие препараты, метилдофа, леводопа, глюкокортикостероиды, аллопуринол, амиодарон, ?-блокаторы, индометацин.

Анафилактические реакции связаны с продукцией IgE, дегрануляцией тучных клеток и выделением медиаторов (гистамин, серотонин, лейкотриены). Вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др. Проявляются в виде анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы, бронхоспазма, кожных сыпей, конъюктивита.

Цитотоксические реакции связаны с активацией системы комплемента. Вызываются сульфаниламидами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами. Проявляются гемолитической анемией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией.

Реакции иммунных комплексов обусловлены образованием IgG и иммунных комплексов. Сопровождаются поражением различных тканей (артриты, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит). Проявляются волчаночноподобным синдромом при применении новокаинамида и др.

Гиперчувствительность замедленного типа проявляется дерматотоксикозом или токсическим эпидермальным некролизом (синдром Лайелла). Синоним — синдром ошпаренной кожи, может возникнуть на фоне приема ЛС, таких как хлорпротиксен, и проявляется скарлатинозной эритемой, образованием булл и отторжением пораженных участков кожи. В тяжелых случаях человек может потерять до 80% кожных покровов. Другое проявление — синдром Стивенса — Джонсона (дермато-стоматоофтальмит), например, при применении доксициклина. Предотвратить его поможет тщательный сбор фармакологического анамнеза, в том числе и аллергологический, учитывая перекрестную аллергию.

Сравнение реакций первых двух типов приводится в табл. 3.6.

Таблица 3.6

Сравнительная характеристика НЛР типа А и типа В

Признак.	Тип А	Тип В
Предсказуемость Дозозависимость Заболеваемость Смертность Меры лечения.	Да Да Высокая Низкая Возможно снижение дозы.	Нет Нет Низкая Высокая Отмена препарата.

• Тип С. Толерантность. Подавление выработки гормонов. Кумулятивные эффекты.
• Тип D. Канцерогенные и мутагенные ПД. Тератогенные ПД. «Талидомидовая» трагедия — применение талидомида у беременных в качестве седативного средства (1960;е гг.).

По степени риска ЛС для плода (тератогенность, эмбриотоксичность и фетотоксичность) ВОЗ использует шесть категорий: А, В, С, D, E, X.

Категория А: лекарственные средства, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, трийодтиронин).

Категория В: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол).

Категория С: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты).

Категория D: применение препаратов сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак).

Категория Е: синдром отмены — реакция организма, возникающая при прекращении или снижении приема ЛС и проявляющаяся ухудшением состояния пациента (развитием симптомов или состояний, на устранение которых было направлено действие препарата, а порой и возникновением качественно новых симптомов или состояний, отсутствовавших у пациента прежде). Примеры: повышение артериального давления после отмены гипотензивного препарата; усиление стенокардии после отмены антиангинальных средств, синдром отмены после внезапной отмены кортикостероидов. Механизм возникновения синдрома отмены при длительном приеме кортикостероидов, связанный с нарушением регуляции выделения эндогенных гормонов, представлен на рис. 3.2.

Рис. 3.2. Механизм возникновения синдрома отмены при длительном приеме кортикостероидов — нарушение регуляции выделения эндогенных гормонов.

Категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин). К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят:

• ципрофлоксацин (артропатии);
• хлорамфеникол (подавление костного мозга);
• радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы);
• препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит);
• циклофосфамид (нейтропения);
• йодсодержащие препараты;
• амиодарон (поражение щитовидной железы);
• андрогены;
• эрготамин (рвота, диарея);
• слабительные препараты (диарея).

Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять у кормящих женщин также не следует.

Абстинентное состояние (синдром отмены) входит в структуру средней и конечной стадий зависимости от психоактивных веществ. Абстинентное состояние — группа симптомов различного сочетания и степени тяжести, возникающих при полном прекращении приема вещества или снижении его дозы после неоднократного, обычно длительного и (или) в высоких дозах употребления данного вещества. Начало и течение синдрома отмены ограничены во времени и соответствуют типу вещества и дозе, непосредственно предшествующей воздержанию. Синдром отмены может быть осложнен судорогами. Физические нарушения могут варьироваться в зависимости от употребляемого вещества. Также характерны для синдрома отмены психические расстройства (например, беспокойство, депрессия, расстройства спа). Обычно пациент указывает, что синдром отмены облегчается последующим употреблением вещества.

Например, синдром отмены, вызванный употреблением алкоголя, проявляется желанием употреблять алкоголь. Характерны тремор языка, век или вытянутых рук; потливость; тошнота или рвота. Отмечаются тахикардия или артериальная гипертензия, психомоторное возбуждение, головная боль, бессонница. Типично чувство недомогания или слабости. Возможны эпизодические зрительные, тактильные, слуховые галлюцинации или иллюзии; большие судорожные припадки; депрессивные и дисфорические расстройства.

Выделяются следующие диагностические критерии абстинентного состояния (синдрома отмены).

1. Должны иметься четкие данные о недавнем прекращении приема или снижении доз вещества после употребления этого вещества обычно в течение длительного времени и (или) в высоких дозах.
2. Симптомы и признаки соответствуют известным характеристикам состояния отмены конкретного вещества или веществ.
3. Симптомы и признаки не обусловлены медицинским расстройством, не имеющим отношения к употреблению данного вещества, и не могут быть лучше объяснены другим психическим или поведенческим расстройством.

Диагноз состояния отмены должен быть уточнен соответствующими пятизначными кодами. Синдром отмены соответствует классу V (психические расстройства и расстройства поведения, F10 — F19) Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Синдром отмены может быть вызван употреблением алкоголя, опиоидов, каннабиноидов, седативных или снотворных средств, кокаина, других стимуляторов (включая кофеин). Синдром отмены вызывает употребление табака, летучих растворителей, галлюциногенов, одновременное употребление нескольких наркотических средств и использование других психоактивных веществ. Диагноз наркомании ставится, если удается определить зависимость от психоактивных веществ, включенных в официальный Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (Списки I, II, III) (постановление Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681). К наркоманиям относится зависимость от опиоидов (F11), каннабиноидов (F12), кокаина (F14). Идентификация употребляемых психоактивных веществ осуществляется на основе заявления самого пациента, объективного анализа мочи, крови и т. д. или других данных (наличие у пациента наркотиков, клинические признаки и симптомы, сообщения из информированных третьих источников). Всегда желательно получить подобные данные более чем из одного источника. Объективные (лабораторные) анализы дают наиболее очевидные доказательства употребления психоактивных веществ в настоящее время или в недавнем прошлом, хотя возможности этого метода ограничены по отношению к прошлому употреблению или уровню употребления в настоящем.

Ряд заболеваний могут изменять тканевую чувствительность. Некоторые примеры приведены в табл. 3.7.

Таблица '3.7

Тканевая чувствительность

Заболевание.	НПР.	ЛС.
ХСП.	Усиление задержки жидкости.	Кортикостероиды, индометацин, фенилбутазон, пропранолол.
Дыхательная недостаточность.	Угнетение дыхания, кома.	Снотворные, седативные, наркотические анальгетики.
Бронхиальная астма.	Бронхоспазм.	?-Адреноблокаторы, аспирин.
Инфекционный мононуклеоз.	Возрастание частоты увеличения сыпи.	Ампициллин.
Простатит и аденома простаты.	Острая задержка мочи.	Диуретики, трициклические антидепресанты.
Заболевания печени.	Угнетение гемопоэза, геморрагии.	Хлорамфеникол, антикоагулянты.
Гипотиреоз.	Увеличение чувствительности за счет замедления элиминации.	Сердечные гликозиды.

Необходимо помнить, что использование дешевых генериков, отличающихся от оригинальных препаратов содержанием вспомогательных веществ, также может повышать риск развития НПР. В стационаре НПР связаны чаще всего с назначением антибиотиков (до 25−30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных антидиабетических ЛС, препаратов калия.

В амбулаторной практике НПР чаще вызывают следующие препараты:

• сердечные гликозиды;
• ГК-гормоны;
• гипотензивные средства;
• антикоагулянты;
• некоторые диуретики;
• антибиотики;
• нестероидные противовоспалительные средства;
• оральные контрацептивы.

Методы диагностики НПР.

1. Лекарственный анамнез. Диагностика НПР включает в себя сбор лекарственного анамнеза с установлением факта приема ЛС и биологически активных добавок (БАД) и установлением связи между НПР и фактом приема ЛС или БАД. Федеральный закон от 2 января 2000 г. № 29-ФЗ «О качестве и безопасности пищевых продуктов» утверждает, что БАД отнесены к пищевым продуктам, и определяет их как «…природные (идентичные природным) биологически активные вещества, предназначенные для употребления одновременно с пищей или введения в состав». Согласно приказу Минздрава России от 26 марта 2001 г. № 89 «О государственной регистрации новых пищевых продуктов, материалов и изделий парфюмерной и косметической продукции, средств и изделий для гигиены полости рта, табачных изделий» БАД не только выделены в отдельную группу, но и классифицированы па основе различных источников. Избыточное потребление БАД, содержащих эссепциальиые липиды (рыбий жир), природные минералы (йод), лекарственные растения, может сопровождаться НПР.
2. Установление связи между развившимся НПР и фактом приема. Необходимо установить время приема ЛС и время появления НПР. Определить соответствие вида НПР фармакологическому действию ЛС, а также частоту развития предполагаемого НПР в популяции и частоту регистрации НПР подозреваемого препарата. Лабораторное исследование.
3. Определение концентрации ЛС в плазме крови пациента. Проведение провокационных тестов с оценкой реакции на подозреваемый ЛС (подозреваемый препарат отменяют, с повторным назначением через 2−3 дня). При использовании препаратов с высокой молекулярной массой полезно использовать кожные тесты. Положительный результат подтверждает наличие антител IgE. Осторожно надо относиться к отрицательному результату, так как он может свидетельствовать либо об отсутствии специфических антител IgE, либо о неспецифичности реагента. При поражении органов проводят необходимый спектр лабораторных исследований (например, при поражении почек — анализ мочи, биохимический анализ крови и т. д.). Проводят комплекс исследований на маркеры активизации иммунобиологических механизмов — антинуклеарные антитела (лекарственная волчанка), метаболит гистамина в моче (реакции гиперчувствительного типа), определение триптазы (маркер активации тучных клеток), тест трансформации лимфоцитов.
4. Инструментальное исследование. В зависимости от клинического проявления НПР проводят дополнительные инструментальные исследования (электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и т. д.).
5. Клиническое состояние больного в динамике. Ежедневная оценка самочувствия, с контролем объективного состояния больного.

Этапы исследований НЛР:

• доклинические (экспериментальные) исследования — изучение острой и хронической, а также специфической токсичности нового ЛС;
• клинические испытания;
• пострегистрационные исследования;
• спонтанные сообщения.

Вот некоторые примеры ППР, выявленные методом спонтанных сообщений:

• ?-блокаторы — диплопия;
• циннаризин — экстрапирамидные расстройства;
• эналаприл — ангионевротический отек;
• фенилбутазон — агранулоцитоз;
• астемизол — аритмии.

Субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях нежелательных лекарственных реакций и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям, содержащимся в инструкциях по их применению. За несообщение или сокрытие сведений лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством РФ.

В России активно работают 20 региональных центров мониторинга за безопасностью (нс во всех регионах); Федеральный центр мониторинга за безопасностью ЛС находится в Москве. Международный центр НЛР находится в Упсале (Швеция).

[1] Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / под ред. А. Т. Бурбелло. СПб., 2008.
[2] Wade О. L. Beeley L. Adverse reaction to drugs. 2πί| ed. London, 1976.
[3] Rawlins M., Thompson U'. Mechanisms of adverse drug reactions // Davies D. (ed.). Textbook of adverse drug reactions. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18−45.
[4] Royer R. J. Mechanism of action of ADRs: an overview // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. P. 843−850.

Показать весь текст

Заполнить форму текущей работой