Клиническое применение радиотерапии

Радионужлидная терапия применяется для лечения злокачественных лимфом, рака щитовидной железы, гормонозависимых опужолей, при метастатическом поражении скелета и лимфатической системы, ревматоидных артритах, для лечения метастазов в печени, в лёгких, рака почки и предстательной железы. При некоторых формах злокачественных образований, например, при отдаленных метастазах дифференцированного рака щитовидной железы, радионуклидная терапия является единственно эффективным методом лечения. Показаниями к РНТ являются множественные метастазы в кости, болевой синдром и прогрессирование костных метастаз.

РНТ применяется для излечения отдаленных метастаз и диссеминированных опужолей. Она не имеет альтернативы при тяжелых формах тиреотоксикоза у больных с большим риском оперативного лечения.

В радиотерапии нашли применение РФП, меченные Р-излучающими радионуклидами: Na*3*J — для лечения болезней щитовидной железы и лимфомы, з²Р — для лечения болезни Полиситемия Вера, з²Р, 89Sr, «53Sm, ^l86Re — для уменьшения болей от костных метастаз, ^l6sDy и ^l66Ho — для облучения синовэктомии, — для лечения неходжкинской лимфомы и метастаз печени, ^{, 98}Аи — для лечения злокачественной плевральной эффузии.

На начальном этапе развития радионуклидной терапии использовали сравнительно простые препараты *3>J (заболевания щитовидной железы) или з*р (заболевания кроветворных органов и др.). Затем перешли к синтезу весьма сложных меченых молекул и вовлекли в создание РПФ природные соединения — белки, антитела, ДНК и др. Был существенно расширен и спектр применяемых в терапии радионуклидов.

Наиболее успешной метаболической радионуклидной терапией считается йодная терапия щитовидной железы, основанная на использовании *3*J. Йод — это элемент, необходимый для нормальной работы щитовидной железы. Подобно обычному йоду, радиоактивный йод проникает и накапливается в клетках щитовидной железы. Это позволяет использовать его в тестировании, диагностике и лечении заболеваний этого органа. Лечебный эффект основан на радиоактивности изотопа ¹3^,J, который облучает изнутри всю железу ри уизлучением. 90% терапевтического эффекта обусловлено p-излучением с пробегом электронов в ~з мм. Излучение уничтожает как клетки железы (остатки самой ткани), так и опухолевые клетки, распространившиеся за её пределы. Лечение проходит практически безболезненно.

Рис. ю. Радиоактивный йод в щитовидной железе.

Данное лечение назначается пациентам, подвергшимся оперативному удалению щитовидной железы. Через 4 недели больному вводится радиойод (в виде раствора NaJ). Возможные остатки ткани щитовидной железы и опухолевые клетки обладают способностью захватывать йод и накаливать его (концентрация йода в опухоли в 2000;Н0000 раз выше, чем в нормальной ткани, что позволяет интенсивно облучать злокачественные клетки, не задевая окружающие ткани). Через сутки после приёма капсулы радиойода детектором излучения с области шеи получают информацию о наличии или отсутствии патологически функционирующей ткани. Сразу же производится обследование на гамма-камере с целью визуального определения места возможного расположения опухоли. Если тест положительный, то в дальнейшем необходимо проведение радиойодтерапии. Используемые удельные активности ‘3"J обычно составляют 1+1,5 мКи/кг, суммарная активность — до 1,5 Ки, диапазон доз при таком способе составляет от 20 до 40+50 Гр. Методика особенно эффективна и не имеет альтернативы при лечении больных дифференцированным раком щитовидной железы с метастазами в кости.

Использование ЗД эффективно и при лечении доброкачественных заболеваний щитовидной железы, в том числе диффузного токсического зоба, сопровождающегося тиреотоксикозом, особенно в связи с большим риском оперативного вмешательства и возможными его осложнениями. В процессе лечения радиоактивный йод избирательно повреждает активно функционирующие клетки щитовидной железы, избыточно продуцирующие тиреоидные гормоны.

При лечении онкологических больных с метастазами в кости и выраженным болевым синдромом, а также больных ревматоидным артритом применяются РФП, меченные Р-излучателями. Радионуклиды, используемые для лечения костных метастазов, условно можно разбить на две категории: опухолеспецифичные (¹⁸¹J) и костноспецифичные (з*Р, 89Sr, ^,53Sm, ⁹°Y, ^l86Re, ^U7mSn, ¹⁷⁷Lu).

Рис. ll. Результаты радиойодтерапии папиллярного рака щитовидной железы с метастазами в лёгкие (сцинтиграфия всего тела). Папиллярный рак щитовидной железы: а — после введения 30 мКи *3*J, б — после 13 курсов радиойодтерапии.

Для многих онкологических заболеваний (рак молочной железы, простаты и др.) характерно метастатическое поражение скелета. Метастазы в кости являются причиной сильного болевого синдрома, плохо поддающегося медикаментозному лечению. Как правило, метастазирование в костях имеет множественный характер, что определяет не только интенсивность болей, но и обуславливает невозможность проведения хирургического лечения или дистанционной лучевой терапии. В таких случаях наиболее эффективным является использование тропных к метастатической ткани соединений, содержащих радионуклиды — источники (3-излучения, способные воздействовать на опухолевую ткань и нервные окончания вокруг неё. При некоторых ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, деформирующий артроз) также имеет место сильно выраженный болевой синдром, вызванный множественными воспалительными и деструктивными изменениями в суставах. При интенсивных болях целесообразно использовать радиотерапевтические остеотропные препараты с целью внутреннего облучения очагов поражения.

Метастатический процесс в костях имеет множественный характер, что увеличивает невозможность выполнения хирургического лечения или дистанционной терапии. В этих случаях используют остеотропные РФП с целью «внутреннего облучения» очагов поражения.

Системная радионуклидная терапия предполагает подведение терапевтической дозы радиации в костные метастазы путём введения радиоактивных остеотропных препаратов на основе ⁸⁹Sr (метастарон или хлорид стронция). Показана высокая анальгетическая активность этого РФП при метастазах рака предстательной железы. Метастарон (^SrClo) применяется для борьбы с костными метастазами при различных локализациях опухоли: рак простаты, молочной железы, лёгкого, почки, с невыявленным первичным очагом, с другими локализациями опухолей с множественными метастазами в кости.

Терапевтический эффект ⁸⁹SrCl₂ основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатического поражения костей, так как РФП при внутривенном введении избирательно включается в костную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метаболизм. Применение ⁸9SrCl₂ позволяет добиться положительного эффекта в виде полного исчезновения болей у 22% и значительного уменьшения болевого синдрома у 70−5-80% больных.

Табл. 2. Основные характеристики радионуклидов и РФП, применяющихся при метастазах в кости.___.

Рис. 12. Сцинтиграммы больных раком предстательной железы с метастазами в кости после введения самария-оксабифора, меченного ^l53Sm, с различными вариантами накопления препарата: а — локализованное накопление РФП в метастазах при очаговом поражении; б — диффузное накопление при поражении костей (вид спереди и вид сзади).

Радионуклид ‘53Sm (46,2 ч) испускает как р-частицы с энергией 650, 720 и 820 кэВ с выходами 20, 40 и 40% соответственно, что достаточно для локального лучевого воздействия на очаги поражения, так и у-кванты с энергиями 69,7 и юб кэВ и выходами 5,4 и 28% соответственно, что даёт возможность регистрировать накопление и распределение препарата при помощи гамма-камеры.

Препарат [‘ззБтЗ-оксабифор, предназначен для достижения стойкого обезболивания у онкологических больных с метастазами в кости и ревматических больных с выраженным болевым синдромом. Этот препарат вводят внутривенно. В течение первых суток происходит интенсивное накопление в костной системе, преимущественно в очагах поражения, где захват^Sm в три раза выше, чем в симметричных участках здоровой кости. С мочой в течение первых суток выводится 304−40% от введенной активности, поэтому в течение первых двух суток следует соблюдать особые гигиенические правила. Оставшаяся часть препарата фиксируется в костях, главным образом в патологических очагах, где постепенно распадается. Различной степени снижение интенсивности болевого синдрома имеет стойкий характер (более двух месяцев).

Дозировки, используемые в радионуклидной терапии самариемоксабифором, ^{, r}>³Sm (1,5 мКи на 1 кг веса тела для онкологических больных и 0,5 мКи на 1 кг веса тела для ревматических) не вызывают значимых радиотоксических последствий. Радионуклидная терапия этим РФП является эффективным средством против болевого синдрома при метастатических и деструктивно-воспалительных поражениях костей. Кроме того, препарат можно рассматривать как средство, тормозящее развитие опухолевой ткани в метастазах. Низкая энергия р-частиц ‘^Sm приводит к значительному уменьшению нежелательной дозовой нагрузки на костный мозг по сравнению с РФП на основе ⁸⁹Sr.

К положительным качествам ^ir>3Sm следует отнести его относительно короткий период полураспада (46,2 ч), что позволяет применять его в комплексных схемах лечения, включающих химиои лучевую терапию, а также сцинтиграфию. Кроме того, препарат имеет самую низку’ю стоимость среди своих аналогов. Применение препарата позволяет купировать болевой синдром, снизить потребление аналгетиков и улучшить качество жизни тяжелого контингента онкологических больных с метастатическими поражениями костей и болевым синдромом.

Фосфор-32 селективно концентрируется в быстро делящихся клетках костного мозга. Поэтому фосфаты, меченные з²Р, используют для борьбы с раковыми клетками в костном мозгу. [з²Р]-Фосфат хрома применяется в борьбе с раком яичников. В последнее время химиотерапия вытесняет этот метод из онкологии.

После разработки лабораторного изотопного генератора ^l88Re этот изотоп стал применяться как в онкологии, так и при лечении больных сердечно-сосудистой патологией.

Как уже упоминалось, таргетная радиотерапия использует антитела, меченные радиоактивными метками, для доставки источников излучения непосредственно в опухоль. Современная фармацевтическая промышленность поставляет препараты 0°У]-ибритумомаб тиужсетан и [‘3"J]- тоситумомаб для лечения распространенной неходжинкиновской лимфомы, рака печени, лёгкого, мозга, простаты, щитовидной железы, молочной железы, яичников, поджелудочной железы и лейкемии.

Радиоиммушотерпия успешно применяется для лечения Л-клеточных лимфом, опухолей желудочно-кишечного тракта, злокачественных глиом, поверхностных опухолей мочевого пузыря с использованием моноклональных антител, меченных *3*J, 9°Y, ^ш1п. Лечение многих опухолей человека, имеющих рецепторы к соматостатину, проводится с использованием связанных с 9°Y и ^ш1п аналогов соматостатина.

Вертебропластика — укрепление повреждённого тела позвонка с помощью костного цемента (специальной пластмассы). Радионуклидная вертебропластика предназначена для борьбы с метастатическими поражениями костей. Она предполагает введение радионуклида ⁹°Y, ^{, 88}Re в составе костного цемента в область метастатического поражения позвоночника.

Известно, что в химиотерапии для лечения лимфом используется антиген Д-клеток CD20 — трансмембранный белок, образующий ионные каналы и участвующий в регуляции апоптоза. При этом основным препаратом является ритуксимаб — антитело для лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями. Конъюгирование антител с радиоизотопами позволило достичь высокой специфичности радиотерапии и, соответственно, высокой эффективности лечения. В настоящее время для лечения неходжкиновских лимфом применяют два антитела: [9°у]-ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) и ['з^-тозитумомаб (Веххаг), в состав которых входят антитела к CD₂₀. Радиоконъюгаты в сочетании с химиотерапией используются для индукционной терапии перед трансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови.

Другими конъюгатами являются комплексы ритуксимаба с ²¹¹At, ^l86Re или ²²⁷Th к CD22. Их применение основано на свойстве рецептора быстро интернализироваться, что делает антитела средствами доставки различных конъюгатов. К таковым могут быть отнесены инотузумаб озогамицин (СМС*544) антиСТ>22 антитело, конъюгированное с калихамицином, эпратузумаб тетраксен — конъюгат антитела с изотопом ⁹°Y или ^{, 31}J и НА22 (047*8015) — конъюгат моноклонального антитела с токсином.

Pseudomonas. Сейчас ведётся изучение комбинаций [⁹°У]-эпратузумаб тетраксена и велтузумаба у больных агрессивными и фолликулярными лимфомами. Кроме того, предпринимаются попытки создания поливалентных антител (например, airraCD20/22).

Для альфа-терапии применяют некоторые короткоживущие или быстро выделяющиеся из организма изотопы (радон, дочерние продукты распада актинона и др.), испускающие а-, (3- и уизлучение; однако при проведении сс-терапевтических процедур основной вклад в облучение вносят а-частицы. Долгоживущие а-излу'чающие изотопы для альфа-терапии не применяются из-за опасности неконтролируемого длительного воздействия при попадании их внутрь организма больных и обслуживающего персонала, а также из-за слишком малых пробегов испускаемых ими а-частиц.

Наиболее старым, но до сих пор не утратившим своё значение вариантом радионуклидной терапии, является радонотерапия, под которой понимают метод физиотерапии, в кагором радон в микродозах используется в лечебных ваннах.

Радонотерапия — это различные методы физиобальнеолечения, при которых лечебный эффект достигается за счёт воздействия на организм излучений радона (222Rn, Т=з, 8 дн) и его дочерних продуктов.

Осутцествляют радонотерапию в виде радоновых ванн, питья радоновой воды, микроклизм, орошений, вдыхания воздуха, обогащенного радоном, и т. д., а также наложением на определённые участки кожи больного радиоактивных повязок (аппликаторы с дочерними продуктами радона и торона) или мазей. Альфа-терапевтические процедуры благотворно влияют на функциональное состояние центральной и вегетативной нервной системы, эндокринных желёз, сердечно-сосудистой системы; оказывает успокаивающее, обезболивающее, противовоспалительное действие и пр. Они показаны при заболеваниях периферической нервной системы, фантомных болях, неврастении, тиреотоксикозе и т. п. Радоновую терапию применяют на бальнеологических курортах с природными радоновыми факторами (вода, воздух): в Пятигорске, Цхалтубо, Белокурихе, в Брамбахе, Гаштейне, Яхимове и др. и во внекурортных условиях.

Помимо радионуклидов из радиоактивного ряда радия, в радионуклидной терапии нашли применение другие природные нуклиды, а также многочисленные техногенные радионуклиды — источники «-излучения.

Радиоиммунотерапия обеспечивает клеточно-направленную доставку ot-излучающего радионуклида с помощью специфических молекулносителей к очагам опухолевого роста. Направленная альфа-терапия перспективна для лечения таких онкологических заболеваний, как рак желудка, лимфотические узлы, острая миелоидная терапия, опухоли мозга, миелома, хроническая лимфатическая лейкемия, рак поджелудочной железы, меланома. Альфа-излучатели используются в качестве источников облучения эндотелиальных клеток в коронарных артериях после аортокоронарного шунтирования.

Табл. 3. Использование некоторых а-излучателей и РФП на их осиове для терапии рака.__.

Основной мишенью для РФП с ot-излучающими радионуклидами являются рассеянные раковые клетки, циркулирующие по организму, и небольшие метастазы. При использовании для таких целей а-излучателей активность РФП может быть в сотни раз меньше, чем при использовании Р-излучателей. В целом, токсичность а-излучающих РФП существенно меньше токсичности р-излучающих препаратов.

Использование ²²3Ra (11,4 дн) в радиоиммунной терапии сдерживается отсутствием подходящих комплексообразутощих соединений для радия, однако, теперь РФП изготавливают капсулированием ²²3Ra в липосомы. Коммерческий продукт под названием альфарадин представляет собой водный раствор ²²3RaCl₂, NaCl и цитрата натрия. В настоящее время он нашёл применение в таргетной терапии злокачественных опухолей, для снятия болевого синдрома при метастазах в костях, для терапии пациентов с метастазами в кости при симптоматическом гормоннезависимом раке предстательной железы. Ожидается, что в дальнейшем показаниями к применению альфарадина могут быть метастазы в кости на фоне рака лёгких, молочной железы и почек.

Рис. 13. Микроавторадиография распределения трековчастиц в нормальной spongious кости собаки (слева) и в зоне osteoblastic (справа).

Препараты в виде липосом с ²²3Ra были успешно испытаны в экспериментах на собаках. Радий-224 перспективен для борьбы с метастазами в костях, его так же применяют для синтеза терапевтических препаратов на основе радионуклида ²¹²Bi. Актиний-225 (ю дн) можно применять для лечения рака простаты, молочной железы, мозга, костей, желудка, поджелудочной железы, яичников и таких онкологических заболеваний, как меланома, мезотелиома, лейкемия. Для этого радионуклиды нужно встроить в искусственные модульные нанотранспортёры полипептидной структуры, обеспечивающие адресную транспортировку Радионуклида ^к клетке или клеточному компоненту, например, ядру. ²²5Ас-антитело Н1/М195 испытывается в борьбе с лейкемией.

Главная проблема использования рассматриваемых здесь изотопов в радиотерапии — относительно короткие периоды полураспада большинства а-излучателей: ^2,At (7,2 ч, Е_а=5,98 МэВ, R=50 мкм), ^2,2Bi (60,6 мин) и ²¹3Bi (45,6 мин). Это усложняет их использование для мечения антител (иммуноглобулинов) — молекул большого размера, и создаёт проблемы даже для использования меченых низкомолекулярных пептидов. Для преодоления подобных проблем предложена концепция in vivo генераторов. В этом случае, используется долгоживущий а-излучатель, например, ²²⁵Ас (ю дн) или ²²7Th, распадающийся на цепочку короткоживущих а-излучающих дочерних нуклидов, которые уже самим организмом направляются в больной орган. Например, ²²3Ra (11,43 дн) — дочерний продукт распада — ²²⁷Th (18.72 дн) — накапливается в костях и облучает находящиеся там метастазы.

Торий-227 обладает свойствами, ценными для радиоиммунотерапии: его можно прочно прикрепить к антителам с помощью бифункциональной ДОТА; он нарабатывается в любых количествах по простой технологии; его можно перемещать на довольно большие расстояния; средняя энергия а-частиц (5.9 МэВ) хорошо подходит для инактивации опухолевых клеток; хорошо известны механизмы миграции его самого и продуктов его распада по организму и токсические свойства. Обычно —^Th соединяют с моноклональными антителами ритуксимаб и транслузутиаб. При введении в организм РФП с ²²⁷Th в теле пациента начинает действовать in vivo генератор а-излу^чающего изотопа (²²3Ra).

Рис. 14. Закрепление Th-227-герцептина на клетках ВТ-474. Треки образованы отдельными а-частицами, испускаемыми ²²3Ra и продуктами его распада, накопившимися на поверхности клеток.

Радиофармпрепараты на основе ²¹3Bi и антител, например, [²*3Bi]-Mi95, можно применять для лечения лейкемии, в том числе форм, невосприимчивых к химиотерапии.

В первое время для целей РИТ применяли At (7,2 ч) и ²¹²Bi (6o, 5 мин.). Однако, эти а-излучатели имеют относительно короткие периоды полураспада, ограничивающие время обработки больных органов. Поэтому в качестве альтернативного а-излучателя стали использовать ²²зАс (ю дн), свойства которого, отвечают требованиям, предъявляемым к радионуклидам для радиотерапии. Кроме того, ²²5Ас может служить в течение продолжительного времени источником для получения короткоживущего ²¹3Bi.

Один распад ²²зАс приводит к испусканию трёх ачастиц с энергией около 6 МэВ непосредственно в месте нахождения исходного атома актиния. Среди дочерних продуктов распада актиния имеются два радионуклида со сравнительно большими периодами полураспада ^2,3Bi (45,6 мин) и 2°9рЬ (з, 25 ч), что могло бы привести к большим радиационным эффектам. Однако выносимый кровотоком из опухоли ²¹3Bi сильно разбавляется в теле пациента, что снижает радиационный эффект. Снижение сравнительно небольшой дозы от возникающего в печени мягкого (3-излучателя ²⁰⁹РЬ может быть достигнуто путём внутривенного введения раствора ЭДТА. Существует молекулярная конструкция, которая доставляет атом ²²зАс не на поверхность раковой клетки, а в её ядро. В этом случае оболочка раковой клетки служит неким барьером, который защищает кровоток от попадания.

в него дочерних продуктов естественного распада ²²5Ас.

Рис. 15. Схема комбинированной стратегии с использованием цепочки ²²⁷Ас—>²²⁷Th—"²²³Ra—?. [²²⁷ТЬ]-герцептин поставляет излучатель к метастазам опухолей скелета. На отдельные злокачественные клетки он действует непосредственно, но в крупные солидные опухоли препарат проникнуть не может. Однако он генерирует ²²3Ra, который легко диффундирует в опухоль и своим излучением разрушает её.

Перспективы ²²5Ас связаны с тем, что это — а-излучатель, сочетающий локальность действия с кратким сроком существования в организме. Его получают облучением протонами ториевых мишеней. Для него подобраны молекулярные транспортеры, доставляющие препарат через мембрану в клетки-мишени. У этого изотопа период полураспада Т=ю дн, что делает его гораздо более подходящим для лучевой терапии, чем ²¹3Bi (46 мин). Не только ²²5Ас, но и его продукты распада испускают а-частицы, которые убивают клетки рака в организме. К сожалению, внутривенное введение простых комплексов '²²$Ас приводит к нежелательному накоплению радиоактивных веществ в костях и печени сроком на десятки лет. В результате, после того, как клетки рака были быстро уничтожены а-частицами от ²²5Ас, радиация от актиния и его продуктов распада стимулировала новые мутации. Решить эту проблему пытались путём связывания ^22Г>Ас такими хелатирующими агентами как цитрат, этилендиаминтетрауксусная кислота, диэтилтриаминпентауксусная кислота и др. Это уменьшило накопление актиния в костях, но выведение его из организма оставалось медленным. Лучшие результаты были получены с таким хелатирующими агентом как ДОТА, соединенным с трастузумабом, моноклональным антителом, взаимодействующим с HER2/neu- рецептором. Подобные РФП эффективны в борьбе с лейкемией, лимфомой, нейробластомой, раками молочной железы и простаты.

Хелатор p-SCN-6eH3iui-DOTA позволяет метить моноклональные антитела ²*7Th (18,7 дн, а-излучатель, материнский изотоп другого а-излучателя ²²3Ra (11,4 дн)). Исследования с CD-20 человека продемонстрировали высокий терапевтического потенциал [²²тТЬ]-мабтера.

Комбинированная стратегия, основанная на использовании некоторой цепочки генетически связанных радионуклидов (например, ²²⁷Ас—>²²⁷Th—>²²³Ra—>), применяется для борьбы с солидными опухолями. Дело в том, что солидные опухоли имеют плохопроницаемые для моноклональных антител барьеры, тогда как маленькие катионы радия такой барьер легко преодолевают и проникают в метастазы. В стратегии in vivo — генератора иммуноконъюгаты доставляют ²²⁷Th на поверхность скелетных метастаз от рака груди или простаты; образовавшийся ²²3Ra локализуется в гидроксиаппатите и своим a-излучением уничтожает находящиеся поблизости злокачественные клетки.

В целом, по данным доклинических испытаний, можно утверждать, что а-излучатели, действуя совместно с моноклональными антителами, способны проявлять высокую терапевтическую эффективность при борьбе с такими заболеваниями, как острая миелоидная лейкемия, метастадирующая меланома, а также солидные опухоли, включая рак простаты, молочной железы и желудка.

Некоторые а-излу'чатели одновременно испускают как у-излу'чение, что обеспечивает возможность снятия сцинтиграммы, так и а-частицы, обеспечивающие терапевтический эффект. Примером может служить использование [²¹3Bi]-#uMl95 ([^2,зВ1]-С#Х-А-диэтилентриаминпента-уксусной кислоты, (ДТПА)-#нМ195-анти-С1)зз) для диагностики (фармакокинетика и дозиметрия) и лечения больных лейкемией.

Астат-211 (7,2 ч, а (100%), ?_Y=0,687 МэВ, ?0=5,87 МэВ) перспективен для терапии асцитных опухолей, ²53Fm (20,5 дн, а (юо), ?_а=6,68 МэВ и ²55Fm (20,1 ч, а (юо), ?_а=7,02 МэВ — для терапия лейкемии с моноклональными антителами.

Сейчас большие надежды возлагаются на использование в таргетной терапии РФП, меченных изотопами — излучателями оже-электронов и электронов конверсии. При использовании таких излучателей радионуклид должен быть доставлен в ядро злокачественной клетки, причём как можно ближе к молекуле ДНК (желательно, чтобы он оказался вблизи центральной оси двойной спирали ДНК). Наиболее перспективными лигандами для целенаправленной доставки оже-электронных излучателей к ДНК считаются аналоги нуклеозидов.

Аналоги нуклеозидов — ингибиторы обратной транскриптазы. Имеют слегка измененную структуру природных нуклеозидов: тимидина, цитидина и др.

В настоящее время в клинике успешно испытан аналог тимидина 5-иод-2-дезоксиуридин (J-dUR), меченный ¹²5J или ¹²3j (в некоторых случаях йод заменяли на ^Вг). Проведённые на мышах эксперименты с разными изотопами — излучателями оже-электронов — показали, что числа актов радиоактивного распада, необходимых для одинаковой гибели клеток образуют последовательность [77bT]-dUR>[}²^J]-dUR>[¹²5j]-dUR. Хотя [^Вг]- dUR и [^{, 2}3j]-dUR менее эффективны в инактивации клеток, они более привлекательны для клинической практики из-за их более коротких периодов полураспада (57 ч и 13.2 ч, соответственно, по сравнению с 6о дн для ^{, 2}sJ), что лучше сопоставимо с временем жизненного цикла клеток опухоли. Более короткие периоды полураспада увеличивают концентрацию радионуклидов, инкорпорированных в ДНК, по сравнению с окружающим пространством. К тому же, эти изотопы позволяют получать изображения методом ОФЭТ.

Были проведены оценки необходимых активностей и радиационных доз при прицельной терапии с излучателями оже-электронов. Оказалось, что в случае циркулирования по телу больного 1 г рассеянных клеток и малых метастазов, 6о распадов ^{, 2r}>J в пределах молекулы ДНК уменьшает выживание клеток на 50%, а ЮОО распадов полностью разрушает клетки. Для такого эффекта требуется 0,1 МБк радионуклида, что приведёт к поглощенной дозе в 5 мЗв, т. е. примерно соответствует ежегодной дозе, получаемой человеком от естественных источников излучения.