Наследственные болезни — 2

Миастения.

Это патологическая утомляемость мышц. Относится к мультифакториальным болезням, среди причин которой большое место принадлежит наследственности. При миастении найден маркер болезни (по системе HLA-гистосовместимости) — по этому маркеру можно найти скрытых лиц, предрасположенных к миастении. Но одной наследственной предрасположенности недостаточно для возникновения заболевания, есть и другие факторы: у больных миастенией имеется патология вилочковой железы (гиперплазия или опухоль — тимома), что дает избыточные иммунные реакции и аутоиммунные процессы.

Патогенез патологической утомляемости мышц связан с дефектом нейро-мышечной передачи, т. е. субстрат болезни находится в нервно-мышечном синапсе:

Снижено число рецепторов синапса, которые реагируют на ацетилхолин.

Снижена чувствительность ацетихолиновых рецепторов к медиатору.

Имеется ранняя деградация постсинаптических рецепторов.

Уменьшен выброс ацетилхолина в синапс.

Все это нарушает передачу нервного сигнала к мышцам, возникает патологическая слабость. В развитии этого дефекта есть связь с аутоиммунными процессами: у 90% больных находят антитела к белку ацетилхолиновых рецепторов, миастения хорошо лечится с помощью иммуносупрессорной терапии (для снижения аутоиммунных реакций).

Клиника: ведущим симптомом является патологическая мышечная утомляемость, которая развивается при повторных движениях в частом ритме — через некоторое время наступает парез мышц, доходящий до паралича. После отдыха сила мышц восстанавливается в полном объеме. Первоначально данный симптом проявляется в виде отдельных эпизодов, а в дальнейшем принимает стационарный характер.

Классификация:

Локализованные формы (слабость присутствует в определенной группе мышц, например, в глазодвигательных мышцах, наружных мышцах глаза).

Бульбарная форма (поражаются бульбарные мышцы — все или изолированно).

Генерализованная форма — присоединяется поражение мышц конечностей и дыхательных мышц.

Другое подразделение миастений — в зависимости от возраста и начала болезни:

Миастения детского возраста — может быть у детей от больных матерей (передаются антитела через плаценту плоду, через несколько месяцев после рождения симптомы миастении исчезают, т.к. снижаются антитела в крови ребенка и уменьшается аутоиммунный процесс).

Врожденная форма: чаще возникает в юношеском и среднем возрасте, чаще бывает у женщин и характеризуется тенденцией к генерализации.

Миастения пожилого возраста — чаще бывает у мужчин и часто связана с опухолью вилочковой железы — тимомой.

При поражении глазодвигательных мышц у больного развивается в течение дня двоение (диплопия) из-за слабости одной из глазодвигательных мышц нарушения конвергенции глаз на объект. При тотальном вовлечении глазодвигательных мышц возможна офтальмоплегия — неподвижность глазных яблок. Часто ослабление глазодвигательных мышц отмечается при напряженной работе — чтении, черчении и т. д. Особенность — патологическая утомляемость прекращается после сна. У больных при утомлении наружных мышц глаза возникает птоз (опущение века) к концу дня, т.к. весь день мышца, поднимающая веко, находится в работе. Нарушаются зрачковые реакции, которые обеспечиваются внутренними мышцами глаза — сужающими и расширяющими зрачок. При повторном засвечивании глаза можно найти гипертоническую реакцию на свет: первые сокращения — живые рефлексы, а повторные — все более медленные с полным прекращением этой реакции. Миастеническая реакция зрачков на свет — объективный тест миастении.

Имеется слабость жевательныхмышц, больные не могут плотно пообедать, устают жевать и вынуждены отдыхать. Из-за утомляемости мимических мышц возникает гипомимия, маскообразность лица. Очень важный симптом миастении — слабость бульбарных мышц. При этом через некоторое время после разговора у больных появляется гнусавость речи (из-за слабости надгортанных мышц), дисфагия (нарушение глотания) — в тяжелых случаях больные не могут проглотить слюну, аспирируют пищу, поперхиваются, зарабатывая аспирационную пневмонию. Из-за слабости глотания, жевания больные недоедают, снижается их масса, наступает алиментарное истощение. Кроме гнусавости голоса у больных быстро наступает беззвучие — афония.

При генерализованных формах миастении патологическая утомляемость распространяется на мышцы конечностей. После начала работы в полном объеме у больного наступает ослабление мышц от пареза или полного паралича в проксимальных отделах. Часто женщины жалуются, что не могут длительно причесываться. Голова больных свисает, т.к. утомляются мышцы шеи. При утомлении дыхательных мышц формируется дыхательная недостаточность, которая в тяжелых случаях требует поддержки — ИВЛ. Степень утомляемости мышц колеблется в течение дня. С утра больные чувствуют себя сносно, днем же при работе утомляемость нарастает, после отдыха это проходит (колебание симптомов). У больных сохранены сухожильные рефлексы, нет чувствительных нарушений, а имеются лишь функциональные, обратимого характера двигательные нарушения.

Объективная диагностика миатении: делают клинические пробы на миастению. При фиксации взора вверх в течение 30 сек. появляется двоение (диплопия) из-за слабости глазодвигательных мышц. При чтении вслух возможна афония, гнусавый оттенок голоса. При движении открывания и закрывания рта постепенно отвисает челюсть.

Уокер-прием: при сжимании и разжимании руки в кулак у больного постепенно ослабляется это движение и одновременно опускаются веки вследствие генерализации мышечной слабости.

Прозериновая проба: (прозерин — антихолинэстеразный препарат, который блокирует ацетилхолинжстеразу — фермент, разрушающий ацетилхолин). При введении подкожно 0.05% 2−3мл прозерина через 20−30 минут явления слабости мышц исчезают. Эту пробу называют «черной», т.к.после нее явления миастении усиливаются и наступает криз.

Стимуляционная электромиография: это тоже объективное доказательство миастении: при раздражении двигательных нейронов на электромиограмме регистрируется слабость мышц — если первое сокращение дает нормальную амплитуду ответа, то уже при повторных электростимуляциях происходит декремент амплитуды (снижение амплитуды более 10%).

Лечение: Задачей является улучшение нервно-мышечной проводимости и предотвращение дальнейшей деструкции рецепторов в нейромышечном синапсе. Для улучшения проводимости используют антихолинэстеразные препараты: прозерин в инъекциях или порошках 15 мг 3 р/д. Но он имеет короткое действие 2−3 часа. Более длительный препарат — калимин в дозе 60 мг (длительность 5 часов) 3−4 р/д. Однако в патогенезе миастении имеется не только недостаток ацетилхолина, но и нарушение его связывания с рецепторами постсинаптической мембраны, а это вызвано аутоиммунным процессом. Т.о., в лечении еще используют иммуносупрессоры: преднизолон в дозе 1 мг/кг ежедневно или через день утром 1 раз. После достижения ремиссии и исчезновения симптомов миастении дозу его постепенно снижают по 5 мг в месяц до 20 мг и на этой поддерживающей дозе ведут больного. Эффективность использования преднизолона — 80%. Азатиоприн (группа иммунодепрессантов) 150−300 мг/сут, длительность приема несколько лет, затем его отменяют, обычно ремиссия сохраняется длительно. Если имеется гиперплазия или опухоль вилочковой железы (УЗИ), то производят тимэктомию, при этом во всех случаях генерализованной миастении в ранние сроки добиваются хорошего эффекта — полной стабилизации процесса, без необходимости другого лечения. Кроме иммунодепрессантов используют плазмоферез, с помощью которого из организма удаляются антитела, иммунные комплексы антиген-антитело и продукты их повреждения.

Течение миастении: возможно периодическое течение с попеременным ухудшением состояния — миастеническими кризами, которые могут быть обусловлены респираторной инфекцией, изменением гормонального профиля во время беременности, при прерывании беременности, в климаксе, при ЧМТ, стрессах и др. Криз проявляется параличем конечностей (тетрапарезом), дыхательной недостаточностью (паралич дыхательных мышц), бульбарным параличем. Больной требует экстренной помомщи в реанимационном отделении (при необходимости: ИВЛ, отсасывание слизи и слюны из дыхательных путей, кормление через носовой зонд), одновременно каждый час вводят прозерин 1−3мл 0.5% с большими дозами кортикостероидов для подавления аутоиммунного воспаления в этот кризовый период.

Другим осложнением миастении является холинэргический криз при передозировке антихолинэстеразных препаратов: при этом в организме накапливается ацетилхолин, зрачки становятся булавовидными, гиперсаливация, мышечные фасцикуляции, общий гипергидроз, брадикардия, боли в животе спазмирующего характера (кишечные колики), усиление перистальтики, жидкий стул, бледность кожи. При данном кризе больной направляется в реанимационное отделение: ИВЛ, отмена на 2−3 дня всех препаратов, кормление через носовой зонд, отсасывание слизи и слюны из желудка и дыхательных путей.

Для профилактики миастенического криза исключают беременности и прием препаратов, нарушающих проведение нервных импульсов по полисинаптическим цепям (синусовые препараты): барбитураты, транквилизаторы, нейролиптики, новокаинамид, бета-адреноблокаторы. Для анестезиологов и нейрохирургов необходимо знать, что эти больные не могут переносить миорелаксанты (наступает криз) — наркоз проводят осторожно, без миорелаксантов.

Дифдиагностика: с миастеническим синдромом, при котором нарушено выделение ацетилхолина в пресинаптический аппарат. Нарушение этого выброса бывает при ботулизме, раке бронхов, аутоиммунном зобе.

При патологии НС могут изолированно повреждаться и другие системы — наследственное повреждение пирамидных путей:

Семейная спастическая параплегия Штрюмпеля.

Описана давно. Длительное время врачи не имели сведений отчего происходит болезнь. Зондирование генов в цепи ДНК обнаружило патологию генов, хотя точно причина не найдена. Передается аутосомно-доминантным путем, следовательно заболевание, как и все аутосомные формы течет доброкачественно, проявляется в позднем возрасте (30−40 лет) и течет медленно — больные вырабатывают полный стаж. Болезнь характеризуется очень медленным нарастанием спастического нижнего парапареза. В основе этого явления лежит дегенерация проводящих путей в спинном мозге ниже шейного утолщения. В самом конце жизни дегенерация захватывает и пирамидные пути выше шейного утолщения — возникает спастический тетрапарез.

Клиника: больные узнают о своей болезни исподволь — окружающие обращают внимание на изменение походки. Обувь снашивается с внешней стороны и с носка. Далее больные перестают бегать и ходить в быстром темпе, им трудно отрывать ноги от пола — в ногах преобладает тонус разгибателей, мышцы ригидны — больным трудно преодолеть препятствие. Далее становится трудно преодолеть исходный мышечный тонус, чтобы начать движение (долго топчутся на месте): больные сносно ходят ровной поверхности, по лестнице же с трудом. Снижается сила мышц, в поздних стадиях болезни спастика (повышенный мышечный тонус) больше пареза, поэтому больные и могут длительное время передвигаться и объем движений снижается мало.

Объективное исследование: симптомы центрального пирамидного паралича (разобщение центральных корковых нейронов с периферическими нейронами передних рогов СМ). При этом появляются высокие спинальные рефлексы с расширением рефлексогенной зоны. Симптом складного ножа при сгибании конечностей (вследствие преобладания тонуса разгибателей нижних конечностей). Патологические рефлексы разгибательного типа. Как правило, нет тазовых нарушений и нарушений чувствительности.

Дифдиагностика:

С рассеянным склерозом. Здесь тоже повреждаются пирамидные волокна (их демиелинизация), но процессом демиелинизации может поражаться мозжечковая система, пути, которые связывают лобную долю с лимбической системой, зрительные пути (что наиболее характерно). Следовательно, при пирамидном синдроме кроме спастического парапареза присутствуют и мозжечковые нарушения — мозжечковая атаксия, ретенционное дрожание, нистагм; эйфория, некритичность к своей личности (нарушение лимбической системы) и состоянию. Характерно ремиттирующее течение с периодами полных ремиссий, при болезни же Штрюмпеля течение медленное, симметричное и прогрессирующее (как при всех наследственных болезнях).

Доброкачественные опухли СМ, которые оказывают на него давление и вызывают двигательные нарушения (сдавление чувствительных путей), т.о. избирательного поражения пирамидной системы нет, плюс имеются нарушения функций тазовых органов.

Лечение: Т.к. этиология неизвестна, то лечение симптоматическое — снижающее мышечный тонус, препятствующий ходьбе. Используют периферические миорелаксанты: баклофен, скутамил С, мидокалм. Но действие их несущественно. Нитразепам, который препятствует прохождению импульсов по синаптическим цепям и снижает тонус.

Профилактика: заболевание доминантного типа, т. е. проявляется в каждом поколении, однако начало позднее, поэтому профилактику проводят на внуках (запрет иметь детей). Заболевание легче предупредить, чем лечить.

Наследственные атаксии.

Это болезни, при которых изолированно повреждаются мозжечок и его пути, а другие звенья НС здоровы.

Атаксия Фридрейха (описана в 1865 г.) — до сих пор суть неизвестна. Поражаются спиноцеребеллярные пути Говерса и Флексига, которые информируют мозжечок о положении конечностей в пространстве. Поражаются пучки Голля и Бурдаха и задние корешки СМ. Т.о. страдает и мышечно-суставное чувство и дуга периферического рефлекса, идущего через задние корешки.

Клиника: включает невральные и экстраневральные расстройства. Невральные расстройства связаны с появлением и нарастанием атаксии. Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивная болезнь, поэтому начинается рано и течет злокачественно. Дебют в 6−10 лет. Появляется патологическая утомляемость ног, неустойчивость походки, затруднение бега, дети часто падают. Атаксия носит смешанный характер: с одной стороны она мозжечковая (повреждение путей Голля и Бурдаха) — сенситивная атаксия, которая связана с нарушением мышечно-суставного чувства — появляется штампующая походка, равновесие контролируется за счет зрения и походка ухудшается в сумерках. Из-за плохого ощущения поверхности больные с силой ударяют о землю, широко расставляют ноги (походка «морского волка»), «пьяная походка». Болезнь быстро прогрессирует — захватывает верхние конечности и лицо: у больных изменяется почерк, появляется интенционное дрожание, декоординация движений, далее — дрожание голоса, нистагм. Нарушается речь — дизартрия, речь носит взрывной (эксплозивный) характер. В дальнейшем больные не могут ходить и сидеть (лежачие больные). Движения сохраняются, но не координированные — нарушено равновесие.

Объективно: снижена амплитуда сухожильных и периостальных рефлексов (повреждены рефлекторные дуги), нарушена вибрационная и мышечно-суставная чувствительность. При прозванивании нервов электрическим раздражителем нарушено проведение импульсов. Грубо нарушается форма и амплитуда вызванных потенциалов в чувствительной системе из-за дегенерации чувствительных волокон.

Экстраневральные симптомы. Патология скелета: сколиоз, искривление позвоночника, деформация свода стопы (Фридрейхова стопа) — свод укорочен и высок, пальца согнуты — наличие экстензии (тыльного сгибания) основной фаланги и проксимальное разгибание фаланг пальцев стопы. Имеются миокардиодистрофии, могут быть пороки сердца, тахикардии, полные и неполные блокады сердца, сердечная недостаточность.

Лечение: симптоматическое — специальная гимнастика, витамины. Болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к инвалидности.

Мозжечковая атаксия.

Поражается сам мозжечок — возникает его атрофия, повреждается слой клеток Пуркинье, имеется склероз молекулярного слоя, уменьшается толщина ножек мозжечка. Это аутосомно-доминантная форма (проявляется в 20−30 лет, течет доброкачественно), присутствует изолированное поражение мозжечка. Нарушается психика, имеются двигательные расстройства — неустойчивость, пошатывание при ходьбе, интенционное дрожание, скандированная речь, дрожание головы. Эти расстройства неуклонно нарастают.

Лечение: симптоматическое.

Кроме подобных болезней с не установленным дефектом гена есть заболевания, в которых мутация гена расшифрована (около 2.5 тысяч таких болезней):

Болезнь Вильсона-Коновалова.

Иначе — гепатоцеребральная дистрофия, т.к. при этой болезни одновременно поражаются и печень и ГМ. Известна давно: в 1912 году установлена связь повреждений ЦНС с циррозом печени, далее Флейшер нашел кольцо по краю роговицы зеленовато-бурого цвета (вследствие отложений меди). В основе болезни лежит патология двух видов белков, которые синтезируются в печени: альфа₁-глобулин (протромбин) и альфа₂-глобулин (церулоплазмин), который связывает медь в крови. Оказалось, что при недостаточности этих белков в организме накапливается медь, накапливаясь в различных тканях — паренхиме печени, мозговой ткани и роговице глаза. Повышенное выделение меди с мочой. Отложение меди в печени нарушает ее функции, поэтому возникает парциальная аминоацидурия.

Морфологически гепатоцеребральная дистрофия проявляется: цитотоксичным и ангиотоксичным факторами. Оба они связаны с нарушением обезвреживания продуктов обмена в печени (обезвреживающая функция печени). При ангиотоксическом воздействии в ГМ возникают пердиапедезные кровоизлияния (в коре и подкорковых ядрах). Цитотоксический фактор дает повреждение нейроглии: из звездчатых астроцитов образуются гигантские клетки с маленьким сморщенным ядром или голоядерные клетки — без ядра. В печени наблюдается цирроз с разрастанием соединительной ткани узлами — гибель печеночной паренхимы.

Неврологическая симптоматика: Т.к. преимущественно поражаются подкорковые образования, то возникают симптомы паркинсонизма или гиперкинезы. При паркинсонизме наблюдается экстрапирамидный мышечный тонус (феномен зубчатого колеса, равномерное возрастание мышечного тонуса и в сгибателях и в разгибателях) — вследствие этого больной застывает подолгу в одной позе, полная обездвиженность. При гиперкинезах бывает тремор конечностей, возможен по типу баллизма (бросковый гиперкинез) — подобно взмаху крыльев птицы. Гиперкинезы ослабляются в покое и исчезают во сне, и наоборот, усиливаются при начале движения. Бывает атетоз (медленные червеобразные движения в дистальных отделах конечностей). Пирамидные нарушения: повышение сухожильных рефлексов, эпилептические припадки, психические нарушения в виде депрессий, гневливости или насильственных эмоций, смеха, плача. Наконец, наблюдаются висцеральные нарушения: умеренные боли в области печени, диспепсия: поносы и запоры, желтуха, анемия, геморрагический синдром. В далеко зашедших стадиях бывает асцит, кровавая рвота вследствие печеночной гипертензии. Патогномоничный симптом — кольцо Кайзера-Флешнера по краю лимба роговицы, бутылочного цвета, хорошо видимое в щелевую лампу.

Классификация:

Брюшная форма. Возникает в возрасте 5−6 лет и характеризуется быстрым формированием цирроза печени. Больные умирают в течение нескольких месяцев, неврологические симптомы не успевают развиться.

Ригидно-аритмо-гиперкинетическая форма. Начинается в возрасте 10−27 лет, течет злокачественно. Характеризуется повышенной мышечной ригидностью и возникновением гиперкинезов типа торзионной дистонии, кривошеи, хореоатетоза. Больные умирают через 1−3 года.

Дрожательно-ригидная форма. Формируется в возрасте 20 лет и при ней преобладает дрожание в конечностях над мышечной ригидностью. Больные после начала болезни выживают 5−8 лет.

Дрожательная форма. Имеются дрожательные гиперкинезы. Болезнь начинается в 30 лет и длится до летального исхода 10 лет.

Экстрапирамидная форма. При ней повреждаются подкорковые образования и кора ГМ, в клинике имеются эпиприпадки, монои гамипарезы.

Диагностика болезни:

Диагноз ставится при изучении генеалогического дерева: болезнь распространяется аутосомно-рецессивным путем, родители больного здоровы, причем каждый из них имеет мутантный ген (аллель). Часто в семье заболевают все дети, а родители здоровы.

Сочетание заболевания печени и ГМ.

Выявление в крови больного дефицита церулоплазмина, а в моче — повышенную экскрецию меди.

Биопсия печени в 100% находит отложение глыбок меди в паренхиме и цирроз печени.

Патогномонично обнаружение кольца Кайзера-Флешнера.

Лечение: Т.к. патогенез известен (недостаток церулоплазмина), то используют препараты, которые связывают избыток меди вместо него: унитол (британский антилюизит) — 5% 5мл. Недостаток лечения — парентеральное введение, т.к. вводить приходится всю жизнь. В дальнейшем из отходов пенициллина был синтезирован депеницилламин: 300 мг 3−4 р/д. Но он переносится не всеми больными, таким больным делают гемосорбцию — очищают кровь от меди через колонку, заполненную сырой печенью свиньи (подобна человеческой печени) для улавливания церулоплазмина. Благодаря успехам трансплантации делают пересадку печени — стоит 500 000 $ и дает плохой эффект.

Профилактика: прекращение рождения детей после появления первого больного ребенка.