Общие механизмы повреждения гепатоцитов

Воздействие этиологических факторов на клетки печени приводит к следующему:

повреждение мембран гепатоцитов;

активация свободнорадикальных реакций и процессов перекисного окисления липидов;

индукция ферментных систем мембран и лизосомальных гидролаз;

активация иммунопатологических процессов;

развитие воспаления.

Перечисленные механизмы индуцируют разрушение клеток печени, способствуют выходу их содержимого в интерстиций, в том числе различных гидролитических ферментов, что в свою очередь дополнительно потенцирует воспалительные, иммунопатологические и свободнорадикальные реакции. При массивном поражении клеток печени развивается печеночная недостаточность.

ОСНОВНЫЕ СИНДРОМЫ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

Синдром нарушенного питания (ухудшение аппетита, тошнота, боли в животе, неустойчивый стул, похудение, появление анемии). В основе этого синдрома лежат нарушения обменных процессов. Часто имеет место специфический «печеночный» запах изо рта «foetor hepaticum», который связан с выделением метилмеркаптана. Это вещество образуется при нарушении в печени процессов деметилирования метионина и может содержаться в выдыхаемом воздухе.

Геморрагический синдром. Вследствие снижения активности синтеза в печени белков свертывающей системы крови (фибриногена и др.) и патологии сосудистой стенки возникают «печеночные звездочки», часто кровотечения, возможно развитие ДВС-синдрома.

Синдром эндокринных расстройств. Наблюдается снижение либидо, бесплодие, гинекомастия, атрофия яичек, молочных желез, матки, нарушение менструального цикла, что обусловлено накоплением эстрогенов или снижением их инактивации, нарушением функций гипофиза, накоплением в организме вазоактивных веществ. Возможно развитие сахарного диабета и вторичного альдостеронизма.

Синдром нарушенной гемодинамики. Накопление гистаминоподобных и других вазоактивных веществ (глюкагон, вазоинтестинальный пептид, субстанция Р, монооксид азота и др.) приводит к вазодилятации (компенсаторное повышение сердечного выброса в сочетании с гипотензией) и обусловливает отечно-асцитический синдром.

Отечно-асцитический синдром при прогрессировании печеночной недостаточности, возникающий вследствие снижения синтеза альбуминов и падения онкотического давления, а также развития вторичного гиперальдостеронизма, приводит к значительному уменьшению объема циркулирующей крови с последующим снижением венозного возврата к сердцу и развитию недостаточности кровообращения. Последнее приводит к дефициту перфузии ряда внутренних органов, в том числе почек, где в условиях ишемии, ацидоза активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система с развитием в последующем гепаторенального синдрома. Этот синдром проявляется симптомами артериальной гипертензии, отеками, олигурией и прогрессирующей энцефалопатией.

Портальная гипертензия.

Портальная гипертензия — клинический синдром, который гемодинамически определяется как патологическое повышение градиента портального давления (разница давления между портальной веной и системной циркуляцией или нижней полой веной) и характеризуется формированием портосистемных коллатералей, которые шунтируют портальный венозный ток крови и отводят его в системный кровоток в обход печени. Наиболее частыми причинами портальной гипертензии являются цирроз печени, шистосомоз, туберкулез печени, опухоли печени, лейкозы и гемохроматоз. Длительно текущая портальная гипертензия нередко приводит к дистрофии печени и ее недостаточности.

Главным звеном в патогенезе портальной гипертензии является застой крови в системе воротной вены. Компенсаторное развитие коллатерального кровообращения частично обеспечивает отток крови через анастомозы воротной вены с полыми венами, печеночной артерией и через новообразованные сосуды с печеночными венами. Различают три группы анастомозов: верхняя — в области кардии пищевода, средняя — на передней брюшной стенке и нижняя — в области ампулы прямой кишки. При прогрессировании процесса вены в области анастомоза варикозно расширяются, что приводит к кровотечениям. Застой крови в органах брюшной полости обусловливает изменение их функций, нарушение общей гемодинамики и асцит (скопление жидкости в брюшной полости). Как правило, наблюдается увеличение размеров селезенки (гепатолиенальный синдром, гиперспленизм), как следствие повышения давления в селезеночных венах, как и во всей системе воротной вены. Гиперспленизм проявляется усилением кроворазрушения, что приводит к укорочению срока жизни форменных элементов и развитию анемии.

Желтушный синдром Желтуха связана с патологией печени и желчных путей или с усиленным гемолизом эритроцитов. Видимая желтуха появляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. Принято различать билирубинофильные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизистые оболочки и внутренняя стенка кровеносных сосудов окрашиваются наиболее сильно. Роговица глаза, хрящ, нервная ткань обычно окрашиваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.

Для развития желтухи основными являются следующие факторы:

избыточное накопление билирубина в гепатоцитах;

нарушение захвата и транспорта билирубина в гепатоцитах;

дефект каналикулярной экскреции билирубина в желчь или обструкция основных желчных протоков, препятствующая его поступлению в кишечник.

Различают три типа желтухи: надпеченочную, печеночную и подпеченочную (табл. 1). Во всех трех случаях отмечается гипербилирубинемия.

Надпеченочная желтуха, не связанная с поражением печени, возникает в связи с повышенным гемолизом эритроцитов и нарушением метаболизма билирубина. При усиленном разрушении эритроцитов отмечается повышенная выработка непрямого билирубина. При этом печень не справляется ни с процессом конъюгации, ни с транспортом образующегося в избытке билирубина, что может привести к увеличению его концентрации в крови. Речь идет также и об увеличении содержания и конъюгированной фракции в крови, так как при повышенном поступлении непрямого билирубина компенсаторно усиливается конъюгация его в клетках печени, увеличивается транспорт связанного билирубина в кровь. Накопление в крови желчных кислот и пигментов не происходит, так как отток желчи свободен. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нарушения функций печени.

Причины надпеченочной желтухи:

наследственные энзимопатии (синдромы Жильбера и Криглера-Найяра);

гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия);

аутоиммунное повреждение эритроцитов;

инфекции, сопровождающиеся гемолизом (сепсис);

интоксикации организма (отравления мышьяком, свинцом и др.);

действие змеиного яда;

побочные эффекты ряда лекарственных препаратов (новобиоцин, йодсодержащие контрасты для проведения холецистографии);

нарушение конъюгации и экскреции билирубина в печени (желтуха новорожденных).

Таблица 1

Типы желтух по патогенезу и их характеристики (по А. Ф. Блюгеру).

Печеночная желтуха (паренхиматозная, гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммунной), а также при тяжело протекающих инфекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хлороформом и другими ядами. Она возникает в результате поражения гепатоцитов. При этом клетки печени выделяют желчь в кровеносные и лимфатические сосуды. Возможно и обратное всасывание в кровь желчи из желчных протоков. В крови отмечается гипербилирубинемия за счет как связанного, так и несвязанного билирубина, что обусловлено снижением активности глюкуронилтрансферазы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Моча становится темного цвета, что связано с билирубинемией (за счет прямого билирубина) и уробилирубинурией (нарушено превращение уробилирубиногена, всасывающегося в кровь из тонкой кишки и поступающего в печень). В моче также обнаруживаются следы стеркобилина и желчные кислоты.

В результате лекарственных поражений печени, развития вирусного или алкогольного гепатитов может возникнуть холестатический гепатит. Также способствует возникновению внутрипеченочного холестаза прием таких препаратов, как аллопуринол и сульфаниламиды, гиперэстрогенемия (например, при беременности или приеме оральных контрацептивов). Для синдрома внутрипеченочного холестаза характерны желтуха, потемнение мочи, светлый кал, кожный зуд. Изредка обнаруживаются гепатои спленомегалия. Состояние сопровождается повышением в крови активности щелочной фосфатазы, увеличением уровня конъюгированного билирубина, холестерина, фосфолипидов, б-, ви г-глобулинов. Прием стероидных гормонов (преднизолона) в течение 5 дней приводит к выраженному снижению билирубинемии и улучшению состояния пациентов, чего не бывает при подпеченочной желтухе.

Подпеченочная желтуха (механическая, обструктивная) развивается при возникновении препятствия току желчи по внепеченочным желчным протокам. Причины такой жетухи следующие:

нарушение желчевыделения в результате расстройств нервной и гуморальной регуляции;

обтурация либо печеночного, либо общего желчного протоков, большого дуоденального сосочка камнями, паразитами, экзофитной опухолью; сдавление протоков опухолью или спайками;

сдавление желчных протоков опухолями других органов, кистами, увеличенными лимфоузлами;

атрезия (гипоплазия) желчных путей.

Механическое препятствие оттоку желчи приводит к ее застою, разрыву желчных капилляров и поступлению желчи в кровь, что обусловливает гипербилирубинемию (свыше 20,5 мкмоль/л прямого билирубина, может быть 850 мкмоль/л и более), желтушность кожи и слизистых оболочек, повышение в крови уровня желчных кислот, обладающих токсическими свойствами (холалемия), выделение значительных количеств желчных кислот и билирубина с мочой (холалурия и билирубинурия), нарастающую гиперхолестеринемию с отложениями холестерина в коже (формирование ксантом). Моча становится темного цвета (цвета пива). В целом симптомы сходны с таковыми при внутрипеченочном холестазе, но доминирует триада клинических признаков: боль, желтуха и лихорадка.

Холалемия лежит в основе развития холемического синдрома. К его проявлениям относятся: брадикардия и гипотензия (вследствие ваготонии), астения, раздражительность, депрессии, кожный зуд, лизис эритроцитов и лейкоцитов, снижение свертываемости крови, воспалительные изменения в тканях.

Полная обтурация просвета желчевыводящих путей приводит к ахолическому синдрому (ахолия — непоступление желчи в кишечник). Из-за отсутствия в составе кишечного сока желчных кислот нарушается активация липазы, не эмульгируются жиры, не образуются растворимые комплексы желчных кислот с жирными кислотами, в связи с чем 2/3 всех жиров не переваривается, не всасывается и удаляется из организма с калом (стеаторея). Параллельно развиваются авитаминозы из-за нарушения всасывания таких витаминов, как ретинол, токоферол, витамин К. Без последнего не образуется протромбин (удлиняется протромбиновое время (ПВ) и индекс (ПТИ)) и снижается свертываемость крови, что ведет к повышенной кровоточивости. В условиях ухудшения поступления желчи в кишечник нарушается его моторная функция, что проявляется сначала в запорах, а после в поносах, когда из-за снижения бактерицидных свойств кишечного сока усиливаются процессы гниения и брожения в кишечнике. Кал обесцвечен, так как желчные пигменты не поступают в кишечник.

При прогрессировании обтурационной желтухи к ней может присоединиться и печеночная вследствие повреждения гепатоцитов при регургитации желчи, развиваются цирроз печени и печеночная недостаточность.