Метаболический синдром X

Болезнь, названная метаболическим синдромом X, впервые описана в 1988 г. как состояние, повышающее риск развития сахарного диабета 2-го типа. Отличительным признаком диабета 2-го типа является торможение поступления глюкозы в клетки из-за снижения чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентности клеточных мембран. При этом повышается уровень инсулина в крови (компенсаторная гиперинсулинемия). Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия приводят к формированию взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления.

Клиническими симптомами метаболического синдрома X являются гиперинсулинемия, нарушение толерантности к углеводам, ожирение, артериальная гипертония, гиперурикемия и нарушения системы фибринолиза, а также развитие и м мунодефи цита.

Давно известна взаимосвязь между ожирением у мужчин и сердечнососудистыми факторами риска (гипергликемией, гиперлипидемией и нарушением обмена мочевой кислоты), а также более высокие концентрации инсулина у больных артериальной гипертонией по сравнению с нормотониками.

У 50% больных сахарным диабетом 2-го типа отмечается повышение артериального давления, а заболеваемость как артериальной гипертонией, так и сахарным диабетом возрастает при увеличении массы тела. Принимая во внимание частое сочетание нарушенной толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, дислипидемии и артериальной гипертонии, указанные состояния объединили в понятие метаболического синдрома X. Было установлено, что основой развития этого комплекса симптомов является нарушение чувствительности тканей к инсулину — инсулинорезистентность. Позже к метаболическому синдрому X были также отнесены изменения системы фибринолиза и гиперурикемия (рис. 13.12).

Рис. 13.12. Основные механизмы развития метаболического синлрома X.

ПЖ — поджелудочная железа, СНС — симнашчсская нервная сиасма. СЖК — свободные жирные киежпы, ЛНОП — липопротеиды очень низкой плотности В развитии метаболического синдрома X имеют значение как генетическая предрасположенность, так и особенности образа жизни.

Для объяснения возникновения синдрома X выдвинута гипотеза «экономного» генотипа. В соответствии с этой гипотезой в условиях дефицита пищи инсулинорезистентность обеспечивает преимущества для выживания. Она способствует сохранению нормогликемии и более экономному расходованию энергии в периоды голодания за счет снижения скорости утилизации глюкозы мышечной тканью, усиления глюконеогенеза и липогенеза.

В современном обществе в условиях пищевого изобилия, сочетающегося с малоподвижным образом жизни, инсулинорезистентность утратила свое приспособительное значение и предрасполагает к развитию ожирения, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза.

Одна из главных биологических функций инсулина заключается в усилении транспорта глюкозы внутрь клетки. В связи с этим при инсулинорезистентности в первую очередь появляются более или менее выраженные признаки нарушения углеводного обмена. В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нарушается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами и жировой тканью) и создаются предпосылки к развитию гипергликемии — повышенному уровню глюкозы в крови. Однако благодаря компенсаторному увеличению секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы концентрация глюкозы в сыворотке крови в течение длительного времени может оставаться нормальной. Таким образом, компенсаторная гиперинсулинемия является наиболее ранним и постоянным симптомом инсулинорезистентности.

В течение длительного времени, а иногда пожизненно компенсаторная гиперинсулинемия способствует сохранению нормогликемии и предотвращает развитие нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2-го типа. Однако при нарастании инсулинорезистентности секреция инсулина бета-клетками оказывается недостаточной для преодоления резистентности к гормону и поддержания нормогликемии, т. е. развивается относительный дефицит инсулина.

Неспособность бета-клеток поджелудочной железы обеспечивать необходимый уровень гиперсекреции инсулина служит основой для перехода от инсулинорезистентности к гипергликемии (сначала натощак, затем после пищевой нагрузки) и, наконец, к явному сахарному диабету 2-го типа. При наличии сопоставимой инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2-го типа способность бета-клеток поддерживать компенсаторную гиперинсулинемию ниже, чем у людей с нарушением толерантности к глюкозе, и снижается по мере прогрессирования заболевания.

Наиболее ранние изменения функции бета-клеток, наблюдающиеся у больных с нарушением толерантности к глюкозе, затрагивают в основном первую фазу секреции инсулина — фазу быстрого высвобождения. Эти нарушения могут быть следствием десенситизации бета-клеток поджелудочной железы — обратимой их рефрактерности к глюкозе, которая развивается при повторных эпизодах гипергликемии и характеризуется снижением способности быстро реагировать на повышение концентрации глюкозы в крови.

По мере роста нарушений углеводного обмена и развития сахарного диабета появляются необратимые изменения островкового аппарата поджелудочной железы, сопровождающиеся усугублением нарушений инсулиносекреторной функции (эффект глюкозотоксичности).

Таким образом, возникает «порочный круг», состоящий из повышения уровня глюкозы крови и снижения функции бета-клеток.

Другим ключевым элементом патогенеза метаболического синдрома X является висцеральное ожирение, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в брюшной полости. Распределение жировой ткани можно оценить на основании отношения окружности талии к окружности бедер. Измерение проводят с помощью сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги и на уровне тазобедренных суставов соответственно. При наличии преимущественного накопления жировой ткани в абдоминальной области этот показатель превышает 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин.

Развитие висцерального ожирения связывают с изменением метаболизма глюкокортикостероидов в жировой ткани при инсулинорезистентности. Усиливается превращение кортизона в кортизол под действием р-гидроксистероидредуктазы-1, активность которой стимулируется инсулином.

Вследствие одновременного повышения экскреции кортизола с мочой его уровень в плазме крови не повышается, а гормон оказывает только местное действие на жировую ткань, стимулируя дифференцировку стромальных клеток в адипоциты и внутриклеточное накопление липидов. Кроме того, стимулируется перераспределение жировой ткани по андроидному (мужскому) типу с преимущественным накоплением жировой клетчатки в области верхней половины туловища и в брюшной полости (в жировой ткани сальника и брыжейки).

Висцеральное ожирение вносит существенный вклад в развитие и усугубление инсулинорезистентности.

Чувствительность p-адренорецепторов к катехоламинам и активность липопротеидлипазы в висцеральной жировой ткани выше, чем в подкожном жировом слое, поэтому процессы липолиза здесь протекают быстрее.

Образующиеся в результате липолиза свободные жирные кислоты в большом количестве поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток.

Повышение уровня свободных жирных кислот в портальном и системном кровотоке вызывает ряд нарушений углеводного и жирового обмена, а также изменения системы фибринолиза и функции эндотелия (рис. 13.12).

В печени свободные жирные кислоты активизируют глюконеогенез, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. В кровотоке они снижают активность фосфатидилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора и угнетают транспорт глюкозы внутрь клеток, что также способствует развитию гипергликемии (эффект липотоксичности).

Показано, что при увеличении отношения окружности талии и бедер, косвенно характеризующего количество жировой ткани в области живота, чувствительность скелетных мышц к инсулину и связывание инсулина с рецепторами прогрессивно ухудшаются. Таким образом, увеличение этого индекса является клиническим признаком инсулинорезистентности.

Повышенное поступление свободных жирных кислот в печень и инсулинорезистентность гепатоцитов приводят к увеличению синтеза триглицеридов (ТГ) и продукции печенью липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). Нарушается также клиренс ЛОНП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП) вследствие снижения активности липопротеидлипазы, которая контролируется инсулином.

Повышение секреции и нарушение клиренса ЛОНП является первичным звеном в цепи нарушений обмена липопротеидов при инсулинорезистентности. В частности, нарушение клиренса ЛОНП приводит к снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛВП), так как они образуются в результате перехода апопротеинов и фосфолипидов из ЛОНП и ЛНП в процессе их липолиза.

Считается также, что повышение уровня ЛОНП является основной причиной появления структурных изменений ЛНП у больных с инсулинорезистентностью. В результате обмена между эфирами холестерина, ЛНП и триглицеридами ЛОНП происходит насыщение ЛНП триглицеридами, а затем, в результате липолиза, содержание триглицеридов в составе ЛНП снижается, что приводит к формированию более мелких и плотных ЛНП с высоким содержанием белка ароВ 100 и низким содержанием эфиров холестерина.

Таким образом, основными характеристиками дислипидемии при синдроме инсулинорезистентности являются гипертриглицеридемия, повышение уровня ЛОНП и ЛНП, снижение уровня ЛВП и изменение структуры ЛНП.

Метаболические нарушения при инсулинорезистентности не ограничиваются изменениями углеводного и жирового обмена и затрагивают также систему фибринолиза и механизмы регуляции артериального давления.

Для инсулинорезистентности характерно снижение фибринолитической активности крови. Это связано с увеличением под действием инсулина уровня проинсулина, а также фактора а некроза опухоли и трансформирующего фактора р роста. Эти факторы в большом количестве синтезируются в жировой ткани при ожирении. Растет продукция ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа в эндотелии, гепатоцитах и жировой ткани. Развитие артериальной гипертонии при инсулинорезистентности может быть результатом нарушения равновесия между прогипертензивным и гипотензивным эффектами инсулина.

Инсулинорезистентность характеризуется тканевой специфичностью и затрагивает только определенные органы и клетки-мишени (скелетная мускулатура, эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов, жировая ткань, печень). В других органах и системах стимулируемые инсулином процессы могут даже активироваться вследствие компенсаторной гиперинсулинемии.

Гиперинсулинемия способствует повышению артериального давления за счет увеличения реабсорбции натрия и воды почками, стимуляции центров симпатической нервной системы и активации обмена ионов натрия и водорода в гладкомышечных клетках сосудов. Это приводит к накоплению в клетках ионов натрия и кальция и повышению чувствительности к прессорному действию катехоламинов и ангиотензина II. Кроме того, инсулин, действующий на локальную рснинангиотензиновую систему сосудов, стимулирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток и способствует развитию гипертрофии медии и сужению внутреннего диаметра сосудов, что приводит к постоянно повышенному артериальному давлению.

Влияние инсулина на артериальное давление неоднозначно. В ряде клинических и экспериментальных исследований было показано, что инсулин может давать значимые вазодилатирующий и гипотензивный эффекты. Полагают, что инсулин вызывает релаксацию сосудов путем прямого влияния на гладкомышечные клетки сосудов либо высвобождения медиаторов из эндотелия.

Кроме того, считается, что инсулин является стимулятором синтеза и секреции эндотелиального фактора релаксации — оксида азота (N0), который играет важную роль в регуляции системной и почечной гемодинамики. При инсулинорезистентности продукция NO эндотелием снижается, в результате чего нарушаются процессы эндотелийзависимой вазодилатации. Данное обстоятельство может быть связано как с уменьшением стимулирующего влияния инсулина на синтез и секрецию NO вследствие инсулинорезистентности сосудистой стенки, так и с угнетающим влиянием свободных жирных кислот на активность МО-синтетазы.

Инсулин вызывает также высвобождение из эндотелия эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторными свойствами. При инсулинорезистентности может нарушиться равновесие между индуцируемой инсулином секрецией N0 и эндотелина-1 со сдвигом в сторону последнего. NO помимо вазодидатирующего действия обладает также антиатерогенными свойствами, а эндотелии-1, напротив, дает вазоконстрикторный и митогенный эффекты, поэтому нарушение этого равновесия может способствовать развитию не только артериальной гипертонии, но и атеросклероза.

Перечисленные выше изменения углеводного, жирового обмена и функции эндотелия, выявляемые у больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа, имеют важное клиническое значение, так как приводят к формированию целого комплекса факторов риска, создающих предпосылки для развития атеросклероза, артериальной гипертонии и их сердечно-сосудистых осложнений.

У больных сахарным диабетом 2-го типа риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышен в 3 раза, а у больных с нарушением толерантности к глюкозе — в 2 раза. Однако даже при отсутствии нарушения толерантности к глюкозе, когда единственным признаком затруднения утилизации глюкозы тканями является компенсаторная гиперинсулинемия, риск развития сердечнососудистых осложнений уже значительно повышен. В этот период формируется комплекс факторов риска атеросклероза, обусловленных инсулинорезистентностью: гипертония. гиперурикемия, нарушения липидного спектра и системы фибринолиза.

Нарушение толерантности к глюкозе сопровождается резким увеличением частоты макрососудистых осложнений, а к моменту развития хронической гипергликемии, позволяющей диагностировать сахарный диабет, у многих пациентов уже имеется ИБС, в том числе инфаркт миокарда в анамнезе. Данное обстоятельство подчеркивает необходимость своевременной диагностики метаболического синдрома X и коррекции связанных с ним метаболических нарушений.

Вопросы и задачи к paid. 13.4

• 1. Рекомендации по ежедневному рациону питания. Почему нормы в ежедневном рационе питания, рекомендованном Отделом пищевых продуктов и питания (см. Приложение), отличаются от минимальных ежедневных потребностей?
• 2. АТФ, образованный из глюкозы или жирной кислоты. Рассчитайте, сколько молей АТФ синтезируется при оксислительном фосфорилировании из 1 г глюкозы и 1 г пальмитиновой кислоты в стандартных условиях. Сравните ваши результаты с количеством тепла, выделяющимся при сжигании 1 г глюкозы и 1 г пальмитиновой кислоты в калориметре (см. Приложение).
• 3. Потеря массы при голодании. Когда человек использует «ударную» строгую диету, сначала он теряет массу в основном за счет обезвоживания организма. Почему при продолжительном голодании потеря массы за день меньше, чем в начальный период? Как вы это объясните?
• 4. Связь между питанием и ожирением. Потребление в течение продолжительного периода продуктов, калорийность которых превышает рекомендуемые дозы, может привести к ожирению. Диета какого типа, богатая сахарами или жирами, способствует ожирению? Поясните ваш ответ.
• 5. Калориметрия пищевых продуктов. Пробу пшеничных хлопьев массой 9,5 г подвергли полному окислению до СОг и Н2О путем сжигания в калориметрической бомбе. При этом 2500 г воды, заполняющей калориметр, нагрелись от 15 до
• 27 °C.
• а) Рассчитайте энергосодержание пшеничных хлопьев в кДж/г.
• б) Если начальное содержание влаги в пшеничных хлопьях составляло 25%, то каково энергосодержание сухих хлопьев?
• в) Исходя из приведенных выше данных и из других соображений, сформулируйте предположение о том, что является основным компонентом пшеничных хлопьев: углеводы, белки или жиры? Обоснуйте ваш ответ.
• г) Если человек съедает пшеничные хлопья, выделяется ли при этом такое же количество энергии, как в калориметре? Если нет, то почему?
• 6. Башне энергии. Студентка старшего курса института обнаружила, что она слишком поправилась за последний год. Ее диета содержала 9900 кДж/сут. Таблицы стандартных корреляций роста, телосложения, возраста и массы показывали, что излишек ее массы составляет ~ 20%. Для постоянного поддержания массы на нормальном уровне она должна в день получать в среднем 8700 кДж/сут. Используя табличные данные (см. Приложение), предложите шесть разных видов пищи, которые следует употреблять этой девушке в ограниченном количестве, чтобы поддерживать нормальную массу.
• 7. Башне азота и пищевые белки. У здорового юноши, который придерживается диеты, содержащей сбалансированное количество незаменимых аминокислот, наблюдается положительный баланс азота, т. е. общее количество поглощенного в сутки азота превышает общее количество выделяемого. В отличие от этого у человека, придерживающегося диеты с дефицитом одной (или большего числа) незаменимой аминокислоты, наблюдается отрицательный баланс азота, т. е. общее количество поглощенного в сутки азота меньше общего количества азота, выделяемого в сутки. Объясните, почему это происходит.
• 8. Экспериментачьное определение потребности в аминокислотах. Опишите схему эксперимента, который позволил бы определить минимальную суточную потребность белой крысы в аминокислоте фенилаланине.
• 9. Питание и болезнь почек. Люди с почечной недостаточностью теряют способность выводить из организма шлаковые продукты с достаточной скоростью. Они должны регулярно подвергаться диализу. В процессе диализа кровь фильтруют через мембрану, чтобы вымыть такие продукты, как мочевина и мочевая кислота. Кроме того, их рацион должен содержать ограниченное количество определенных белков. Объясните, почему. Какой источник белка предпочтительнее для их питания — яйца или кукуруза? Почему?
• 10. Потребность в витамине В и пищевой рацион. Когда человек переходит на рацион с высоким содержанием белка, у него возрастает потребность в витамине В. Дайте возможные объяснения этому явлению.
• 11. Питание и кишечные бактерии. Одной из трудностей при исследованиях питания человека является неопределенность, связанная с влиянием экспериментальной диеты на кишечные бактерии. Почему следует учитывать это соображение?
• 12. Необходимость в особой пище. Распространено мнение, что молоко — это превосходная пища и для правильного питания оно должно быть включено в рацион каждого человека. Верно ли это? Предложите биохимическое обоснование своего ответа.
• 14 Пища для альпинистов. Предположим, что нужно составить список продуктов для альпиниста, собирающегося в 48-часовое восхождение на одну из вершин Г ималаев.
• а) Какие характеристики и требования вы считали бы главными в рационе для такого случая?
• б) Какие особые виды продуктов вы бы включили?
• в) Какие продукты вы сочли бы ненужными?
• г) Какие витамины и минеральные вещества вы бы предложили в дополнение к рациону? Дайте объяснение своим ответам.
• 15. Этиловый спирт — предшественник жиров и углеводов. Этанол полностью превращается в триацилглицеролы, но не может быть превращен в глюкозу или гликоген. Почему?
• 16. Калорийность пива. Студент старшего курса института, поддерживающий свою массу постоянной на рационе, соответствующем потреблению 2900 ккал/сут. приобрел также привычку выпивать одну банку пива объемом 0,5 л в день. Насколько возрастет у него масса жировых отложений через 3 года, если все другие факторы, например физическая нагрузка, останутся постоянными? (Фактическое увеличение его массы будет больше, так как отложение жира в жировой ткани требует увеличения объема крови и внеклеточной жидкости.)
• 17. Мясо как источник энергии. В нескольких районах земного шара с легкодоступными источниками природных ресурсов принято во время каждой еды потреблять большое количество мяса. Если любители мяса едят его в количестве, превышающем их потребности (в перерасчете на джоули), они могут приобрести «лишнюю» массу.
• а) Каким метаболическим путем мясо, богатое белком, может привести к отложению триацилглицеридов?
• б) Какие другие метаболические изменения могут произойти в результате такого питания?