Влияние лекарств на активность ферментов

Действие некоторых лекарственных средств основано на индукции или угнетении активности ферментов.

Препараты могут быть сходны с естественным субстратом и конкурировать с ним за фермент, причем эта конкуренция может носить обратимый и необратимый характер. Возможна также и аллостерическая регуляция активности ферментов. Например, физостигмин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы (АХЭ), разрушающей ацетилхолин, и тем самым вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы (ПСНС). Ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид) препятствуют разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы (СНС).

Некоторые лекарственные вещества способны вызывать индукцию ферментов и таким образом усиливать их действие. Так действуют фенобарбитал и зиксорин. Они, повышая активность глюкуронилтрансферазы, фермента печени, конъюгирующего билирубин, снижают гипербилирубинемию.

Физико-химическое воздействие на мембраны клеток

Электрофизиологические процессы, лежащие в основе деятельности нервной и мышечной систем, зависят от потоков ионов, изменяющих трансмембранный потенциал. Некоторые лекарственные средства оказывают свое действие путем изменения транспорта ионов, так действуют антиаритмические средства, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое воздействие

Некоторые лекарственные средства непосредственно взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, которые в норме или при патологии имеются в организме. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота прочно связывается с ионами свинца с образованием хелатов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлении химическими веществами. Другим примером может быть нейтрализация соляной кислоты антацидами.

Избирательность действия лекарственного средства

Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного количества заболеваний и симптомов. По основному действию препарата его относят к той или иной фармакотерапевтической группе. Однако следует помнить, что практически нет лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган, патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия, и наряду с действием, ради которого он применяется, может вызвать ряд других положительных или нежелательных отрицательных, а подчас и опасных эффектов. Например, морфин (наркотический анальгетик) обладает выраженными анальгетическими свойствами, по вызывает лекарственную зависимость, угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие.

Противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника (ткани с относительно быстрой регенерацией). Имеются препараты с высокой избирательностью — Н2-гистаминоблокаторы, бета-1, бета-2-адреноблокаторы. Чем больше избирательность действия, тем меньше нежелательных побочных эффектов.

К побочным эффектам лекарственных средств относятся следующие:

• 1) токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств;
• 2) побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств (наиболее часто встречаются);
• 3) вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз);
• 4) идиосинкразия — индивидуальная непереносимость;
• 5) аллергические реакции;
• 6) синдром отмены, наблюдающийся после прекращения приема длительно применявшегося лекарственного препарата, проявляется резким ухудшением течения основного заболевания, по поводу которого применялся отмененный препарат;
• 7) тератогенность, эмбриотоксичность;
• 8) канцерогенность.

Избирательность — один из основных показателей в характеристике ЛС. Избирательность зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует. От дозировки зависят эффективность и безопасность лечения. Доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо вызовет отравление.

Сейчас лекарственные средства дозируются в основном миллиграммами, передозировка приводит к тяжелым последствиям. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения препаратов. В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой «доза — эффект» индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период (время с момента введения препарата до наступления эффекта), усиливается выраженность и длительность эффекта.

Вместе с тем с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, по при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызывающих терапевтическое и токсическое действия. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие «терапевтический индекс», который равен отношению максимально переносимой дозы к максимальной терапевтической дозе. Обычно этот показатель устанавливается в экспериментах на животных и представляет собой соотношение.

где LD50 — доза, вызывающая гибель 50% животных; ED50 — доза, дающая желательный эффект у 50% животных. Широта терапевтического действия ЛС — диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС.

Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:

• • разовую дозу;
• • суточную дозу;
• • среднюю терапевтическую дозу;
• • высшую терапевтическую дозу;
• • курсовую дозу.

Расчет доз, помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев проводят на 1 кг массы тела или площадь поверхности тела.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Некоторые препараты проявляют токсичность в отношении определенных органов. Например, ЛС, поражающие печень, называют гепатотоксичными. Группы лекарственных препаратов, поражающих печень, представлены на рис. 2.2. Дозозависимый гепатотоксический эффект проявляется у всех пациентов при приеме большой дозы препарата. В случае идеосинкразии любая доза у отдельных чувствительных пациентов может вызывать повреждение печени.

Рис. 2.2. Группы лекарственных препаратов, поражающих печень.

Препараты, поражающие почки, называют нефротоксическими, поражающие сердце — кардиотоксическими, нервную систему — нейротоксическими, клетки крови — гематотоксическими. Проявлениями гематотоксического действия могут быть анемия апластическая, гемолитическая, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться эффекты как ослабления, так и усиления и основного, и токсического действия лекарственных веществ.

I. Ослабление основного эффекта проявляется в следующем:

• а) привыкание (толерантность). Снижение эффективности обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения, снижением чувствительности рецепторов. Для получения исходного эффекта необходимо повышать дозу препарата или заменять его другим веществом. Возможно перекрестное привыкание к близким по химическому строению веществам;
• б) тахифилаксия (от греч. tachy — быстрый, phylaxis — защита) — это привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения (Н1-гистаминоблокаторы I поколения менее эффективны при повторном введении в качестве противоаллергических средств).

II. Усиление эффекта — кумуляция (накопление в организме) может быть следующих видов:

• а) функциональная (спирт этиловый);
• б) материальная, типичная для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к проявлению токсических эффектов. Для предотвращения отравления дозировать такие препараты следует, постепенно уменьшая дозу, увеличивая интервалы между приемами или делая перерывы в лечении.

III. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) — особая реакция, развивающаяся при повторном применении лекарственных средств, при которой развивается синдром отмены. Лекарственная зависимость — непреодолимое стремление к приему вещества с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений. Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС), гормонов глюкокортикоидов (ГК), нейротропных препаратов.

Психическая зависимость — это эмоциональный дискомфорт, который возникает при внезапном прекращении регулярного приема таких веществ, как кокаин, галлюциногены.

Физическая зависимость возникает при отмене приема таких веществ, как морфин, героин, и включает соматические расстройства вплоть до смертельного исхода (она носит название абстиненции).

По алфавитной классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные лекарственные реакции (НЛР) делят на четыре типа (A, В, С, D). Медицинские специалисты Великобритании отдельно выделяют группу Е. НЛР типа Е — нежелательные эффекты, возникающие после прекращения лечения, особенно если прием препарата остановлен внезапно (так называемый синдром отмены). При прекращении приема лекарства болезнь возвращается. Примерами являются бессонница, беспокойство и нарушение восприятия после прекращения приема бензодиазепинов. Другими примерами могут быть нестабильная стенокардия после внезапной отмены ?-адреноблокаторов, недостаточность коры надпочечников после отмены глюкокортикостероидов (преднизолон), судороги после отмены противосудорожных средств (фенобарбитал или фенитоин). В нашей стране эти НЛР включены в НЛР типа С.

Основные характеристики НЛР представлены в табл. 2.1.

Основные характеристики нежелательных лекарственных реакций

Таблица 2.1

НЛР типа А зависят от дозы. НЛР типа В связаны с развитием аллергии на ЛС. НЛР типа С обусловлены длительным приемом ЛС (феномены отдачи или отмены, толерантность или привыкание, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты). НЛР типа D — редкие и непредсказуемые (канцерогенные, мутагенные, тератогенные).

НЛР типа В иммуноаллергического генеза (независимые от дозы) могут развиваться различными механизмами (анафилактические 1-го типа, цитотоксические 2-го типа, иммунокомплексные 3-го типа и Т-клеточные 4-го типа). По скорости возникновения клинических проявлений аллергические реакции делятся на быстропроявляющиеся реакции гиперчувствительности немедленного типа (РГНТ) (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница) и возникающие не сразу реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) (апластическая анемия). Механизмы аллергических реакций на лекарственные препараты представлены на рис. 2.3.

Рис. 2.3. Механизмы аллергических реакций на лекарственные препараты [13].