Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — воспаление тканей, «организуемое» CD4⁺ T-лимфоцитами субпопуляции Th1 — продуцентами ИФНу. Клетками-исполнителями служат активированные макрофаги. Если в очаге инфекции происходит активация макрофага CD4⁺ Th1-лимфоцитом, микробицидные возможности макрофага существенно увеличиваются, и он более эффективно разрушает поглощённые патогены. К сожалению, в макрофаге погибают не все патогены, особенно жизнеспособны вирусы, например ВИЧ, а также микобактерии.

Активация макрофага. Для активации макрофага необходимы 2 типа воздействия со стороны лимфоцитов:

• * контактное — молекула CD40L на Thl-лимфоците связывается с молекулой CD40 на макрофаге;
• * цитокиновое — ИФНг, продуцируемый Th1-клеткой, CD8⁺ ЦТЛ или NK-клеткой, связывается с рецептором на макрофаге;
• * инфицированный макрофаг имеет больше шансов вступить во взаимодействие с Th1-клеткой, что обусловлено распознаванием Т-клеткой антигена на поверхности макрофага. В результате именно этот макрофаг получит активирующие сигналы от Т-клетки через интерферон и CD40L.

Ингибитор активации макрофагов — ИЛ-10.

Характеристики активированного макрофага. Макрофаг, активированный взаимодействием с Th1-клеткой, приобретает следующие признаки и функциональные способности.

• * Увеличивается число рецепторов FcгR, при помощи которых макрофаг связывает комплексы антиген-антитело и фагоцитирует их.
• * ИФНу в макрофагах индуцирует биосинтез ферментов, образующих радикалы активных форм кислорода, которые окисляют фагоцитированный антиген.
• * В макрофагах под действием ИФНг, ФНОб и, возможно, ИЛ-1 индуцируется экспрессия NO-синтазы, продуцирующей радикал NO*, который тоже окисляет фагоцитированный материал.
• * В макрофагах индуцируется синтез липидных медиаторов воспаления — ФАТ, простагландинов и лейкотриенов (LTE4).
• * Макрофаг синтезирует тканевой фактор коагуляции. В начавшемся процессе коагуляции активируется сывороточный тромбин — протеаза, стимулирующая клетки эндотелия сосудов, а также нейтрофилы к синтезу ФАТ, что ещё больше способствует прогрессированию воспалительного процесса.
• * ИФНг служит самым сильным из известных индукторов синтеза и экспрессии молекул MHC-II. Кроме того, на активированных макрофагах, в отличие от неактивированных, индуцируется экспрессия костимуляторной молекулы B7, что делает активированные макрофаги более эффективными АПК. А также на активированных макрофагах возрастает экспрессия молекул адгезии ICAM-1 и LFA-3.
• * Активированные макрофаги продуцируют ИЛ-12, способствующий дифференцировке Th1-лимфоцитов.

Очаг воспаления. Цитокины активированных макрофагов — ФНОа, ИЛ-1 и хемокины — создают очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера (симптом индурации). Плотность очага обусловлена выпотом из сосудов фибриногена и полимеризацией его в фибрин. Среди клеток, присутствующих в очаге, в первые 6−8 ч преобладают нейтрофилы, затем макрофаги и Th1-лимфоциты. Плотность клеток в свежем очаге ГЗТ невелика.

Сроки развития реакции. ГЗТ получила такое название, поскольку между моментом проникновения антигена в ткань и развитием характерного очага плотного воспаления проходит не менее 24−48 ч. После связывания антигена Th1-клетке требуется примерно 1 ч для индукции биосинтеза цитокинов, а также для синтеза и экспрессии на мембране молекулы CD40L.

Эффекты факторов роста. Среди цитокинов, продуцируемых активированными макрофагами, присутствуют факторы роста, что может значительно изменить состояние прилегающих к очагу тканей. Стандартная защитная реакция — развитие очага воспаления по типу ГЗТ, однако в патологических случаях цитокины, выделяемые активированными макрофагами, вызывают фиброзное перерождение тканей: тромбоцитарный фактор роста PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) стимулирует пролиферацию фибробластов, а вырабатываемый CD4⁺ T-лимфоцитами и макрофагами ТФР-встимулирует синтез коллагена. Кроме того, факторы роста, вырабатываемые макрофагами, вызывают образование дополнительных кровеносных сосудов — ангиогенез.