Стратегия антифиброзной терапии и пути воздействия на процесс фиброгенеза

Последовательность и временные интервалы возникновения клинических признаков уменьшения степени фиброза печени, тесно связаны с этапами нормализации морфологической картины ткани печени. Актуален вопрос о дальнейшем изучении лечебных препаратов, показавших в условиях in vitro антифиброзное действие. Создание идеального антифиброзного препарата связано с ответом на вопрос о возможности специфического воздействия на звездчатые клетки печени, регулирующие баланс между процессами синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса. Сегодня можно обсуждать применение нескольких групп препаратов, воздействующих на процесс фиброгенеза (например, антицитокиновые препараты, блокирующие профибро-тические цитокины, такие как TGF-b). Их применение требует очень тщательной оценки возможных побочных эффектов, связанных с системным действием цитокинов. Разработка препаратов, способных избирательно блокировать процесс фиброгенеза в печени лимитируется необходимостью их пригодности для длительного применения, так как процесс обратного развития фиброза сильно растянут во времени. Аналогичные требования предъявляются и к препаратам, воздействующим на этиологические факторы, повреждающие печень. Обсуждается вопрос о создании лекарств, воздействующих на фиброзные изменения в печени после элиминации этиологического фактора (по достижении вирусологического ответа на интерферонотерапию или после длительного периода абстиненции).

У больных алкогольной болезнью печени этиологический фактор, вызывающий повреждение печени, может быть элиминирован путем длительного прекращения приема алкоголя. Данная болезнь представляет хорошую модель для изучения процессов регрессии фиброза. При алкогольном циррозе печени после прекращения приема алкоголя через определенные временные интервалы наблюдается уменьшение количества миофибрилл актина в стенках синусоидов, что говорит о падении активности звездчатых клеток. Через 4−10 недель после прекращения приема алкоголя наблюдается уменьшение количества коллагена IV типа, а также ламинина и гиалуроновой кислоты в стенках синусоидов (то есть можно говорить о регрессии процесса «капилляризации синусоидов»). На фоне абстиненции показан прием «эссенциальных» фофолипидов.

На мышиных моделях изучен процесс фиброгенеза, вызванный введением четыреххлористого углерода. После прекращения его введения отмечено быстрое уменьшение и исчезновение фиброзных изменений в мышиной печени. Механизм этих изменений, вероятней всего, связан с повышенной экспрессией генов матриксметаллопротеиназ и блокированием экспрессии генов, ответственных за синтез их ингибиторов. Результатом этого является преобладание активности систем деградации экстрацеллюлярного матрикса. В эксперименте с использования метода гибридизации in situ были получены высокие концентрации мРНК ММП-13, подтвердившие данное предположение [6].