Основные принципы. 
Клиническая эпидемиология как наука

Главная цель клинической эпидемиологии — внедрять методы клинического наблюдения и анализа данных, обеспечивающие принятие верных решений. Большинство заслуживающих доверия ответов на клинические вопросы основывается на принципах, описанных в этом разделе.

Клинические вопросы Основные вопросы, которые ставит клиническая эпидемиология, перечислены в табл. 1. Это те самые вопросы, которые возникали у больного и врача в примере, приведенном в начале главы. Именно их чаще всего обсуждают между собой врачи и пациенты.

Таблица 1. Клинические вопросы.

Клинические исходы Клинические явления, представляющие интерес для клинической эпидемиологии — это, прежде всего, исходы, имеющие наибольшее значение для больных и для медицинского персонала (табл. 2).

Таблица 2. Исходы заболевания (в англоязычном варианте — пять «D»)*.

• * К этому списку можно еще добавить шестое «D» — финансовые затруднения (Destitution), поскольку важным следствием заболевания являются затраты средств (для самого пациента или для общества).
• ** Нездоровье, субъективное восприятие болезни.

Именно эти явления врачи пытаются понять, предсказать, интерпретировать и изменить при лечении больных. Важное отличие клинической эпидемиологии от других медицинских наук состоит в том, что все явления изучаются непосредственно на людях, а не на животных или элементах человеческого организма, таких как культуры тканей, клеточные мембраны, химические медиаторы, генетические последовательности нуклеиновых кислот.

Биологические явления не могут считаться эквивалентом клинических исходов, пока не получено прямого доказательства их взаимосвязи. В табл. 3 представлены некоторые биологические явления и клинические исходы при лечении больных ВИЧ-инфекцией. На основании наших знаний о патогенезе ВИЧ-инфекции можно предположить, что такие клинические исходы, как оппортунистические инфекции, саркома Капоши и смерть можно было бы улучшить с помощью вмешательств, препятствующих снижению числа лимфоцитов CD4+ и уменьшающих уровень антигена р24. Однако имеются данные, что эти маркеры не дают полного представления о прогрессировании заболевания и реакции на лечение. Наивно предполагать, что влияние вмешательства на исход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры, поскольку конечный результат определяется и многими другими факторами. Следовательно, клинические решения должны основываться на непосредственных данных об улучшении клинических исходов как таковых.

Таблица 3. Биологические явления и клинические исходы: лечение ВИЧ-инфицированных больных.

Количественный подход Клиническая наука особенно убедительна, когда может обеспечить количественный подход при измерениях. Отчасти это обусловлено тем, что количественные результаты дают более достоверные доказательства, позволяют оценить ошибку и облегчают обмен информацией как между врачами, так и между врачом и больным. Клинические исходы, такие как смерть, болезнь или инвалидизация, можно представить в числовом выражении. Несмотря на то что качественные наблюдения в клинической медицине тоже важны, они не являются предметом рассмотрения клинической эпидемиологии.

Редко удается точно прогнозировать тот или иной клинический исход. Скорее можно на основании результатов исследования определить вероятность того или иного исхода. Клинико-эпидемиологический подход допускает, что клинические прогнозы неопределенны, но могут быть описаны количественно в виде вероятностей: например, симптомы ишемической болезни сердца возникают у 1 из 100 мужчин среднего возраста в год; курение увеличивает в два раза риск смерти в любом возрасте; прием эстрогенов снижает в 2 раза риск переломов, обусловленных остеопорозом.

Популяции и выборки В принципе, популяция (population) — это большая группа людей, проживающих в определенном географическом регионе (например, в Северной Каролине) или обладающих некоторым признаком (например, старше 65 лет). Популяция может представлять собой просто некоторую часть населения (обычно таковы популяции в эпидемиологических исследованиях причин заболеваний). Она может состоять из пациентов, госпитализированных в определенную клинику или из пациентов с определенным заболеванием (что чаще имеет место в клинических исследованиях). Таким образом, можно говорить об общей популяции, госпитальной популяции или популяции пациентов с конкретным заболеванием.

Выборка (sample) — это часть популяции, полученная путем отбора. Клинические исследования обычно выполняются на выборках. Оценку характеристик популяции по практическим причинам приходится осуществлять путем оценки этих характеристик по выборке.

Систематическая ошибка Систематическая ошибка, или смещение (bias) — это «систематическое (неслучайное, однонаправленное) отклонение результатов от истинных значений» [3]. Допустим, обнаружено, что препарат, А действует лучше, чем препарат Б. Какого рода систематические ошибки могли привести к такому выводу, если он оказался неверным? Препарат, А мог быть назначен пациентам с меньшей тяжестью заболевания; тогда результаты будут обусловлены не разной эффективностью лекарственных препаратов, а систематическим различием состояния больных в двух группах. Или же препарат, А приятнее на вкус, чем Б, поэтому больные строже соблюдали схему лечения. Либо препарат, А — новое, очень популярное, а Б — старое средство, поэтому исследователи и больные склонны думать, что новое лекарство непременно действует лучше. Таковы примеры возможных систематических ошибок.

Наблюдение за больными (при лечении или в исследовании) особенно подвержено систематическим ошибкам вследствие простой небрежности. Участвуя в исследовании, больные часто продолжают вести себя так, как им хочется, что подчас не отвечает условиям получения строгих научных результатов. Когда с ними пытаются провести эксперимент наподобие лабораторного, из этого часто ничего не получается. Некоторые больные отказываются участвовать, другие выбывают в процессе исследования или предпочитают сменить метод лечения. Более того, некоторые самые важные с человеческой точки зрения характеристики — эмоции, ощущение комфорта, поведение — измерить гораздо труднее, чем физические параметры, такие как артериальное давление или содержание натрия в сыворотке. К тому же клиницисты сами склонны верить в успех применяемого ими лечения (большинство больных и не захотели бы лечиться у врача, который думает иначе). Из-за этой установки, которая так важна в медицинской практике, клинические наблюдения особенно подвержены систематическим ошибкам.

Хотя существуют десятки разновидностей систематических ошибок [4], большинство из них может быть отнесено к одной из трех основных категорий.

Систематические ошибки в клиническом наблюдении.

• * Систематическая ошибка, обусловленная отбором, возникает, когда сравниваемые группы пациентов различаются не только по изучаемому признаку, но и по другим факторам, влияющим на исход.
• * Систематическая ошибка, обусловленная измерением, возникает, когда в сравниваемых группах больных используются разные методы измерения.
• * Систематическая ошибка, обусловленная вмешивающимися факторами, возникает, когда один фактор связан с другим, и эффект одного искажает эффект другого.

Систематическая ошибка, обусловленная отбором (selection bias), возникает, когда сравниваемые группы пациентов различаются не только по главным изучаемым признакам, но и по другим факторам, влияющим на результат исследования. Группы пациентов часто различаются по многим параметрам — возрасту, полу, степени тяжести заболевания, сопутствующим заболеваниям, методам вмешательства. Если мы сравним данные по двум группам, которые различаются не только по специфическим интересующим нас факторам (например, метод лечения или предполагаемая причина заболевания), но и по другим признакам, от которых тоже зависит исход, то результат сравнения получится смещенным и не позволит сделать выводы о степени влияния интересующего нас фактора. В примере, приведенном выше, такая ошибка возникнет, если у пациентов, получавших препарат А, степень тяжести заболевания была меньше, чем у получавших препарат Б.

Систематическая ошибка, обусловленная измерением (measurement bias), возникает, когда в сравниваемых группах пациентов применяются неодинаковые методы оценки. К такой ошибке могло бы привести использование информации, взятой из историй болезни, для изучения риска развития тромбоэмболии у женщин в связи с приемом пероральных контрацептивов. Предположим, что сравнивалась частота применения пероральных контрацептивов в двух группах женщин, госпитализированных по поводу флеботромбоза и по другим причинам. Легко допустить, что женщины с флеботромбозом, которые слышали о возможном влиянии эстрогенов на развитие тромбозов, скорее упомянут о приеме этих средств, чем женщины, не страдающие этим заболеванием. По тем же соображениям врачи будут более подробно расспрашивать об использовании пероральных контрацептивов именно у женщин с флеботромбозом. При таких обстоятельствах связь между приемом пероральных контрацептивов и развитием флеботромбоза может быть выявлена именно из-за подхода к сбору информации, а вовсе не потому, что такая связь существует в действительности.

Систематическая ошибка, обусловленная вмешивающимися факторами (confounding bias), возникает, когда два фактора взаимосвязаны («ходят парой»), причем один из них искажает эффект другого. Это может произойти из-за систематической ошибки при отборе, под действием случайности или вследствие реально существующей взаимосвязи между факторами.

Пример. Считать ли инфекцию, вызываемую вирусом герпеса, причиной рака шейки матки? Твердо установлено, что распространенность инфицирования вирусом герпеса выше среди женщин, страдающих раком шейки матки, чем у женщин без данного заболевания. Однако и герпес, и другие инфекции, которые тоже могут быть причиной рака шейки матки, передаются половым путем. В частности, доказано, что рак шейки матки вызывается вирусом папилломы человека. Не исключено, что большая распространенность инфицирования вирусом герпеса среди больных раком шейки матки лишь косвенно связана с истинной причиной, тоже передаваемой половым путем, и является следствием более высокой половой активности. Чтобы показать, что вирус герпеса вызывает рак шейки матки вне зависимости от других факторов, необходимо выявить эффект вируса герпеса в отсутствие других факторов, связанных с повышенной половой активностью [5].

Систематические ошибки, возникающие при отборе и при воздействии вмешивающихся факторов, не исключают друг друга. Однако они рассматриваются по отдельности, поскольку относятся к разным этапам клинического наблюдения или исследования. Систематическая ошибка при отборе возникает при формировании групп пациентов для наблюдения, следовательно, об этой опасности следует помнить во время планирования исследования. Ошибка из-за вмешивающихся факторов должна учитываться в процессе анализа данных после окончания исследования.

Часто в одном и том же исследовании обнаруживается несколько видов систематических ошибок, как это показано в следующем гипотетическом примере.

Пример. В исследовании была поставлена цель определить, снижает ли регулярная физическая тренировка риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). Программа физической тренировки проводилась среди рабочих и служащих завода. Частота клинических проявлений ИБС1 сравнивалась в группе пожелавших участвовать и в группе отказавшихся от участия в программе. Клинические проявления ИБС выявлялись посредством регулярных добровольных обследований, включавших тщательный сбор анамнеза, регистрацию электрокардиограммы и общую проверку состояния здоровья. В группе лиц, проводивших физические тренировки, отмечено меньшее число клинических проявлений ИБС. Однако и курящих здесь было меньше.

В этом примере систематическая ошибка при отборе может иметь место в том случае, если у лиц, пожелавших участвовать в программе, исходно был меньший риск развития ИБС, например в связи с низким уровнем липидов сыворотки или благодаря неотягощенному в отношении ИБС семейному анамнезу. Систематическая ошибка при измерении могла появиться из-за того, что добровольцы, регулярно проходя обследование, имели более высокий шанс выявления ИБС. Наконец, вывод о снижении риска развития ИБС под действием физических тренировок мог быть сделан вследствие систематической ошибки из-за вмешивающихся факторов: участвовавшие в программе физических тренировок добровольцы реже курили, а как известно, курение — фактор риска развития ИБС.

Сама по себе возможность систематической ошибки еще не означает, что она обязательно присутствует в конкретном исследовании. Для того чтобы и исследователи, и читатели могли успешно бороться с систематическими ошибками, необходимо прежде всего знать, где и как их искать, и что можно сделать, чтобы нивелировать их влияние. Кроме того, необходимо уметь определять, действительно ли систематическая ошибка имеет место и настолько ли она велика, чтобы клинически значимым образом повлиять на результат исследования.

Случайная ошибка Заболевания обычно изучаются на выборках пациентов, а не на общей популяции (генеральной совокупности) всех лиц с рассматриваемым состоянием. Результаты наблюдений в выборке, даже если эта выборка несмещенная, могут не отражать положения в популяции в целом из-за случайной ошибки. Однако если повторять наблюдения во многих выборках таких больных, то получаемые результаты будут колебаться около истинной величины. Отклонение результата (отдельного) наблюдения в выборке от истинного значения в популяции, обусловленное исключительно случайностью, называется случайной вариацией.

Все мы знакомы со случайностью на примере, когда подброшенная 100 раз монета падает орлом не точно 50 раз. Подобное явление случайной вариации относится и к обсуждавшемуся примеру с оценкой эффективности препаратов, А и Б. Допустим, что в исследовании, оценивающем два вида лечения, устранены все возможные систематические ошибки. Предположим также, что в действительности эти два препарата одинаково эффективны и каждый из них вызывает улучшение примерно у половины больных. Однако в единичном исследовании с небольшим числом больных в сравниваемых группах вполне может (исключительно из-за случайности) оказаться, что прием препарата, А дает улучшение в большем проценте случаев, чем препарата Б, либо наоборот.

Случайная ошибка может вмешаться на любом этапе клинического наблюдения. В сравнительной оценке препаратов, А и Б случайные вариации возникают при отборе пациентов, формировании групп лечения, при проведении измерений в группах.

В отличие от систематической ошибки, которая вызывает отклонение оценки от истины либо в одну, либо в другую сторону, случайная вариация с одинаковой вероятностью приводит к завышенной и к заниженной оценке. В итоге, среднее значение результатов множества несмещенных наблюдений в выборках стремится к истинному значению в популяции, даже если результаты, полученные в отдельных небольших выборках, далеки от этого.

При анализе клинических данных вероятность случайных вариаций определяется статистическими методами. Применение статистики также помогает минимизировать случайную ошибку путем выбора оптимальных методов исследования и анализа данных. Однако случайную вариацию никогда нельзя исключить полностью и следует обязательно учитывать при оценке результатов клинических наблюдений.

Соотношения между систематической и случайной ошибкой иллюстрируются на примере измерений диастолического артериального давления (АД) у одного больного.

Истинное значение диастолического АД, полученное при введении внутриартериальной канюли, у данного пациента составляло 80 мм. рт. ст. Однако подобный метод неприменим в качестве рутинного, и в клинической практике АД обычно измеряется непрямым способом с помощью сфигмоманометра. Этот более простой инструмент допускает ошибки — отклонения от истинных значений. Ошибка заключается в том, что все показания сфигмоманометра в данном случае сдвинуты вправо от истинного значения. Отклонение показаний сфигмоманометра вправо (систематическая ошибка) может объясняться разными причинами: плохо калиброванный аппарат, неподходящий размер манжеты или ослабленный слух у врача. Смещение также может зависеть от выбора тона, по которому определяется диастолическое АД. Обычно это фазы IV и V тонов Короткова, которые имеют тенденцию исчезать соответственно несколько выше и ниже истинного уровня диастолического давления, а у лиц с ожирением связь между тонами Короткова и АД вообще непредсказуема. Кроме того, отдельные показания сфигмоманометра подвержены ошибкам из-за случайных вариаций, что отражено в виде разброса показаний сфигмоманометра около среднего значения (90 мм. рт. ст.).

Два источника ошибок — смещение и случайность — не исключают друг друга. Как правило, они присутствуют одновременно. Их необходимо различать, поскольку бороться с тем и другим приходится по-разному.

Теоретически систематическую ошибку можно предотвратить путем правильного проведения клинических наблюдений или коррекцией при последующем анализе данных. Внимательный читатель без труда обнаружит систематическую ошибку, если она имеется. Большая часть этой книги посвящена тому, как распознать, избежать или минимизировать систематическую ошибку. В отличие от систематической ошибки, влияние случайности нельзя устранить, но можно уменьшить с помощью правильно спланированного исследования, а оставшуюся ошибку затем оценить статистическими методами. Аналогичным образом можно устранить и влияние известных систематических ошибок. Однако никакая обработка данных не в состоянии скорректировать неизвестную систематическую ошибку. Некоторые специалисты в принципе возражают против статистической обработки данных, подверженных смещению из-за плохо составленного плана исследования, поскольку это не дает ничего, кроме ложного впечатления наукообразия работы, не заслуживающей доверия.

Достоверность и обобщаемость Когда заключения относительно популяции делаются на основании наблюдений в выборке, возникает два фундаментальных вопроса. Во-первых, справедливы ли полученные выводы для всех элементов выборки? Во-вторых, отражает ли выборка интересующую нас популяцию?

Достоверность (internal validity) исследования определяется тем, в какой мере полученные результаты справедливы в отношении данной выборки. Это внутренняя характеристика, она касается именно данной группы больных и не обязательно распространяется на другие группы. Достоверность клинического исследования определяется тем, насколько хорошо разработан план, правильно проведены сбор и анализ данных; степень достоверности определяется наличием и выраженностью систематических и случайных ошибок. Достоверность — необходимое, но не достаточное условие для того, чтобы клиническое наблюдение было полезным.

Обобщаемость (external validity, or generalizability) — внешняя характеристика, она определяется тем, в какой мере результаты данного исследования применимы к другим группам больных. Для врача это соответствует ответу на вопрос: «Если результаты данного исследования верны, то применимы ли они к моему пациенту?» Обобщаемость отражает обоснованность допущения, что пациенты в проведенном исследовании сравнимы с другими подобными.

Результаты безупречно выполненного исследования, обладающего высокой достоверностью, могут вводить в заблуждение, если их перенести на несопоставимую группу больных.

Пример. Каков риск разрыва аневризмы брюшной аорты? Врачи, наблюдающие подобных больных, должны знать это, чтобы правильно принимать решение о необходимости хирургического вмешательства. Ответ зависит от того, о каких пациентах идет речь. Среди больных с диаметром аневризмы менее 5 см, которым обычно еще не советуют проводить операцию, частота разрыва за 5 лет наблюдения в специализированном центре оказалась в 10 раз выше, чем в общей популяции [6]. Это может быть обусловлено тем, что в специализированные клиники больные обычно направляются уже с симптомами угрожающего разрыва. Если бы врачи общей практики при прогнозировании возможного разрыва опирались на результаты исследования больных в специализированных центрах, то риск разрыва был бы значительно завышен, что, возможно, повлекло бы за собой неверное решение о необходимости хирургического вмешательства у больных с аневризмой аорты.

Обобщаемость клинических исследований, даже имеющих высокую достоверность, зависит от личной точки зрения, не обязательно совпадающей у разных людей.

Пример. В Исследовании здоровья врачей (Physician's Health Study) [7] показано, что прием низких доз аспирина (по 325 мг. через сутки) предупреждает развитие инфаркта миокарда у мужчин без ИБС. Среди 11 037 врачей, случайным образом отобранных и получавших аспирин, число случаев инфаркта миокарда было на 44% ниже, чем у 11 034 принимавших плацебо. Исследование проводилось тщательно, в соответствии со строгим научным планом, так что в результатах было трудно сомневаться, однако в нем участвовали только здоровые врачи-мужчины. После публикации результатов исследования клиницистам пришлось размышлять, назначать ли аспирин женщинам, лицам с множественными факторами риска и больным с диагностированной ИБС. Впоследствии анализ всех имевшихся в литературе данных показал, что аспирин эффективен и для этих групп [8].

Высокая обобщаемость редко может быть достигнута в каком-либо одном исследовании. Даже популяция, относящаяся к целому географическому региону, представляет собой смещенную выборку из еще более крупной популяции. Например, пациенты больницы — это смещенная выборка из населения района; население района — из населения города, страны и т. д. Проведение многоцентрового исследования может повысить обобщаемость, но не решит проблему окончательно.

Обычно самое большее, что может предпринять исследователь для повышения обобщаемости, это обеспечить достоверность своего исследования, подобрать популяцию, соответствующую поставленным задачам, и избегать работы с группами, значительно отличающимися от общей популяции. Дальнейшее повышение обобщаемости достигается уже за счет проведения других исследований в других условиях.

Смещенная выборка — это такая выборка, которая систематическим образом отличается от популяции, представляющей предмет исследования, или от популяции по отношению к которой должны применяться результаты исследования. Большинство клинических исследований проходит в медицинских центрах, где обычно сосредоточены больные с более тяжелой стадией заболевания; эти исследования имеют дело со смещенными выборками, и это приводит к тому, что заболевание представляется более серьезным, чем в действительности.