Влияние пирофосфата и бифосфонатов на резорбцию кости

Пирофосфат (пирофосфорная кислота) — метаболит, образующийся в ходе ферментативных реакций путём отщепления от АТФ. Далее его гидролизует пирофосфатаза, поэтому в крови и моче очень мало пирофосфата. Однако в костях пирофосфат (как представитель полифосфатов) связывается с кристаллами гидроксиапатита, ограничивая их излишне активный рост по типу эктопической кальцификации.

Бисфосфонаты имеют высокое структурное сходство с пирофосфатом (рис. 28), но их связь Р-С-Р очень стабильна и устойчива к расщеплению, в отличие от связи Р-О-Р в молекуле пирофосфата. Подобно пирофосфату, бифосфонаты имеют отрицательные заряды (переходОН > -О-) и легко связываются с ионами Са2+ на поверхности кристаллов гидроксиапатита.

Строение пирофосфата (А) и бифосфонатов (Б), используемых в лечении остеопороза.

Сродство к кальцию усиливается присутствием группОН на местеR1. В результате останавливается не только рост кристаллов, но и их растворение, поэтому резорбция кости прекращается. Антирезорбтивные свойства бифосфонатов усиливаются за счёт влияния на остеокласты, особенно если на местеR2 расположен ароматический гетероцикл, включающий 1−2 атома азота. Накапливаясь в кислой среде зоны резорбции кости, бифосфонаты проникают в остеокласт (основной механизм — эндоцитоз), встраиваются наподобие пирофосфата в ферменты, АТФ и препятствуют их нормальному функционированию, что приводит к нарушению метаболизма, энергетического обмена клетки, а затем к её гибели. Снижение количества остеокластов способствует уменьшению их резорбтивного влияния в отношении костной ткани. Разные заместители R1 и R2 инициируют появление ряда дополнительных побочных эффектов у бифосфонатов.