Современные гепатопротекторы в гепатологии

Комплексное лечение заболеваний печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию.

Этиотропная терапия применяется при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения и направлена на подавление репликации вируса, вызвавшего заболевание, и его элиминацию. В настоящее время для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита В у детей в возрасте от 3 лет рекомендованы рекомбинантные интерфероны б2a или б2b в дозе 5−6 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 24 недель. У взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферона б2a (180 мкг еженедельно) в течение 48 недель. Ламивудин при хроническом гепатите В рекомендуется в дозе 3−4 мг/кг один раз в день (не более 100 мг) курсом не менее 12 месяцев. Для этиотропного лечения хронического вирусного гепатита C у детей в возрасте от 3 лет рекомендуются рекомбинантные интерфероны б2a или б2b в дозе 3 млн МЕ/м 2 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 15 мг/кг массы тела. Для взрослых рекомендуются пегилированные формы интерферонов б2a (180 мкг еженедельно) или б2b (1−1,5 мкг/кг еженедельно) в комбинации с рибавирином в дозе 800−1200 мг в сутки в течение 24−48 недель в зависимости от генотипа вируса гепатита С.

Основу патогенетической терапии заболеваний печени составляют препараты, повышающие устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям; усиливающие их антитоксическую функцию и способствующие восстановлению нарушенных функций печеночных клеток. Эти средства патогенетической терапии обозначаются термином гепатопротекторы.

Общепринятой классификации гепатопротекторов на сегодня не существует. В зависимости от химической структуры и происхождения препарата выделяют несколько групп гепатопротекторов:

• 1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши, в первую очередь силимарин (карсил, гепабене, легалон, гепатофальк планта и др.).
• 2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений (хофитол, ЛИВ-52, гепалив и др.).
• 3. Органопрепараты животного происхождения (сирепар, гепатосан).
• 4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) (эссенциале, фосфоглив и др.).
• 5. Препараты разных групп: аминокислоты и их производные (адеметионин — гептрал, орнитин), урсодезоксихолевая кислота (УДХК), нестероидные анаболики, витамины и витаминоподобные вещества (В, Е, С, кислота липоевая).

Механизмы действия гепатопротекторов:

• · усиление обезвреживающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов или повышения активности ферментов, участвующих в окислении;
• · торможение реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ), связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др.) и репарация структур клеточных мембран;
• · противовоспалительное действие;
• · блокировка фиброгенеза за счет:
• — купирования некрозов гепатоцитов;
• — препятствования поступлению антигенов из желудочно-кишечного тракта в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов, являющихся активаторами клеток Купфера;
• — стимуляции активности коллагеназ в печени и блокады ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани.

Препараты силимарина Силимарин является одним из наиболее часто применяемых препаратов среди гепатопротекторов растительного происхождения. Он представляет собой экстракт расторопши пятнистой — растения из семейства сложноцветных. Его активные компоненты включают 4 флавоноида, основным из которых является силибинин.

Механизм гепатопротекторного действия силимарина обусловлен следующими эффектами:

• · противовоспалительный эффект (подавление синтеза провоспалительного лейкотриена В 4, простагландинов, ингибирование миграции нейтрофилов);
• · антифибротический эффект (стимуляция синтеза фермента коллагеназы, расщепляющего компоненты соединительной ткани, купирование очагов некроза в гепатоцитах, снижение активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани);
• · антиоксидантный эффект (блокирует активные формы кислорода, свободные радикалы в печени, активирует супероксиддисмутазу, глутатионредуктазу, что препятствует разрушению гепатоцитов);
• · стимуляция синтеза белка в печени (индукция синтеза РНК, что способствует регенерации гепатоцитов);
• · стимуляция антитоксической функции печени (препятствует проникновению в клетки гепатотропных ядов);
• · улучшение микроциркуляции в органах, в том числе в печени;
• · спазмолитическое действие.

В литературе описан опыт применения препаратов силимарина при различных заболеваниях печени. Так, было показано, что препараты силимарина после 4 недель применения снижают вирусную нагрузку при хроническом вирусном гепатите С. На фоне проводимой силимарином терапии хронического вирусного гепатита С значительно снижается уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы, г-глутаматтранспептидазы. Силимарин обладает прямым и опосредованным влиянием на снижение фиброгенного потенциала звездчатых клеток печени, активация которых способствует развитию фиброза печени. Исследований по изучению эффективности силимарина у больных хроническим гепатитом В не проводилось.

При остром вирусном гепатите В в большинстве доказательных исследований не было выявлено статистически значимых различий по показателям функции печени и параметрам коагулограммы между группами силимарина и плацебо. Данные о применении силимарина при остром гепатите С до сих пор не получены. Учитывая имеющиеся сведения, назначать силимарин для лечения острых вирусных гепатитов (А, В и С) не рекомендуется.

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что силимарин обладает гепатопротекторным свойством в отношении ряда лекарственных средств и токсинов. Силибинин способен блокировать участки связывания ряда токсических веществ и их транспортные системы, препятствуя проникновению в клетку гепатотропных ядов. Такой механизм действия силибинина реализуется при отравлении (одним из токсинов бледной поганки — б-амантином, четыреххлористым углеродом, парацетамолом, бензпиреном и др.), при ишемических поражениях печени, вызванных радиацией, перегрузкой железом.

Противовоспалительный и спазмолитический эффекты препаратов силимарина используются при лечении заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей.

Эссенциальные фосфолипиды При всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов. Поэтому патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функцию клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие ЭФЛ.

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил-фосфатидилхолин.

Механизм гепатопротекторного действия ЭФЛ обусловлен следующими эффектами:

• · мембраностабилизирующее действие, которое достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектных участков и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют их проницаемость;
• · повышение детоксикационного и экскреторного потенциала гепатоцитов. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков;
• · ингибирование процессов ПОЛ, которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени;
• · антифибротический эффект (подавление пролиферации звездчатых клеток и уменьшение синтеза проколлагена, стимуляция коллагеназы).

В клинической практике ЭФЛ используются по трем основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод «прикрытия» при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина, противотуберкулезных препаратов и др.). В гепатологии ЭФЛ назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии печени, при токсических (особенно алкогольных) поражениях печени.

В литературе имеются работы по изучению эффективности применения ЭФЛ в комбинации с б-интерфероном при хронических вирусных гепатитах. Приведенные результаты исследований позволяют сделать вывод, что ЭФЛ повышают вероятность ответа на терапию б-интерфероном у больных с хроническими гепатитами. ЭФЛ снижают частоту рецидивов после прекращения противовирусной терапии. В то же время применение ЭФЛ при острых, аутоиммунных гепатитах не рекомендуется, так как в ряде случаев они могут способствовать усилению холестаза и воспалительной активности в печени, аутоиммунной агрессии.

В гепатологии ЭФЛ также используются при циррозе печени, жировой дистрофии печени, токсических (особенно алкогольных) поражениях печени.

Урсодезоксихолевая кислота Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная нетоксичная третичная желчная кислота, образующаяся под действием бактериальных ферментов из 7-кето-литохолевой кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки. Ее содержание в естественном пуле желчных кислот человека составляет лишь 4%.

Механизм гепатопротекторного действия УДХК обусловлен следующими эффектами:

• · мембраностабилизирующий эффект:
  • 1) уменьшение циркуляции гидрофобных желчных кислот и предотвращение их токсического действия на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков;
  • 2) подавление выработки иммуноглобулинов, нормализация экспрессии антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность и уменьшает холестаз-опосредованную иммуносупрессию;
  • 3) встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточных мембран гепатоцитов и холангиоцитов восстанавливает их структуру и повышает устойчивость к повреждающим факторам (вирусы, токсины, алкоголь);
• · холеретический эффект:
  • 1) вытеснение пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами в подвздошной кишке;
  • 2) стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Ca-зависимой б-протеинкиназы ведет к уменьшению концентрации гидрофобных желчных кислот;
  • 3) индукция бикарбонатного холереза усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник;
• · антиапоптотический и антифибротический эффекты: снижение концентрации ионизированного Са в клетках, ведущее к предотвращению выхода цитохрома С из митохондрий, что в свою очередь блокирует активацию каспаз и апоптоз гепатоцитов и холангиоцитов;
• · антиоксидантный эффект: снижение оксидативной активации Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами, активизация глютамин-восстанавливающих ферментов;
• · противовоспалительный эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA I класса на гепатоцитах и HLA II класса на холангиоцитах, снижение продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, фактора некроза опухолей б, интерферона б);
• · литолитический эффект — снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней.

Назначение УДХК при хронических вирусных гепатитах ведет к более быстрой нормализации биохимических показателей, потенцирует противовирусный эффект (у 41,5% в группе больных, получавших терапию интерфероном б + УДХК, по сравнению с 27,7% в группе монотерапии интерфероном б), сопряженный со снижением частоты возникновения рецидивов (10% против 26,6%). Патогенетическая терапия УДХК рекомендуется больным вирусными гепатитами при наличии отягощающих факторов, таких как подростковый возраст, наркои токсикомания, алкогольно-вирусные поражения печени, беременность, онкогематологические заболевания, гемофилия. Показано, что у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, особенно у «неответчиков» на противовирусную терапию, назначение УДХК в течение 24 недель приводит к снижению активности трансфераз, что способствует уменьшению вероятности развития фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Вероятность развития гепатомы на фоне применения УДХК у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С уменьшается на 17,9%.

Назначение УДХК показано при холестатическом варианте острого вирусного гепатита, который часто наблюдается при гепатите, А и микст-гепатитах (А+В, А+С, А+В+С). Развитие синдрома холестаза при любом гепатите сопряжено с ухудшением самочувствия (появление зуда, усиление слабости) и затяжным течением болезни. Терапия УДХК ведет к улучшению состояния пациента и регрессу биохимических показателей холестаза.

Кроме вирусных гепатитов УДХК с успехом применяется при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, внутрипеченочных холестазах беременных, муковисцидозе, псориазе, язвенном колите (с целью предотвращения поражения печени); СПИД-ассоциированной холангиопатии, лекарственном холестазе, синдроме аутоиммунного перекреста (overlap syndrome) (для предотвращения желчекаменой болезни).

Адеметионин Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) представляет собой природное вещество, производное L-метионина и аденозинтрифосфорной кислоты, которое синтезируется в печени. Адеметионин широко распространен во всех биологических системах организма и вовлечен в разнообразные метаболические процессы. Он участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании. В этих реакциях он выступает либо как донор метильной группы, либо как индуктор ферментов. Значительное количество биохимических каскадов, в которых задействованы перечисленные реакции, определяет многообразие биологических эффектов адеметионина.

Механизм гепатопротекторного действия адеметионина обусловлен следующими эффектами:

• · участвуя в реакциях трансметилирования, адеметионин способствует биосинтезу фосфолипидов, которые являются основными строительными блоками клеточной мембраны;
• · участие адеметионина в синтезе таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин играет важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации гепатоцитов;
• · в эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина;
• · адеметионин способствует образованию глутатиона — основного клеточного антиокислителя, обезвреживающего воздействие ряда экзои эндотоксинов;
• · адеметионин участвует в поддержании на достаточном уровне содержания глутатиона — серосодержащего пептида, имеющего отношение к защите печеночной клетки от токсического повреждения свободными радикалами;
• · участвуя в реакциях сульфатирования, адеметионин играет важную роль в детоксикации ряда метаболитов, таких как токсичные желчные кислоты, переводя их в сульфаты, которые не оказывают повреждающего действия на клетку;
• · в высоких концентрациях адеметионин влияет на процесс трансметилирования в нервной ткани, который является важным звеном метаболизма катехоламинов (адреналина, норадреналина), индоламинов (серотонина, мелатонина) и гистамина — основных нейромедиаторов ЦНС, что обусловливает его антидепрессивное действие.

Присоединение адеметионина к комплексной терапии хронического гепатита С у пациентов, не ответивших ранее на терапию интерфероном в сочетании с рибавирином, способствовало достижению вирусологического ответа у 71% больных. Применение адеметионина также сопровождалось биохимическим ответом у всех включенных в исследование пациентов. Назначение адеметионина целесообразно для купирования синдрома внутрипеченочного холестаза, развивающегося у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном. Снятие холестаза у этих пациентов позволяет провести полноценный курс интерферонотерапии. Адеметионин увеличивает приверженность пациентов с хроническим гепатитом С к противовирусной терапии также благодаря своему антидепрессивному действию.

Адеметионин показан при различных заболеваниях печени, сопровождающихся внутрипеченочным холестазом: хронические вирусные гепатиты, токсические гепатиты, алкогольный гепатит, билиарный цирроз, печеночная энцефалопатия.

Основные факторы, влияющие на выбор гепатопротектора:

• · этиология заболевания печени;
• · наличие холестаза;
• · степень активности патологического процесса;
• · необходимость проведения длительной антифибротической терапии;
• · включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций.