Современные подходы к консервативной терапии язвенной болезни

С тех пор как установили, что основным компонентом желудочного сока является HCl, предлагались различные способы нейтрализации или подавления ее образования для лечения ЯБ.

Изменения в концепции патогенеза ЯБ определили новые подходы и в медикаментозной терапии. Прежде всего, это связано с внедрением мощных антисекреторных препаратов и эрадикационной терапии HP.

Базисными антисекреторными препаратами для лечения ЯБЖ, ЯБДПК, которые обеспечивают эффективный контроль над кислотообразованием, являются на сегодняшний день Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса. Применение Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов существенно повлияло на течение ЯБ: увеличился процент рубцевания язв до 86−96%, сократились сроки лечения, уменьшилось число оперативных вмешательств по поводу ЯБ и ее осложнений [Калинин A.B., 2002]. Синтез препаратов из этой группы, впервые был осуществлен' в 1972 г., после обнаружения и тщательного изучения¹ двух различных рецепторов, через которые осуществляется действие гистамина. На этом этапе исследований — было синтезировано" два аналога гистамина — буримамид и метиамид, которые отчетливо-блокировали действие гистамина на Н2-рецепторы и, подавляли секрецию HCl в желудке, вызванную не только гистамином, но и другими стимуляторами. Однако клиническое их применение оказалось невозможным из-за множества тяжелых побочных эффектов (агранулоцитоз, гинекомастия, повышение содержания креатинина и активности сывороточных трансаминаз и др.).

В 1975 г. был синтезирован новый антагонист Н2-гистаминовых рецепторов — циметидин. Наряду с выраженной способностью тормозить желудочное кислотовыделение, применение циметидина длительно связывали с его возможностью нормализации моторной деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, что приводило к улучшению процессов ощелачивания, а также с индуцированием эндогенного синтеза простагландинов в желудке. Несомненно, применение циметидина открыло новую эру в лечении ЯБ. Однако существование рефрактерных к циметидину дуоденальных язв нейтрои тромбоцитопении, аутоимунной гемолитической анемии, гиперпролактинемии, гинекомастии, галактореи, других побочных эффектов, привело к ограничению и сведению к минимуму применения циметидина.

К настоящему времени предложено несколько поколений блокаторов Н2-рецепторов> гистамина: ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин.

Анализ результатов влияния. Н₂-блокаторов второго и третьего поколения на степень-снижения суточной и ночной секреции показал, что у больных ЯБДК прием-150 мг ранитидина через 2−3 часа вызывал понижение внутрижелудочной кислотности на 80%, через 6−8 часов с момента-приема торможение внутрижелудочной секреции сохранялось на уровне 60−70%, через 10−12 часовна уровне 40−50%. Фамотидин в дозе 20 мг через 2 часа снижал секрецию на 85−90%, через 6 часов на — 10−15%, через 10 часов — на 40−45% [Леонова М.В., 1996].

Коррекция желудочной секреции при ЯЖ и ЯБДК важна не только с позиции устранения или нейтрализации синтеза соляной кислоты на различных этапах ее образования, но и с позиции взаимодействия протонов, проникающих через слизистую оболочку желудка с буферными системами плазмы крови. Феномен обратной диффузии ионов водорода считается этиопатогенетическим фактором язвообразования, ввиду того, что диффузия протонов из просвета желудка и ДПК сквозь эпителий может приводить к ацидозу межклеточного пространства, что губительно для самого эпителия [Мануйлов A.M.]. В отличие от ингибиторов протонной помпы, Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов способны нормализовать кислотноосновное состояние, устраняя ацидоз, возникающий при язвенной болезни [Малов Ю.С.] Блокада Н2 рецепторов гистамина париетальных клеток приводит к снижению секреции кислоты и, следовательно, к уменьшению ее повреждающего действия на слизистую. Сама по себе соляная кислота не приводит к значительным изменениям морфологии слизистой без пепсина. Пепсин обладает протеолитическими свойствами только в кислой среде и при оптимальном pH 1,5−2,0. Когда среда нейтральная; пепсин не является-агрессивным фактором [Мануйлов A.M.]. Кроме опосредованного влияния на активность, пепсина, имеются данные о свойствах Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов (фамотидин) тормозить синтез пепсина, стимулировать кровоток в слизистой оболочке желудка, усиливать слизеобразование и синтез простагландинов, а также стимулировать пролиферативные процессы в желудочном эпителии [Леонова М. В-. и соавт., 1996; Чорбинская С. и. соавт., 1998]. В этой связи применение Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов является патогенетически оправданным.

Применение препаратов, блокирующих Н2-гистаминовые рецепторы, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени и почек может способствовать поражению кроветворной системы, развитию агранулоцитоза, лейкопении, тромбоцитопении, панцитопении [Маев И.В.]. В связи с проникновением этих препаратов через гематоэнцефалический барьер в 2−3,5% случаев наблюдались головокружение, спутанность сознания, головная боль, сонливость, утомляемость и общая слабость, депрессия и галлюцинации, особенно у пожилых больных или пациентов с нарушением функции печени и почек [Ивашкин В.Т., Лапина Т. Л., 1996;].

На развитие реакций гиперчувствительности, включающих лихорадку, сыпь, артралгии, миалгии, анафилаксию, а также о случаях гинекомастии и импотенции [Машковский М.Д., 1998] - при этом процент их проявлений и четкая связь с лечением не была установлена — указано в Британском Национальном 36-м Формуляре (1998).

Описаны случаи развития холестатического гепатита на фоне приема ранитидина, верифицированного исследованием биоптата печени (панацинарный канальцевый холестаз и холестатические розетки), клинические и лабораторные признаки которого проходили полностью после отмены препарата.

В исследованиях [Хомерики С.Г. и соавт., 2000] показано, что Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов (квамател) препятствует выработке активных форм кислорода нейтрофилами, что подавляет перикисное окисление липидов, являющееся, в свою очередь, универсальным механизмом повреждения тканей организма. В этих же исследованиях показано на применения его с максимальным успехом у больных с комплексной патологией, нуждающихся, в лечении разными группами медикаментозных средств. Речь идет прежде всего о пациентах с сердечной и легочной патологией. Поскольку фамотидин (квамател) не взаимодействует с системой цитохрома Р-450 и не влияет на метаболизм в печени других лекарственных препаратов [Хомерики С. Г].

Известно, что в патогенезе язв пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки важную роль играет ночная секреция HCl. Применение таких блокаторов Н2-рецепторов гистамина, как ранитидин, низатидин, фамотидин (квамател), безусловно, нашло свое место в антисекреторной терапии ЯБ. Однако Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов не всегда приводят к снижению ночной секреции HCl, что негативно сказывается на эффективности лечения [Гук Е.В., 2001].

Возможность наиболее мощного и длительного антисекреторного эффекта при лечении кислотозависимых заболеваний была реализованаблагодаря сравнительно новому классу лекарственных средств, непосредственно блокирующих АТФ-азу (протонную помпу) париетальной клетки.

ИПП используются в качестве кислотосупрессивной терапии при ЯБ около 15 лет. Протонная помпа (протонный насос) — это ферментный белок, находящийся-на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток. Первым из ИПП на фармацевтическом мировом рынке был зарегистрирован омепразол, который длительное время оставался единственным препаратом этой группы. Затем стал использоваться лансопразол и пантопразол. В настоящее время известно пять групп. ИПП: омепразол, (лосек, гастрозол), лансопразол (превацид, ланзап), пантопразол (протоникс, контралок), рабепразол (париет, ацифекс), эзомепразол (нексиум — оптический изомер омепразола) ИПП являются замещенными производными бензимидазола. В желудке ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, взаимодействуяс SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, приводя к инактивации Н, К, АТФ-азы (протонной помпы) и, следовательно, к ингибированию кислотопродукции. Все ИПП являются смесью Rи Sизомеров (энантиомеров) или рацематами (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол) [Старостин'Б.Д., 1997, 1998; Ивашкин В. Т. и соавт., 2000; Баранская Е. К., 2001]. Только эзомепразол является чистым оптическим S-изомером омепразола. Различия в структуре ИПП касаются, главным образом, радикалов на пиридиновом кольце, что и определяет особые свойства отдельных представителей этого класса. Свойства ИПП связаны с показателем рКа (константы диссоциации), что означает накопление препарата в париетальной клетке [Лапина Т.Л., 2002]. Этот показатель наиболее высок у рабепразола — 5,0, существенно ниже у омепразола и эзомепразола — 4,13; лансопразола — 4,01, самый низкий у пантопразола — 3,96. Так, рабепразол за счет наиболее выигрышных значений рКа может превращаться в активную форму в более широком диапазоне pH, нежели омепразол, лансопразол или пантопразол. Рабепразол переходит в сульфенамид быстрее, чем другие ИПП, что обусловливает быструю блокаду Н, К, АТФ-азы. Благодаря значению рКа накопление рабепразола в париетальной клетке десятикратно превосходит накопление других ИПП [Модин Л.M.,]. Однако, как отмечает Лапина Т. Л. [2002], клинического" выигрыша это свойство.- не дает: концентрация, ИПП в секреторных канальцах париетальной-клетки, в Л 000 раз превосходит их концентрацию в, крови;, кроме того, значение pH в секреторных канальцах благоприятствует быстрой' активации, этих препаратов.

ИПП в кислой среде секреторных канальцев претерпевают ряд изменений: происходит их протонирование и превращение в тетрациклический. сульфенамин. Таким образом, из предшественника (пролекарства) они переходят в свою функциональную форму. Трициклический сульфенамид заряжен, поэтому не способен проникать черезмембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ИПП образуют прочные ковалентные связи с меркагогруппами цистеиновых остатков Н, К, АТФ-азы, что блокирует конформационные переходы фермента, и он оказывается «выключенным из работы». Ингибирование Н, К, АТФ-азы замещенными бензоимидазолами необратимо. Для начала секреции кислоты необходим синтез новых протонных помп, свободных от связи с ингибитором. Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп.

При первом приеме ИПП антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н, К, АТФ-азы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находиться в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата и его антисекреторный эффект реализуется полностью.

Все соединения этой группы быстро активируются в сильнокислой среде (pH меньше 3,0). Пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или лансопразол, при менее кислой среде (pH 3,5−7,4), поэтому его ингибиторная сила против Н, К, АТФ-азы при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола [Старостин Б.Д., 1997].

Время действия — ИПП (омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола) зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы. В этой связи названные препараты отнесены к группе необратимымых ИПП [Старостин Б.Д., 1998].

Другая группа отнесена к обратимым ИПП, так как длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. Обратимые ИПП взаимодействуют с K-связывающим участком Н, К, АТФ-азы. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин (SCH-28 080), SK-96 936 и BY841 (пумапрозол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н, К, АТФ-азы. Представителем этой группы препаратов является МЕ-3407.

ИПП (омепразола) оказались менее эффективны, чем дополнительная ночная доза ранитидина. Однако указанный подход не решает проблему полной ликвидации феномена НКП. Этот факт связывают с развитием толерантности к комбинированному применению препаратов, а также, возможно, существованием индивидуальной различной чувствительности к ИПП и Н2-блокаторам гистаминовых рецепторов среди популяции больных с НКП.

Перспективность применения ИПП определенное время связывалась с мощным антисекреторным эффектом, следовательно, повышением внутрижелудочной pH. Причем именно с указанным эффектом связывалось влияние ИПП на метаболизм Hp. О спорности бактерицидного действия ИПП имеется мнение, которое аргументировано тем, что все ИПП применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, и условия для ее растворения имеются только в тонкой кишке, при щелочных значениях pH.

Параллельно проводились исследования, открывшие непосредственно (не опосредованное антисекреторным эффектом) действие ИПП на HP. Показано это было на примере лансопразола. Указанными исследованиями было установлено, что лансопразол, в отличие от блокаторов Н2-рецепторов гистамина, подавляет жизнедеятельность HP и нарушает его структуру. Позднее было показано, что ИПП, и особенно лансопразол, подавляет активность уреазы.

Полагают, что высокие значения pH в желудке, полученные при использовании ИПП, создают невозможные условия для нейтрализации аммония, продуцируемого HP. Поэтому накопление аммония (продукта гидролиза мочевины) может стать токсичным для самого микрооганизма. В организме человека такой эффект имеет место только в антральном отделе желудка. В кислотопродуцирующей зоне желудка (эпителии тела и фундального отдела), где повышение pH не достигает критических значений, популяция HP, наоборот, увеличивается за счет спиралевидных форм, так как условия, создающиеся' под воздействием омепразола, становятся благоприятными для бактерий. Феномен «перемещения» Hp из антрального отдела в тело и фундальный отдел желудка представляет собой важнейшее свойство омепразола [Исаков В.А., 1997].

Известно, что длительное применение ИПП может приводить к атрофии СО желудка, особенно при наличии HP-инфекции. В этой связи пациентам, нуждающимся в пролонгированной или поддерживающей терапии, вначале рекомендуется проведение эрадикации HP [Старостин Б.Д., 1998].

Второе соглашение устанавливает ЯБ на первое место среди показаний к антихеликобактерной терапии ЯБ, причем особо отмечено, что эрадикационная терапия при ЯБ является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования базируется на очевидных научных фактах. Неудачу эрадикационной терапии связывают с несоблюдением больными предписанной схемы лечения и резистентностью штаммов HP к используемым антибиотикам. Современная тактика лечения, выглядит следующим образом: терапия первой линии ИПП в сочетании с амоксициллином и кларитромицином, терапия второй линии — ИПП, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол.

Очевидная эффективность схем первой линии, была доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, метаанализах этих испытаний. Наиболее действенными были тройные схемы лечения, содержащие в своем составе макролидный антибиотик, амоксициллин и ИПП. В последние годы получены антибиотики, входящие в группу макролидов, способные селективно накапливаться в слизистой оболочке желудка, кларитромицин, азитромицин, джозамицин, что существенно повышает эрадикационный эффект. Показано, что кларитромицин накапливается в тканях желудка в концентрации 19,64+5,88 мг/кг, в сравнении с эритромицином, ампициллином и тетрациклином, содержание которых в тканях соответственно 0,98 + 0,40; 0,36 + 0,10; 1,18 + 0,25 мг/кг. Этот факт послужил основанием для включения их в состав схем лечения HP-ассоциированных заболеваний. Кроме того, микробиологическая активность макролидов, как и амоксициллина зависит от рН-среды.

Так, макролиды при рН 5,5−8,5 меньше ионизируются и лучше проникают внутрь микробной клетки.

Применение антихеликобактерной терапии значительно повысило эффективность противоязвенного лечения, и сократило частоту возникновения рецидивов заболевания. Вместе с тем использование антибиотиков с целью эрадикации HP породило новые проблемы в терапии ЯБ. С одной стороны, появились штаммы, резистентные к антибиотикам [Иванников И.О., 1999], с другой стороны, мощная антибактериальная терапия вызывает побочные эффекты, в том числе и дисбиотические изменения в кишечной микрофлоре.

Широкое применение антибиотиков привело к развитию вторичной или приобретенной резистентности. Подтверждением этому может быть проведенное исследование. Анализ результатов которого показал, что при; назначении всем больным ЯБ стандартнойантихеликобактерной терапии доля штаммов HP, резистентных к производным, нитромидазола, составляла 22%, что расценивалось как первичная резистентность. А через четыре года эта доля резистентных. штаммов составляла уже 73,2%.

ЯБ получает адекватную антихеликобактерную терапию. В свою очередь резистентные штаммы HP могут существенно снижать эффективность лечения. В связи с этим в ряде стран ведутся динамические наблюдения за ростом уровней резистентности HP к антибактериальным препаратам, которые входят в схемы эрадикационной терапии на популяционном уровне, и предпринимаются адекватные меры для предотвращения этого роста.

Авторами исследований особенностей HP выявлено, что под влиянием неблагоприятных условий, в том числе и неадекватной антибактериальной терапии, этот микроорганизм способен переходить из вегетативной формы в кокковую. При этом микроб редуцирует ферментативную активность и его трудно обнаружить с помощью уреазных тестов.

До широкого внедрения схемантихеликобактерной терапии у больных ЯБ часто, выявлялись различной степени выраженности дисбиотические изменения в составе микрофлоры кишечника, заключающиеся в уменьшении лакто и бифидобактерий и увеличении условно-патогенной микрофлоры. При этом было показано, что ципрофлоксацин не только селективно влияет на кишечную микрофлору, но и оказывает антихеликобактерный эффект. Позже в ряде исследований нашло подтверждение эффективности ципрофлоксацина не только у больных ЯБ, но и у лиц, имеющих резистентные штаммы Нр к метронидазолу или кларитромицину как в отдельности, так и к обоим антибиотикам одновременно.

Однако в пожилом возрасте существует ряд проблем, связанных с назначением лекарственных средств. В настоящее время сформулировано новое понятие, объединившее в себе клиническую фармакологию и гериатрию, геронтофармакология, предполагающее рациональное использование лекарственных средств с учетом физиологических, ментальных, социальных особенностей пожилых и старых больных.

Основными проблемами медикаментозной терапии в пожилом и старческом возрасте являются: необходимость назначения более одного лекарственного препарата в силу полиморбидности данного возрастного контингента (вынужденная полипрагмазия); необходимость длительного применения медикаментовв связи с хроническим течением многих заболеваний (сердечная недостаточность, заболевания опорно-двигательного аппарата, артериальная гипертония и др.) нарушение фармакодинамики и фармакокинетики медикаментов на фоне возрастных инволюционных органов и систем, а также имеющейся гериатрической патологии; нарушение комплайенса — недостаточное или неправильное выполнение предписанного режима медикаментозной терапии; наличие в' позднем' возрасте нескольких заболеваний, конкурирующих в выраженности клинических симптомов; влиянии на прогноз и качество жизни, является объективной предпосылкой полипрагмазии.

Сочетанное применение нескольких препаратов может усиливать как фармакодинамическое; так и токсическое побочное действие некоторых из них.

Таким образом, терапевтическое окно применения многих препаратов и их сочетаний у пожилых пациентов* ограничено вследствие наличия сочетанной патологии, необходимости профилактики полипрагмазии и возрастных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств.

Учитывая высокую потребность пожилых и старых пациентов в медикаментозном лечении, все большее значение приобретает реализация принципов рациональной фармакотерапии в гериатрической практике.