Хронические ИН. Тубулоинтерстициальные нефропатии

К развитию хронических ИН приводят некоторые лекарственные средства, метаболические нарушения (гиперурикемия, оксалурия, гиперкальциемия), интоксикация тяжелыми металлами (свинцом, кадмием, цинком), злокачественные новообразования, а также некоторые заболевания с четким иммунным патогенезом. В ряде случаев причину хронического ИН установить не удается (идиопатический хронический ИН).

Ведущими морфологическими признаками являются диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция, склероз стромы, выраженная дистрофия или атрофия эпителия канальцев.

Клиническая картина определяется постепенно прогрессирующими канальцевыми расстройствами. Относительно быстро развиваются водно-электролитные нарушения, нарушения концентрационной функции почек, т. е. те функциональные сдвиги, которые при первично-клубочковых поражениях обычно являются признаком развернутой почечной недостаточности. Иногда поражается преимущественно тот или иной отдел нефрона, что приводит к определенным, свойственным именно этому отделу функциональным нарушениям: проксимальной канальцевой недостаточности с развитием проксимального канальцевого ацидоза, глюкозурии, редко — полного синдрома Фанкони или дистальной канальцевой недостаточности с развитием дистального канальцевого ацидоза, иногда с гиперкалиемией или потерей натрия (сольтеряющая почка).

Наиболее часто хронический ИН развивается при длительном регулярном приеме ненаркотических анальгетиков (анальгетических смесей). Это так называемая анальгетическая нефропатия (АН) — хронический ИН, протекающий с некрозом почечных сосочков. Механизм повреждающего действия анальгетиков связан с нарушением процессов окисления в эпителии канальцев и в интерстициальной ткани, подавлением синтеза простагландинов — главных регуляторов медуллярного кровотока в почках, а также с прямым токсическим действием лекарств на мозговой слой почки.

При морфологическом исследовании, помимо признаков хронического ИН, выявляют некроз почечных сосочков, специфическую коричневую пигментацию почечных сосочков и мочевыводящих путей и микроангиопатию сосудов мочеточника (диагностический признак злоупотребления анальгетиками).

Частота АН во всем мире (по данным патологоанатомических исследований) колеблется от 0 до 4%; как причина терминальной почечной недостаточности среди больных, находящихся на гемодиализе или перенесших трансплантацию почки, АН зарегистрирована у 3% больных в Европе и у 20% в Австралии.

В первые годы изучения АН основную повреждающую роль отводили фенацетину, в связи с чем существовал термин «фенацетиновый нефрит». Затем установили, что вреден не чистый фенацетин, а анальгетические смеси, включающие в себя фенацетин. Наконец, в течение последнего десятилетия исследователи показали, что АН может развиваться и у лиц, никогда не принимавших фенацетина, но злоупотреблявших другими анальгетическими смесями. То есть фенацетин не рассматривают более как единственный нефротоксичный препарат; подчеркивается возможная повреждающая роль и других анальгетических смесей, включающих два анальгетика (особенно опасны сочетания аспирина или анальгина с парацетамолом или пиразолонами) и кофеин или кодеин; кофеин и кодеин влияют на настроение, и четко установлено, что добавление этих веществ может вызвать психологическую зависимость от препарата. В большом исследовании, проведенном в 15 европейских странах, среди 226 больных с АН, диагностированной с помощью компьютерно-томографических критериев, 219 больных принимали 2 анальгетика и более (у 173 лиц одним из анальгетиков был фенацетин) в сочетании с кофеином и/или кодеином; у 46 больных, не принимавших фенацетина, нефротоксичность документирована для сочетаний аспирина с парацетамолом, аспирина с пиразолонами, парацетамола с пиразолонами и двух пиразолонов (Elseviers, De poe, 1996).

АН наблюдается чаще у женщин старше 40 лет (хотя злоупотребление анальгетиками у них начинается значительно раньше), страдающих мигренью или люмбалгиями, клинически проявляется умеренным мочевым синдромом (гематурия, небольшая протеинурия), полиурией, никтурией, ночными судорогами. Ранним признаком (еще в доклинической стадии) является снижение относительной плотности мочи. У 70% больных выявляется абактериальная лейкоцитурия, у 1/3 — мочевая инфекция (чаще бессимптомная). Развитие выраженной протеинурии является плохим прогностическим признаком, говорит о возможности скорого (через 1−2 года) развития терминальной почечной недостаточности.

Постепенно развивается хроническая почечная недостаточность (ХПН), которая прогрессирует медленно, сопровождается выраженной остеодистрофией и тяжелым метаболическим ацидозом. У половины больных развивается некроз почечных сосочков с макрогематурией, иногда с повторными эпизодами обструктивной ОПН с быстрым спонтанным восстановлением функции почек, рецидивами заболевания с почечной коликой, атаками острого пиелонефрита. У большинства больных папиллярный некроз протекает бессимптомно (так называемое неполное отторжение почечного некротизированного сосочка) с минимальной протеинурией, микрогематурией; персистирующая микрогематурия может указывать на развитие карциномы мочевыводящего тракта.

Значительно чаще, чем при других типах хронического ИН, развивается гипертония, которая иногда может приобретать злокачественное течение. Гипертония может сочетаться с солевым истощением (вследствие потери хлорида натрия с мочой).

Осложнения АН: обструктивная ОПН (при двустороннем папиллярном некрозе), присоединение пиелонефрита, нефрокальциноза, нефролитиаза. У больных АН высок риск развития злокачественных опухолей мочевого пузыря, мочеточников, почечной лоханки, которые наблюдаются намного чаще, чем в популяции.

Заболевание диагностируется у 80% больных в стадии почечной недостаточности. В диагностическом плане имеют значение сочетание стойкой асептической лейкоцитурии с эпизодами почечной колики с макрогематурией в отсутствие нефролитиаза, полиурия, уменьшение размеров почек, анемия, не соответствующая тяжести ХПН. Elseviers и соавт. представили недавно диагностические критерии АН, основанные на компьютерно-томографическом исследовании без контраста. Уменьшение массы обеих почек в сочетании с неровными контурами или с кальцификацией сосочков с большой долей вероятности указывает на АН, даже у больных с медленнопрогрессирующей (incipient) почечной недостаточностью. Компьютерная томография является наиболее подходящим методом диагностического исследования, позволяющим определить наиболее патогномоничный признак — кальцификацию почечных сосочков — с чувствительностью 87% и специфичностью 97%.

При постановке диагноза следует обращать внимание на внепочечные признаки злоупотребления анальгетиками, среди которых выделяют гипохромную анемию со своеобразным бледно-желтым окрашиванием кожных покровов, поражение желудка (пептическая язва), печени (лекарственный гепатит), ранний атеросклероз с прогрессирующей ишемической болезнью сердца, психастению, преждевременное старение, раннее поседение (больные выглядят старше своих лет). Известно влияние на гонадную функцию (бесплодие, тератогенное воздействие). Язвенная болезнь желудка иногда многие годы предшествует нефропатии.

Лечение состоит в полном отказе от употребления анальгетических средств, в коррекции водно-электролитных нарушений, гипертонии, в борьбе с инфекцией мочевых путей. Замедлить прогрессирование может снижение приема калорий (без изменения приема белка) или низкобелковая диета.

АН — одна из немногих болезней почек, которые можно предупредить. Наиболее рациональный подход к предупреждению АН — это запрещение продажи без рецепта любых анальгетических смесей, содержащих два анальгетика в сочетании с кофеином и/или кодеином. В Австралии ограничение отпуска без рецептов анальгетических смесей привело к резкому уменьшению частоты АН.

К развитию хронических токсических ИН могут приводить и некоторые другие лекарства, например, противоопухолевые препараты (цисплатина), литий, применяемый в психиатрической практике, препараты золота и др. Говоря о ятрогенных поражениях, следует упомянуть и о радиационном токсическом ИН, который развивается иногда при лучевой терапии больных с опухолями почки (опухоль Вильмса), яичника, яичка, забрюшинного пространства.

Среди метаболических токсических ИН наиболее часто встречаются гиперурикемическая и оксалатная нефропатии. В развитии ИН при гиперурикемии предполагается роль нескольких патогенетических механизмов — закупорки мочеточников, внутриканальцевого отложения кристаллов уратов, нефротоксического действия гиперурикемии как таковой. Оксалатная нефропатия (поражение почек при оксалурии) развивается обычно в детском возрасте как наследственный ИН или мочекаменная болезнь.

Менее часты и менее известны метаболические поражения почек, развивающиеся при гиперкальциемии и гипокалиемии.

Гиперкальциемия наблюдается при первичном и вторичном гиперпаратиреозе, саркоидозе, злокачественных новообразованиях и т. д. Отличительным морфологическим признаком является нефрокальциноз, мелкие отложения кальция часто обнаруживаются в почках при биопсии или на аутопсии, образование камней может вести к обструктивной нефропатии. Особенно характерны функциональные сдвиги, в первую очередь резкое снижение концентрационной функции почек, связанное не только со структурными нарушениями (интралюминальной обструкцией с асептическим интерстициальным воспалением), но и с влиянием кальция на регуляцию КФ и канальцевой реабсорбции, нарушением внутриклеточного транспорта кальция, снижением чувствительности канальцев к вазопрессину; обсуждается возможная роль повышенной секреции простагландинов. Клинически нефропатия характеризуется полиурией, азотемией, в половине случаев отмечается гипертония, могут наблюдаться изменения мочи.

Структурные и функциональные изменения почек развиваются при гипокалиемии (вернее, не столько при снижении уровня калия во внеклеточной жидкости, сколько при снижении содержания общего калия в организме). Морфологически наиболее характерно поражение эпителия проксимальных канальцев. Поражение интерстиция обычно не развивается, т. е. это скорее тубулопатия, чем токсический ИН. Функциональные нарушения выражены в первую очередь снижением концентрационной функции, изменением кислото-выделительной функции почек и тенденцией к задержке натрия, вплоть до образования отеков.

Среди факторов, приводящих к развитию хронических токсических ИН, следует упомянуть тяжелые металлы: кадмий и свинец. Кадмий, широко применяющийся в современной промышленности, приводит к возникновению нефропатии, характеризующейся проксимальной дисфункцией, вплоть до полного синдрома Фанкони.

Наконец, к токсическим интерстициальным поражениям могут приводить опухоли (внепочечные), выделяющие патологические белки, вазоактивные амины, гормоны. Наиболее изучен токсический ИН при миеломе, составляющий основу миеломной почки, связанный с избыточным образованием легких цепей иммуноглобулинов, которые в норме катаболизируются в почке — небольшое количество легких цепей, в норме фильтрующихся в клубочках, всасывается в проксимальных канальцах и разрушается там лизосомальными энзимами. При миеломной болезни гиперпродукция легких цепей приводит к тому, что они не могут полностью всосаться в проксимальных канальцах, перегружают их и накапливаются, не полностью катаболизируясь, с развитием проксимальной дисфункции, вплоть до синдрома Фанкони (миелома — самая частая причина синдрома Фанкони у взрослых). Часть легких цепей, не реабсорбировавшихся в проксимальных канальцах, проходит в дистальные, где осаждается с образованием цилиндров, закупоркой канальцев, развитием воспалительных инфильтратов с гигантскими многоядерными клетками. Обсуждается и возможность прямого токсического действия легких цепей на канальцы. К тубулоинтерстициальному поражению почек при миеломе могут привести также гиперкальциемия и гиперурикемия. Клиническая картина определяется прогрессирующей нефропатией, приводящей довольно быстро к развитию ХПН.

Поражение почек, похожее на миеломную почку, иногда встречается при других опухолях, при которых наблюдается гиперпродукция моноклональных иммуноглобулинов (при злокачественных лимфомах, лимфолейкозе, опухоли поджелудочной железы).