Симметрия — ключ к пониманию морфогенеза рака

Радиально лучевая симметрия — НЕ РАК.	Концентрично-сферическая симметрия — РАК.

патологический тканевый гиперплазия опухоль доброкачественный рак Догмой онкоморфологии остаются представления о том, что морфогенез рака есть линейная последовательность каких-то стадий (у каждого автора своих). Некоторые исследователи допускают возникновение рака скачкообразно (de novo). К сожалению оба подхода не касаются проблемы переходных состояний между явно разными качествами («не опухоль» — «опухоль») и сути отличий так называемых «добро» и «злокачественных» опухолей, предполагают исследование морфогенеза рака только через анализ признаков. Однако согласно общенаучным данным (Г.П. Короткова, 1968; И. Пригожин, 1992) качественные отличия материальных систем выражаются не признаками, а свойствами (важнейшие из которых: тип симметрии, степень целостности, величина градиента структурной анизотропии). Четкость выраженности этих свойств позволяет объективно стадировать процессы развития. Иначе говоря, чем четче симметрия систем, тем на более ранней стадии своего развития они находятся. Учитывая это, мы провели поиск симметричных очагов патологического тканевого роста в органах где: во-первых, часто встречаются «узловатые дисгормональные гиперплазии», «доброкачественные опухоли» и рак, во-вторых, феномен симметризации уже описывался (Semb, 1928; В. И. Даниленко, 1982, В. И. Даниленко, А. С. Ягубов, 1996).

Изучено трехмерное строение очагов патологического тканевого роста в молочных железах женщин (548 аутопсийных, 90 операционных случаев), крыс (20 животных — эксперимент с затравкой ДМБА), в щитовидных железах (32 аутопсийных, 40 операционных случаев), в простате (36 аутопсийных, 40 операционных случаев, в толстой кишке (21 операционный случай). Целые органы или их крупные части рассекались на серии толстых (3 — 5 мм) кристеллеровских срезов. После тотального прокрашивания и просветления анализировались все патологические тканевые структуры (ПТС) по всему объему исследованных органов. Тонкое строение симметричных очагов ПТС изучалось по прицельно ориентированным тонким срезам. Динамика изменений характеристик клеток вдоль патологических тканевых структур оценивалась с помощью методик морфометрии по параметрам пролиферативной активности и степени дифференцировки клеток.

Стереомикроскопическое изучение показало, что основная масса (более 80%) ПТС характерных для «узловатых гиперплазий», «добро» и «злокачественных» опухолей располагается в составе отдельных связных выделенных групп — очагов (ОПТС). Всего на 83 случая рака выделено 107 очагов, на 86 случаев «доброкачественных опухолей» — 211, на 699 случаев узловатых гиперплазий — 6309 очагов. Размеры ОПТС вариировали от 0,05 до 1 см (3,6+0,2 мм). То есть практически любое клинически опреляемое уплотнение вызванное патологическим ростом тканей является конгломератом очагов роста. Выяснилось, что поиски симметрии очагов затрудняются искажениями возникающими: 1 — при взаимоналожениях очагов, 2 — увеличении их размеров, 3 — при исследовании касательных срезов. Как целое очаги патологических тканевых структур воспринимаются только на срезах проходящих через их центры. Несмотря на все эти ограничения и искажения, при трехмерном исследовании выяснилось, что абсолютное большинство очагов является упорядоченными системами характерных тканевых структур. Эта упорядоченность не зависит от конкретного набора патологических тканевых структур (ПТС) в очаге и ярче всего проявляется в симметризации очагов. Сравнение строения ОПТС в трех изучаемых группах патологии («узловатые гиперплазии», «добро» и «злокачественные» опухоли) показало, что имеется не три, а всего два типа пространственной организации очагов. Очаги неракового роста отличаются радиально-лучевой, а ракового — шаровой симметрией (см. выше). На сечениях через центр очагов эти симметрии выглядят как ромашко-лепестковая и концентрично-сферическая (см. выше). Конусовидные сектора очагов неракового роста являются связными зонами в которых по единой схеме (от фазы пролиферации к фазе дифференцировки) формируются любые нераковые тканевые структуры. Стереометрическое исследование 6520 очагов патологического тканевого роста позволило выяснить, что количество конусовидных лучистых зон составляющих очаги неракового роста не бывает другим кроме как 4, 6, 8, 12 или 20. ОПТС с высокими степенями четкости радиально-лучистой симметрии встречаются очень редко (доли процента от всех очагов неракового роста). Их конусовидные сектора всегда образованы солидными массами пролиферирующего эпителия. По мере снижения четкости симметрии очагов неракового роста активность пролиферации эпителия в них снижается. Доля структур с картинами выраженной пролиферации эпителия в высокосимметричных очагах составляет 69,6+0,6%, в средне симметричных — 27,1+0,5%, в слабо симметричных — 6,3+0,2%). Закономерность подтверждается и достоверно высокой корреляцией эмпирических и выравненных по прямой теоретических рядов значения ядерно-цитоплазматического индекса от центров очагов неракового роста к их периферии (r=0,89; z=1,422; t=5,36; P<0,01). При этом к периферии конусовидных зон начинается формирование конкретных тканевых структур из спектра возможных в данном органе, но своих в каждом отдельном секторе. При небольшом по объему и более или менее равномерном структурировании по секторам, радиально лучевая симметрия очагов неракового роста сохраняется долго. Если новообразование нераковых структур идет по секторам неравномерно, то структуры соседних секторов перемешиваются и симметрия очагов исчезает рано. Такие деформации наблюдаются наиболее выражено, если в одном из конусовидных секторов очагов неракового роста возникают структуры которые принято сейчас относить к «доброкачественным опухолям» («аденомы», «фиброаденомы», «аденоматозные полипы» и др.). Разные пространственные сочетания разных количеств ОПТС находящихся на разных стадиях морфогенеза и объясняют ту пестроту гистологических картин, которая характерна для «мастопатии», «фиброаденом», «фиброаденоматозной гиперплазии» в молочной железе, «узловатых гиперплазий», «аденом» в щитовидной железе и простате.

Стереомикроскопическое исследование 107 очажков ракового роста показало, что все они представляют системы концентрических «орбит» на которых как «планеты» располагаются раковые тканевые структуры (РТС). Гистологически РТС могут выглядеть как любой этап морфогенеза любой нераковой тканевой структуры (чаще из характерных для данного органа) однако трехмерно это дискретные, лимитные по объему образования с особой пространственной организацией и способом роста. В раковых тканевых структурах расположение зон пролиферации и структурирования не изменяется во времени, не ориентировано на радиус очага, а замкнуто по циклоиде. Если РТС достаточно крупна, то можно видеть, что зона пролиферации составляет периферию, а зона структурирования — ее центр. Закономерность подтверждается и достоверной корреляцией эмпирических и выровненных по параболе рядов значений ядерно-цитоплазматического индекса полученным по случайным секущим проходящим через раковые структуры (r=0,62; z=0,25; t=2,99; P=0,01). Раковое формообразование состоит в том, что каждая раковая тканевая структура достигнув предельных для себя размеров (своих в каждом отдельном очаге) перешнуровываясь отпочковывает идентичную себе производную структуру в свободное от других РТС пространство. При этом на ранних стадиях морфогенеза «почкование» идет равномерно и возникает гомогенный шаровидный очаг. Позже наступает деструкция центра очага, появление вторичных очагов, снижение четкости симметрии. Таким образом показателем времени существования ракового узла являются не столько его размеры, сколько нарастающая деструкция центра и искажение шаровидной симметрии.

Разные пространственные сочетания разных количеств очагов неракового и ракового тканевого роста, находящихся на разных стадиях своего морфогенеза и объясняют трудности в интерпретации гистологических картин характерных для начала ракового роста.

Очаговость патологического тканевого роста, начало морфогенеза как неопухолевого, так и истинно опухолевого (ракового) роста от точки — центра очага указывает на существование необычных, «предельных» состояний тканей. Учитывая количество секторов (от 4 до 20) из которых состоят очаги патологического тканевого роста, можно полагать, что точка «предела» может быть оформлена только в виде шарообразного скопления из 4−20 абсолютно одинаковых, максимально недифференцированных клеток («сфероид»). Выбор неракового (связного) или ракового (дискретного) способа тканевого формообразования определяется очевидно количеством частей («осколков») на которое может разорваться «сфероид». Пока неясно почему когда из «сфероида» возникает 4, 6, 8, 12 или 20 частей начинается нераковый рост, а когда другое количество «осколков «- сразу возникает первая раковая тканевая структура, которая «почкуясь» дает начало морфогенезу очага ракового роста. Очевидно, что для понимания качественного своеобразия «предельных» состояний тканей потребуется своя система терминов, понятий и методов, свой подход (перспективнее всего на базе синергетики). Иначе говоря разнокачественные этапы морфогенеза рака не могут быть осознаны в одной (существующей сейчас) системе понятий. Для разрешения загадки рака необходимо исследование не каких-то абстрактных «пролифератов», а конкретных «сфероидов». Наша попытка генерации «сфероидов» в молочных железах крыс в эксперименте с затравкой ДМБА показала, что эти объекты очевидно существуют очень недолго (часы?). При суточной экспозиции обнаруживались уже качественно определенные очаги: либо радиально-лучисто симметричные (нераковые), либо сферичные фокусы ракового роста.

Выводы:

• 1 — Элементарной структурной единицей болезней типа «узловатых гиперплазий», «доброкачественных опухолей» молочной, щитовидной желез, простаты, а также всех гистовариантов рака этих органов является очаг патологического тканевого роста (ОПТР). Именно разнообразие пространственных и временных сочетаний ОПТР и определяет пестроту гистологических классификаций и разноречивость мнений о морфогенезе этих болезней.
• 2 — Качественные различия неракового и ракового роста не зависят от гистологических вариантов новообразования патологических тканевых структур и проявляются в очагах патологического роста с самого начала их возникновения в разных типах симметризации, разных пространственных распределениях зон пролиферации и дифференцировки как по очагу в целом так и по отдельным структурам, разной степени связности новообразующихся тканевых структур.
• 3 — Для решения загадки рака необходимо выяснить, что такое «сфероиды», как они возникают, почему когда они разделяются на 4, 6, 8, 12, 20 частей начинается нераковый рост, а когда образуется другое количество частей — раковый рост.