Биохимический механизм избирательного действия ксенобиотиков

Избирательность, обусловленная биохимическими различиями. На первый взгляд многие биохимические процессы у всех живых существ, будь то животные, растения или микробы, протекают одинаково, поэтому биохимия не представляет возможности для проявления избирательного действия. Действительно, первичной единицей жизни во всех ее проявлениях служит клетка (даже вирусы паразитируют в клетках, обеспечивая себе питание и размножение). Все виды живого содержат нуклеиновую кислоту, в которой закодирована вся информация о функциях данного организма. Известно, что такие вещества, как колхицин, нарушают митоз у всех организмов на одной и той же стадии. Точно так же одинаково протекают во всех клетках катаболические процессы, а также процессы гликолиза. Аденозинтрифосфат служит универсальной «валютой» в энергетическом обмене.

Однако каким бы поразительным не казалось это сходство, тот факт, что все виды живого отличаются друг от друга по внешнему виду и функционируют по-разному, свидетельствует о наличии отдельных биохимических различий между ними; даже в разных тканях одного организма биохимические процессы протекают неодинаково.

Избирательность действия ксенобиотиков определяется различиями в процессах их биотрансформации, а также зависит от его влияния на какой-либо важный биохимический процесс, который у чувствительного организма имеется, а у устойчивого или отсутствует, или не столь чувствителен к данному веществу.

На сегодняшний день из трех рассматриваемых нами факторов (накопление и распределение, биохимический, цитологический) избирательного действия ксенобиотиков наиболее изученным оказался биохимический. Это связано с успехами биохимической науки, в результате чего в настоящее время установлен целый ряд соединений, действие которых определяется протеканием метаболических процессов в клетке и организме в целом.

Так, известны вещества, влияющие на синтез ДНК, ингибирующие начальные стадии синтеза ДНК; вещества, взаимодействующие с ДНК (ингибиторы, останавливающие как ее репликацию, так и транскрипцию); вещества, разрушающие ДНК (повышается температура плавления, вязкость, уменьшается плотность). Также известны вещества-ингибиторы синтеза РНК, ингибиторы синтеза белков, ферментов, различных путей катаболизма (метаболизм азота и фосфора), метаболизма углеводов, липидов, цикла трикарбоновых кислот, транспорта электронов и т. д.

В этой связи рассмотрим некоторые примеры избирательности, основанные на биохимическом действии ксенобиотиков. Известно, что сульфаниламиды обладают антибактериальным действием. Это связано с тем, что они ингибируют стадии синтеза ДНК. Дегидрофолиевая кислота является предшественником кофермента, необходимого для биосинтеза тимина и всех пуриновых оснований. Без этих субстратов бактерии быстро погибают, так как им не из чего синтезировать ДНК. Два фактора, определяющие избирательность противобактериальных сульфаниламидов, взаимно усиливают друг друга: 1) у млекопитающих отсутствует фермент, синтезирующий дегидрофолиевую кислоту, и поэтому они толерантны к сульфаниламидам и 2) у патогенных бактерий отсутствуют мембранные белки, с помощью которых дегидрофолиевая кислота попадает в клетки млекопитающих из пищи.

Механизм инсектицидного действия ДДТ связан с его способностью блокировать ионные каналы у холоднокровных. Избирательность действия ДДТ обусловлена тем, что при более высокой температуре, которую имеют тела теплокровных, не образуется донорно-акцепторной связи между бензольными кольцами препарата и противоположно заряженной поверхностью мембраны около устья канала. Одним из избирательных эффектов ДДТ, проявляющихся у птиц, является наблюдаемое под его действием нарушение кальциевого обмена, вследствие чего яичная скорлупа оказывается более тонкой. Такие яйца при насиживании раздавливаются, и птицы не выводят птенцов. ДДТ нарушает и некоторые важные процессы в растениях; так, например, он подавляет фотосинтез у водорослей.

Наглядным примером биохимической избирательности, связанным с процессом биотрансформации, является случай, когда устойчивый организм способен разрушать ксенобиотик до нетоксичных соединений, а чувствительный — не способен. Хорошо известно, что растения кукурузы обезвреживают гербицид симазин, гидролизуя в его молекуле хлор в положении 2 до гидроксигруппы. Прямо противоположным образом обстоит дело, когда ксенобиотик не обладает токсичностью и превращается в токсическое соединение в самих организмах, после чего убивает их; в таких ситуациях любой организм, не способный осуществлять это превращение, будет устойчив к данному веществу.

Известно, что некоторые растения способны осуществлятьокисление хлорфеноксиалкилкарбоновых кислот, при котором от боковой цепи отщепляется в каждом цикле окисления двууглеродный фрагмент. Если исходная цепь содержит за вычетом карбоксильной группы нечетное число атомов углерода, то конечным продуктомокисления оказывается всегда токсичное производное уксусной кислоты; если же она содержит четное число атомов, то образуется слаботоксичное производное.

Но не все растения способны осуществлятьокисление хлорфеноксиалкилкарбоновых кислот. Поэтому если обработать бобовую культуру и присутствующие сорняки хлорфеноксимасляной кислотой (2,4-DМ), имеющей в боковой цепи три промежуточных атома углерода, то в сорняках это соединение превратится в хлорфеноксиуксусную кислоту (2,4-D), которая их убьет; в бобовых она остается неизмененной и соответственно не причинит вреда.

Другой пример биохимической избирательности, связанный с процессами биотрансформации, можно продемонстрировать на характере действия инсектицидов. Механизм избирательного действия большинства самых эффективных фосфорорганических инсектицидов основан на метаболических превращениях. Биотрансформация, которая происходит у насекомых, делает для них эти соединения более токсичными, тогда как в организме млекопитающих эти инсектициды превращаются в менее токсические производные.

У бактерий и растений ароматические аминокислоты — фенилаланин и триптофан — образуются из гликолиевой кислоты. Млекопитающие не способны синтезировать бензольное кольцо и поэтому вынуждены получать эти две аминокислоты с пищей. Так как шикимовая кислота не участвует в метаболизме млекопитающих, ее биосинтез и метаболизм являются прекрасными мишенями для избирательно токсических агентов.

Многие простые молекулы могут разобщать окисление и фосфорилирование, в результате чего энергия окисления питательных веществ не может накапливаться в виде АТФ. Известны три класса разобщающих агентов: жирорастворимые слабые кислоты, алкилирующие агенты и жирорастворимые сильные основания. Механизм действия фенола и других слабых кислот, представителей самого многочисленного на сегодняшний день класса разобщающих агентов, заключается в переносе ионов водорода через внутреннюю мембрану митохондрий, что приводит к падению мембранного потенциала до нуля. Это, в свою очередь, вызывает прекращение синтеза АТФ.

Особый интерес представляют случаи избирательно протекающих метаболических реакций, отличающие человека от большинства других млекопитающих, но именно в этих различиях кроются опасности неудач при переходе от опытов на лабораторных животных к лечению людей.

Противобактериальный препарат сульфадиметоксин выделяется из организма человека и приматов в виде N'-глюкоронида, а из организма обычных лабораторных животных — в виде N-ацетилпроизводного.

Другие ароматические амины, например анилин и стрептоцид, ацетилируются в организме человека и многих млекопитающих, у большинства видов птиц, земноводных, пресмыкающихся и рыб. Однако в организмах собаки, лягушки и черепахи ароматические амины не ацетилируются.

Рассматриваемые до сих пор фрагментарные биохимические различия, характерные для живых организмов, носили в основном качественный характер. Однако даже в тех случаях, когда у двух видов используются одинаковые метаболические пути, между ними могут существовать количественные различия, например, в способности к накоплению или метаболизме. Так, патогенные трипаносомы способны утилизировать глюкозу в 2000 раз быстрее, чем организм-хозяин. За 24 ч они могут утилизировать в 20 раз больше глюкозы, чем весят сами. А человек потребляет за это время только 1/100 от своего веса. Столь интенсивный углеводный обмен у паразитов является особо уязвимым, так как у них происходит накопление энергетических запасов. Такое количественное различие не всегда оказывается энергетически выгодным для крупных особей. Человек, например, в 15 раз более чувствителен к действию атропина, чем кролик. Однако для него безвредна доза стрихнина, способная убить число кроликов, по весу превосходящее вес человека. Синильная кислота в безопасной для человека концентрации мгновенно убивает собаку.

Отчетливые различия можно обнаружить и у одной особи. Например, глутаминсинтетаза почек крысы в 10 раз быстрее перерабатывает свой субстрат, чем фермент-аналог из ее мышцы. В опухолевых (раковых) клетках клеточный цикл протекает быстрее, чем в здоровых: поэтому они более чувствительны к действию лекарственных препаратов, вмешивающихся в синтез нуклеотидов. Таким образом, избирательность действия вещества определяется чувствительностью ферментов-аналогов, т. е. ферментов, выполняющих внешне идентичные функции в разнородных или одних и тех же организмах. Ингибирование в этом случае зависит от концентрации используемого ксенобиотика.