Основные аспекты регуляции метаболизма

Поток веществ, совокупность реакций, протекающих по различным путям обмена веществ, являются в живом организме строго скоординированными и приспособлены к его потребности. Эти потребности в значительной мерс определяются составом среды, в которой находится данный организм; кроме того, у высших организмов они зависят также от сигналов, которые данная клеточная популяция (или ткань) получает от всех остальных клеточных популяций (или тканей) либо непосредственно, либо косвенным путем — через лимфу и кровь, нервную систему и др.

В предыдущих главах описаны как основные молекулярные механизмы регуляции биокатализа (гл. 6), так и частные случаи регуляции обмена отдельных классов веществ (гл. 20, 23—26). В настоящей главе будут представлены лишь часто повторяющиеся мотивы в механизмах регуляции метаболизма.

Регуляция может осуществляться на многих уровнях, но главную роль играют регуляторные механизмы двух типов. Один из них основан на том, что состав окружающей среды влияет на скорость и интенсивность синтеза различных ферментов. Этот механизм, относительно медленнодействующий, регулирующий обмен путем индукции и репрессии, описан в гл. 29. Следует обратить внимание, что скорости синтеза и распада регуляторных ферментов чаще всего регулируются гормонами.

Другой, более быстрый путь регуляции заключается в воздействии на скорость и интенсивность одной или нескольких чувствительных ферментативных реакций. Иными словами, это механизм, действующий на уровне обмена веществ в собственном смысле этого слова. Обычно особенно чувствительны к этому общему регуляторному механизму начальные и завершающие реакции специфических метаболических цепей, т. е. регуляторные ферменты, входящие в состав определенного мультиферментного комплекса. При этом потенциальные регуляторные ферменты — это ферменты, катализирующие, как правило, необратимые реакции. Часто бывает также, что эта регуляция, которая может быть как положительной (активация), так и отрицательной (ингибирование), осуществляется одним из конечных продуктов данной цепи реакций. По этой причине ингибиторный тип регуляции был назван ингибированием по типу обратной связи или ретроингибированием. Такое ингибирование первых этапов катаболизма (или противоположный процесс — активация) основано на аллостерических эффектах. Примером аллостерического ингибирования являются ферменты, катализирующие ключевые этапы, например изоцитратдегидрогеназа в цикле ТКК, фосфофруктокиназа в гликолизе, фосфорибизилпирофосфатсинтетаза в синтезе пуриновых нуклеотидов и многие другие.

Активность регуляторных ферментов контролируется не только аллостерически, но и с помощью обратимой химической ковалентной модификации, чаще всего путем фосфорилирования — дефосфорилирования ключевого фермента. Например, как отмечалось ранее (гл. 18 и 20), фосфорилирование активирует гликогенфосфорилазу и ингибирует гликогенсинтазу — фермент, катализирующий реакцию, обратную действию первого фермента, т. е. процессы, противоположно направленные, скоординированы таким образом, что, когда один из этих путей проявляет высокую активность, другой бездействует. Ковалентная модификация регуляторных ферментов — это заключительная стадия каскада реакций, передающих и усиливающих регуляторное действие некоторых гормонов (например, адреналина, глюкагона) непосредственно на обмен веществ в клетке.

Важную роль в регуляции внутриклеточного обмена играет компартментализация, т. е. разграничение метаболизма в разных пространственно разграниченных мембраной участках клетки (компартментах). Избирательная проницаемость мембран определяет судьбу ряда метаболитов. Скорость трансмембранного переноса веществ, их взаимодействие с мембраной служат сигналом для изменения состояния клетки, направленности в ней метаболических путей (табл. 27.1).

Таблица 27.1. Компартменталиэация основных метаболических процессов в эукариотической клетке.