Доказательная медицина. 
Основы клинических исследований. 
Шкала доказательности

Доказательная медицина — это использование результатов лучших клинических исследований для выбора лечения конкретного пациента.

Многообразие лекарственных препаратов на сегодняшнем фармацевтическом рынке выдвигает проблему выбора оптимального лекарственного средства (ЛС) для конкретного заболевания и даже конкретного больного. Первая проблема, с которой сталкиваются врач при назначении рецептурного средства и фармацевт при рекомендации безрецептурного препарата потребителю, — эго определение его терапевтической эффективности. Эффективность лекарственных средств, в соответствии с современными требованиями, должна быть доказанной.

Исторический экскурс

Термин «доказательная медицина» был предложен группой канадских ученых из университета Мак-Мастера (McMaster University) города Гамильтон, провинция Онтарио в 1990 г. Общим для всего направления остается использование принципа доказательности на любом уровне принятия решений — от государственной программы до назначения индивидуальной терапии.

Основой доказательной медицины являются клинические исследования и выработанные па их основе клинические рекомендации. Клинические исследования проходят в несколько фаз.

Исследования новых ЛС включают эксперименты на животных, обеспечивающие основу клинических наблюдений.

Для оценки возможной токсичности нового лекарства необходимы следующие доклинические исследования (на биологических моделях и лабораторных животных):

• • токсикологические исследования in vitro для оценки генетической и биохимической токсичности;
• • оценка острой токсичности с изучением физиологических систем (сердечно-сосудистой, ЦНС, желудочно-кишечного тракта), кожи и слизистых (острое раздражение и возбуждение);
• • оценка подострой и хронической токсичности;
• • оценка канцерогенности;
• • оценка репродуктивной токсичности;
• • оценка генетической токсичности.

Клинические исследования могут быть инициированы только после того, как получены обнадеживающие результаты в ходе доклинических исследований, а также одобрение этического комитета и положительное решение уполномоченного органа здравоохранения той страны, где планируется проводить исследование.

В фазе I клинических исследований обычно участвуют от 20 до 100 здоровых добровольцев. Оценив фармакокинетику и фармакодинамику, а также предварительную безопасность исследуемого препарата в ходе исследований фазы I, компания-спонсор инициирует исследования фазы II.

В исследованиях фазы II принимает участие большая популяции (100- 500 человек). Оцениваются фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность исследуемого препарата.

Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов (300- 3000 человек или больше, в зависимости от заболевания). Эти исследования спланированы таким образом, чтобы подтвердить предварительно оцененные в ходе фазы II безопасность и эффективность препарата для определенного показания в определенной популяции. В исследованиях фазы III также могут изучаться зависимость эффекта от дозы препарата или препарат при применении у более широкой популяции, у пациентов с заболеваниями разной степени тяжести или в комбинации с другими препаратами.

Фаза IV также известна как пострегистрационные исследования. Это исследования, проводимые после регистрации препарата в соответствии с утвержденными показаниями. Эти исследования не требовались для регистрации препарата, однако необходимы для оптимизации его применения. Требование о проведении этих исследований может исходить как от регуляторных органов, так и от компании-спонсора. Целью этих исследований может быть завоевание новых рынков для препарата (например, в случае, если препарат не изучался на предмет взаимодействия с другими препаратами). Важная задача фазы IV — сбор дополнительной информации по безопасности препарата на достаточно большой популяции в течение длительного времени. В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три препарата и более.

Цель, задачи, дизайн, методология, статистические аспекты и организация исследования описываются в документе, который называется протоколом клинического исследования. Протокол — это своеобразная инструкция для врачей, проводящих исследование. Врачи-исследователи обязаны строго следовать протоколу — это служит гарантией того, что исследование во всех центрах проводится правильно. Мультицентровые клинические исследования всегда проводятся по единому протоколу. Несоблюдение протокола может привести к исключению исследователя/исследовательского центра из программы исследований.

Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.

Наиболее простой и понятной организацией исследования является испытание в двух группах: опытной, получающей изучаемую терапию, и группы контроля, которая принимает плацебо или иное лечение, с которым сравнивается изучаемый метод. Подбор в обе группы также проводится одинаково, а разделение на группы проводится случайным способом — рандомизированно. Основные принципы проведения качественных клинических исследований изложены в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, а международные правила «добросовестной (надлежащей) клинической практики» разработаны ВОЗ (Draft Guidelines on Good Clinical Practice — GCP). По правилам GCP в качественных клинических исследованиях прежде всего обеспечивается защита прав человека. Протокол исследования должен быть одобрен этическим комитетом, каждый пациент может быть включен в исследование только после подписания информированного согласия на участие в нем, больные должны быть застрахованы.

Согласно основам GCP все биомедицинские исследования в качественных клинических испытаниях должны проводиться высококвалифицированным обученным персоналом, ознакомленным и прошедшим тренинг по правилам GCP. Все исследования должны проводиться на сертифицированном оборудовании. В результате проведения клинических исследований формируются представления о твердых и суррогатных конечных точках. Конечные точки измеряют для оценки эффекта лекарства (например, нормализация артериального давления — конечная точка для оценки антигипертензивных средств, уменьшение боли — конечная точка для оценки анальгетиков). Заместительная конечная точка — результат лечения, который прогнозирует истинную цель терапии, нс являясь этой целью (например, снижение размера опухоли в качестве заместителя выживаемости).

Твердые точки — состояния, из которых невозможен выход (смерть, приобретенные годы жизни). Мягкие точки — заболевания или состояния, которые не претерпевают обратного развития (инфаркт, инсульт, тромбоэмболия легочных артерий, ампутация, ХПН). Суррогатные точки — непосредственные клинические эффекты (частота дыхания или уровень АД), биохимические показатели (уровень холестерина, динамика уровня креатинина), число периодов с положительным эффектом (число дней без приступов). Комбинированные точки — комбинация конечных и (или) суррогатных точек (например, сумма числа инфарктов и инсультов или сумма числа смертей, инфарктов и инсультов). Для достижения твердых точек необходимо более длительное наблюдение, но это основные важнейшие результаты для оценки. Суррогатные точки — просто выявляются, наступают чаще твердых, необходимо наличие биологического смысла их измерения, должна быть доказана связь с твердыми точками — второстепенные точки по значению, не обязательно свидетельствуют об эффекте. Например, нитроглицерин может снижать боли при инфаркте миокарда (суррогатная точка), но нс влиять на смертность (твердая точка).

Мета-анализ — статистический синтез количественных результатов нескольких исследований, посвященных одному и тому же вопросу. Результаты клинических исследований и заключение мета-анализа, проведенного на их основе, обычно используются при написании клинических руководств (рекомендаций). Клиническое руководство — это систематически разрабатываемые положения, помогающие практическому врачу и пациенту принять правильное решение относительно заботы о здоровье в специфических клинических условиях. Доказательная сила рекомендаций оценивается в соответствии с их классом и уровнем доказательств.

Классы рекомендаций.

Класс I. Доказательства и (или) общее согласие, что данные методы диагностики/лечения — благоприятные, полезные и эффективные.

Класс II. Доказательства противоречивы и (или) противоположные мнения относительно полезности/эффективности лечения.

Класс II-а. Большинство доказательств/мнений в пользу полезности/ эффективности.

Класс II-б. Полезность/эффективность не имеют достаточных доказательств/онределенного мнения.

Класс III. Доказательства и (или) общее согласие свидетельствует о том, что лечение не является полезным/эффективным и, в некоторых случаях, может быть вредным.

Критерии оценки достоверности доказательств представлены в табл. 1.6.

Уровни доказательств.

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Самый высокий уровень рекомендаций — А.

Таблица 1.6

Достоверность доказательств

Систематические обзоры рандомизированных клинических исследований (РКИ) синтезируют результаты этих исследований, уменьшая возможность ошибок. Когортное исследование — наблюдение за судьбой людей с общими характеристиками.

В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующим воздействием определенных риск-факторов.

От клинических руководств (рекомендаций) следует отличать стандарты медицинской помощи, которые разрабатываются на основе клинических рекомендаций и утверждаются Минздравом России. Они содержат объемы медицинской помощи (перечень мероприятий, их кратность и частота). Эти стандарты предназначены организаторам и экономистам здравоохранения для управления объемами медицинской помощи и расчета тарифов (стоимость законченного случая).

Фармаконадзор

Вопросы рационального использования лекарственных средств и обеспечения целесообразности их закупок являются актуальными для практического здравоохранения России.

Полипрагмазия, назначение плохо взаимодействующих лекарств, недостаточная информация врачей о более эффективных средствах, слабый внутриведомственный контроль, отсутствие связующего звена между лечащим врачом и провизором значительно снижают эффективность фармакотерапии.

Система государственного контроля качества ЛС показана на рис. 1.19.

Основными составляющими системы государственного контроля качества лекарственных средств являются:

• • контроль качества и достоверности испытания ЛС;
• • контроль производства ЛС;
• • контроль проведения клинических исследований ЛС;
• • выявление недоброкачественных и фальсифицированных ЛС в рамках мониторинга качества;
• • мониторинг безопасности ЛС.

Рис. 1.19. Система государственного контроля качества ЛС.

Инструментами системы являются:

• • центральный аппарат Росздравнадзора;
• • территориальные органы Росздравнадзора;
• • эксперстные организации;
• • единая информационная система.

Экспертными организациями, проводящими инструментальную оценку качества ЛС, являются: федеральные центры контроля качества, центры контроля качества субъектов РФ, испытательные лаборатории коммерческих и ведомственных организаций. Ими проводится инструментальная оценка качества образцов ЛС.

Результаты государственного контроля качества ЛС заносятся в единую информационную систему Росздравнадзора.

Единая информационная система Росздравнадзора содержит сведения о недоброкачественных, фальсифицированных, контрафактных лекарственных средствах, случаях нежелательных реакций на ЛС.

Вопросы практики

Методами фармаконадзора в Великобритании являются «желтая» и «зеленая форма». «Желтая форма» — доклад о спонтанных нежелательных эффектах лекарств. «Зеленая форма» используется для изучения частных случаев, когортных исследований, рандомизированных контролируемых клинических исследований.

Для улучшения использования лекарств в России необходимо:

• • постоянно повышать уровень постдипломного образования специалистов здравоохранения;
• • обучать пациентов правильному применению лекарственных средств;
• • регламентировать рекламу на лекарственные препараты, как в специализированных изданиях, так и в средствах массовой информации;
• • обучать руководителей лечебных учреждений и аптек правильно оценивать информацию, предоставляемую фармацевтическими компаниями;
• • обеспечить доступность современных объективных источников информации о лекарственных средствах широким слоям специалистов здравоохранения, постмаркетингового мониторинга, наладить деятельность независимых служб лекарственной информации;
• • обеспечить строгий контроль отпуска рецептурных препаратов;
• • запретить врачам торговлю лекарственными средствами и БАД на рабочих местах;
• • разрабатывать национальные рекомендации по лечению различных патологий на разных уровнях оказания медицинской помощи (в которых следует учитывать ситуации, когда возможно самолечение, и рекомендации, которые в этих случаях следует давать провизору);
• • совершенствовать контроль рационального использования лекарственных средств в медицинских учреждениях.