Факторы риска метастазирования РБЛ, клинические и морфологическими признаки

Клинические признаки:

• — отсевы опухолевых клеток в переднюю камеру, в стекловидное тело,
• — внутриглазная гипертензия,
• — толщина опухоли более 15 мм.

Морфологиеские признаки:

• — инфильтрация опухолью радужки, цилиарного тела,
• — инвазию РБЛ в хориоидею, склеру, решетчатую пластинку зрительного нерва.

Наличие двух факторов риска способствует появлению метастазов у 37,5% больных, а резекция зрительного нерва во время энуклеации в пределах опухолевого роста даже при проведении полихимиотерапии (ПХТ) увеличивает этот показатель до 58%. Ранение склеры во время операции или отсечение зрительного нерва в пределах распространения опухоли может оказаться фатальным для больного РБЛ.

Единственным методом лечения РБЛ с момента описания ее в 1597 г. доктором из Амстердама Р Pawies считали удаление глаза, пораженного опухолью. Однако метод, сам по себе калечащий больного, не давал гарантии полного выздоровления ребенка: дети погибали от распространения опухоли в головной мозг или гематогенного метастазирования.

С целью повышения абластики во время операции нами в 1984 г. предложена и с успехом используется методика удаления пораженного опухолью глаза с предварительным его промораживанием жидким азотом. Это позволяет во время операции прекратить внутриглазной кровоток, что уменьшает условия возможного метастазирования во время операции, а фиксация глаза криоаппликатором облегчает проведение резекции зрительного нерва на расстоянии не менее 16 мм от заднего полюса глаза.

Методика операции обоснована в плане профилактики дополнительных условий метастазирования, но она все же остается ликвидационной.

Появившиеся в последние годы методы локального разрушения опухоли, проведение превентивной противометастатической терапии позволили в настоящее время резко сузить показания для энуклеации.

К ним относятся:

• 1) большая опухоль, выполняющая 2/3 полости глаза и более, и сопровождающаяся полной его слепотой;
• 2) РБЛ, распространяющаяся на плоскую часть цилиарного тела, в структуры угла передней камеры;
• 3) выход опухоли через склеру (по данным КТ или МРТ);
• 4) узел опухоли с длительно существующей распространенной отслойкой сетчатки;
• 5) неоваскулярная глаукома.

Основным побудительным моментом использования органосохранных методов лечения РБЛ (локальное разрушение опухоли в «лучшем» глазу) стал рост числа больных с билатеральными формами РБЛ. Одним из первых с целью сохранения глаза и разрушения опухоли начали применять наружное облучение пораженного глаза (дистанционная рентгенотерапия или телегамматерапия), затем появились методы локального облучения (брахитерапия с использованием офтальмоаппликаторов, несущих г — или в — источники излучения), криоили лазерного разрушения.

Однако до последних лет по-прежнему превалировало правило: при монолатеральной РБЛ пораженный опухолью глаз подлежит энуклеации, а при билатеральной форме — «худший» глаз удаляют, «лучший» лечат локальными методами разрушения опухоли на фоне адьювантной (вспомогательной) полихимиотерапи (ПХТ).

Криодеструкцию, как метод разрушения РБЛ, предложил в 1960;х годах H. Lincoff. В основе лечения лежит принцип разрушения мембраны опухолевой клетки кристаллами льда. Метод остается востребованным до настоящего времени. Требования к проведению криодеструкции жесткие: узел опухоли должен быть маленьким (толщиной до 2 мм с максимальным диаметром до 7 мм), локализоваться в экваториальной или преэкваториальной зонах, отсутствие опухолевых отсевов в стекловидном теле. Для разрушения опухоли достаточно удерживать образующуюся ледяную сферу в зоне очага поражения на протяжении 15 с. Рекомендуется трехкратное замораживание опухолевого узла с интервалом между ними в 3−4 минуты. За этот период времени происходит полное оттаивание тканей, что крайне важно, так как в момент оттаивания продолжается не менее интенсивная, чем при замораживании, деструкция опухолевых клеток.

Проведение криодеструкции возможно одномоментно не более чем на трех различных участках сетчатки. Достоинством этого метода лечения РБЛ считается тот факт, что в процессе замораживания интенсивному воздействию низких температур подвергается хориоидея, в том числе и возможно прорастающие в нее участки РБЛ, и опухолевые клетки, локализующиеся в задних отделах стекловидного тела. В ответ на замораживание и формирование очага крионекроза развивается выраженная экссудативная реакция. Спустя 3−4 недели при благоприятном исходе формируется хориоретинальный рубец с участками пигментации.

Появление компактного интенсивного пигмента H. Lincoff (1968) объясняет гиперплазией выживших после промораживания клеток пигментного эпителия. Метод может быть использован как первичное лечение или при резидуальных опухолях (после лазеркоагуляции или брахитерапии). Однако с учетом указанных выше требований криодеструкцию удается проводить не более чем у 14% больных. После криодеструкции возможны осложнения, такие как отслойка сетчатки, помутнение стекловидно-го тела, субатрофия глаза. Появление их следует связывать только с нарушением методики и избыточным замораживанием.

Лазеркоагуляция, как самостоятельный метод лечения, показана при опухолях с толщиной до 1,5 мм и максимальным диаметром до 10 мм, локализующихся за экватором, вне диска зрительного нерва и макулярной области. Обычно рекомендуют лазеркоагуляцию при одиночных узлах опухолях. Как показывает наш опыт, лазеркоагуляция может оказаться эффективной и при 2−3 очагах поражения, расположенных в разных отделах сетчатки.

Коагуляты следует наносить черепицеобразно на поверхность полупрозрачной ткани. Обязательным условием при РБЛ считают лазерную коагуляцию приводящих сосудов, что приводит к нарушению питания опухоли. Как правило, для полного разрушения опухолевого узла требуется несколько курсов лазеркоагуляции.

Однако этот метод нельзя расценивать, как достаточно радикальное лечение, так как разрушению подвергаются только опухоль, локализующаяся в сетчатке. Клетки РБЛ, распространяющиеся в хориоидею и, особенно в стекловидное тело, остаются интактными. Рецидивы опухоли наблюдаются при не оправданном расширении показаний к лазеркоагуляции. Осложнения после лазеркоагуляции с учетом размеров разрушаемой опухоли практически не встречаются.

В последние годы для локального разрушения РБЛ используют транспупиллярную термотерапию, которую осуществляют с помощью диодного лазера. С учетом используемого пятна (1−1,5 мм) для охвата всей опухоли достаточно 3 циклов нагревания. Клетки РБЛ погибают при их нагревании до 42 °C. Регрессии маленьких опухолей удается достичь в 96% случаев.

И все же, рецидив РБЛ при исходной толщине опухоли менее 2 мм наблюдают у 17% больных. По мере увеличения проминенции опухоли увеличивается риск появления рецидива, а при исходной толщине опухоли более 4 мм частота рецидивов достигает 63%. Таким образом, термотерапия показана при РБЛ размерами не более 3,5 мм толщиной и максимальным диаметром не более 6 мм. После термотерапии наблюдают осложнения: помутнение роговицы, тракция стекловидного тела, гемофтальм, отслойка сетчатки, ожог радужки, локальное помутнение хрусталика.

Лучевая терапия РБЛ обоснована высокой радиочувствительностью ее клеток. Контактное облучение (брахитерапия) применяют с середины 50- х годов ХХ в., когда по предложению C. Stallard’а при РБЛ начали использовать кобальтовые (60-Co) офтальмоаппликаторы, которые наряду с положительными результатами лечения сопровождались слишком большой частотой осложнений.

В настоящее время клиническое распространение получили стронциевые (90-Sr +90-Y) и рутениевые (106-Ru + 106 Rh) офтальмоаппликаторы. Методика лечения заключается в локальном облучении опухоли радиоизотопным источником, заключенным в металлический каркас, и на период облучения подшиваемым к склере над опухолью. Время облучения рассчитывается с учетом мощности аппликатора и толщины опухоли.

На протяжении многих лет с успехом используют планирование лечения таким образом, что бы в зону облучения обязательно попал участок прилежащего стекловидного тела толщиной не менее 2 мм. Брахитерапия показана при одиночном узле РБЛ с максимальным диаметром до 15 мм и проминенцией не более 6 мм, расположенном на расстоянии не менее 2 мм от диска зрительного нерва. К сожалению, брахитерапию используют всего у 3,7% случаев больных РБЛ, что связано как с меньшим количеством больных с монофокальным поражением, так и с поздней диагностикой этой опухоли или лечением ее не в специализированных центрах. Склонностью РБЛ формировать новые узлы опухоли можно объяснить поздние рецидивы, описываемые в литературе. Известны случаи появления рецидива РБЛ через 12 и через 25 лет после успешной брахитерапии.

Осложнения после брахитерапии включают пролиферирующую, не пролиферирующую ретинопатии, макулопатию, отек диска зрительного нерва, неоваскулярную глаукому и катаракту. Частота осложнений колеблется в пределах 15%-31% и зависит от не оправдано завышенной дозы облучения.

Наружное облучение глаза наиболее ранний метод попытки сохранения «лучшего» пораженного глаза при РБЛ. Впервые наружное облучение глаза при билатеральной РБЛ осуществил H. Hilfgarther в 1903 г. Полная систематизация результативности наружного облучения при РБЛ представлена спустя 50 лет T. Axenfeldґом (1954).

В настоящее время отношения к этому виду лечения осторожное.

Показаниями к его применению считают:

• 1) облучение «лучшего» глаза в качестве первого этапа лечения при билатеральной РБЛ,
• 2) выход опухоли за пределы склеральной капсулы или места резекции зрительного нерва, подтвержденные при гистологическом исследовании при монолатеральной РБЛ,
• 3) рецидив опухоли в орбите после энуклеации.

Классическая курсовая доза лучевой терапии колеблется в пределах 40−45Гр. С целью уменьшения побочного действия облучения в последние годы рекомендуется уменьшение курсовой дозы до 36 Гр.

Противопоказанием для наружного облучения глаза считают:

• 1) наличие маленькой одиночной опухоли с диаметром менее 10 мм без поражения стекловидного тела,
• 2) большая опухоль, выполняющая всю полость глаза,
• 3) наличие вторичной глаукомы.

Постлучевые осложнения встречаются практически у 1/3 больных в виде катаракты, гемофтальма, ретинопатии. Нередки случаи появления сухого кератита, атрофии кожи век и параорбитальной области, отставание в росте костей орбиты, что приводит к нарушению ее физиологической формы и размеров, отставание формирования зубов на стороне облучения.

В последние годы значительное количество исследователей указывают на опасность развития у больных РБЛ после проведения наружного облучения глаза более грозных осложнений — вторых злокачественных опухолей не глазной локализации, главным образом саркоматозного строения. Abramson D., исследуя роль наружного облучения глаза в развитии вторых злокачественных опухолей, показал, что при семейной монолатеральной РБЛ в группе больных, облученных после энуклеации, вторые не глазные злокачественные опухоли развиваются в среднем через 23,7 года у 54% больных, в то время как у необлученных больных из этой группы подобные осложнения не наблюдаются.

В то же время при билатеральной РБЛ у больных, не получавших наружное облучение глаза, появление вторых не глазных злокачественных опухолей наблюдают в 6% случаев, а наружное облучение глаза значительно увеличивает риск их возникновения. Достоверно установлено, что риск развития таких опухолей выше у тех больных, чей возраст к моменту лечения не превышал 12 месяцев. Наружное облучение области глаза в детском возрасте может оказаться причиной развития постлучевых злокачественных опухолей в зоне облучения в отдаленные сроки. Рецидивы РБЛ после наружного облучения крайне редки и возникают в первые 1−4 года после проведенного лечения. Несмотря на накопленный на протяжении вот уже 100 лет опыт неблагоприятного воздействия на ребенка наружного облучения глаза, проведение его все еще используют достаточно часто — практически у 1/3 больных РБЛ. Это свидетельствует как о все еще поздней диагностике РБЛ, так и о неоправданных назначения к его применению.

Полихимиотерапия. Появление у ряда больных после энуклеации гематогенных метастазов побудили комбинировать хирургическое лечение с адьювантной ПХТ. В различных клиниках протоколы ПХТ разнятся между собой и по составу препаратов, и по количеству проводимых курсов лечения.

Тем не менее, процент метастазирования у таких больных достигает 58%.

Остается дискутабельным вопрос назначения сроков ПХТ. Существует мнение о целесообразности назначения ПХТ только при появлении факторов риска, как клинических, так и морфологических.

Опыт проведенных исследований свидетельствует, что назначение дробно-протяженной методики адьювантной (вспомогательной) ПХТ всем больным РБЛ, независимо от характера проводимого лечения, позволяет значительно снизить частоту метастазирования. Однако адьювантная ПХТ предназначена для профилактики метастазирования, но не оказывает действия на первичный очаг.

Не адьювантная, а целенаправленная химиотерапия карбоплатином, которую применяют при РБЛ с 1995 г, основана на избирательном действии препарата на герминативные опухолевые клетки. Карбоплатин приводит длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки РБЛ. In vitro было доказано, что карбоплатин индуцирует апоптоз клетки и нарушает ее цикл. Морфологические исследования удаленных глаз с РБЛ после лечения карбоплатином подтвердили возможность регрессии опухоли, появление на ее месте глиозных масс с кальцификатами и холестероловыми отложениями. Аналогичные изменения в одном случае имели возможность наблюдать и мы, когда у больного в РБЛ после интравитреального введения карбоплатина спустя 2−3 недели появилась фрагментация опухоли с постепенной регрессией и последующим замещением ее холестероловыми включениями, имбибирующими стекловидное тело.