• Вступление
• 1. Понятие фармацевтических растворов
• 1.1 Характеристика растворов
• 1.2 Особенности растворителей и растворения
• 1.3 Классификация растворов
• 2. Теоретические основы растворения
• 2.1 Понятие растворения
• 2.2 Растворы твердых веществ
• 2.3 Растворы жидких веществ
• 2.4 Типы растворения
• 2.5 Теория гидратации
• 2.6 Способы обтекания частиц жидкостью
• 3. Характеристика растворителей
• 3.1 Понятие растворителя
• 3.2 Вода очищенная (Aqua purificata)
• 3.3 Спирт этиловый (Spiritus aethylicus).
• 3.4 Хлороформ (Chloroformium).
• 3.5 Эфир медицинский (Aether medicinalis).
• 3.6 Глицерин (Glycerinum).
• 3.7 Жирные масла (Olea pinguia).
• 3.8 Масло вазелиновое (Oleum Vaselini).
• 3.9 Димексид (Dimexidum)
• 4. Технология фармацевтических растворов
• 4.1 Водные растворы
• 4.2 Спиртовые растворы
• 4.3 Глицериновые растворы
• 4.4 Масляные растворы
• 5. Практическая часть
• 5.1 Характеристика препарата
• 5.2 Блок-схема производства
• 5.3 Материальный баланс
• 5.4 Рабочая пропись
• Выводы
• Список использованной литературы

Вступление

Жидкие лекарственные формы — это форма отпуска лекарств, получаемых путем смешивания или растворения действующих веществ в воде, спирте, маслах и других растворителях, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.

В зависимости от степени измельчения дисперсной фазы и характера связи ее с дисперсионной средой (растворителем) различают следующие физико-химические системы: истинные растворы низко и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы (золи), суспензии и эмульсии. Отдельные лекарственные формы могут представлять комбинированные дисперсные системы — сочетание основных типов дисперсных систем (настои и отвары, экстракты и др.).

Применяя соответствующие технологические приемы (растворение, пептизацию, суспендирование или эмульгирование), входящее лекарственное вещество (твердое, жидкое, газообразное) может быть доведено до большей или меньшей степени дисперсности: от ионов и молекул до грубых частиц, различимых под микроскопом или невооруженным глазом. Это имеет большое значение для оказания лечебного воздействия лекарственного вещества на организм, что неоднократно подтверждено биофармацевтическими исследованиями.

Растворы — это гомогенные смеси двух или большего числа веществ, в которых все компоненты распределены в объеме растворителя в виде отдельных атомов, молекул, ионов или в виде групп из сравнительно незначительного числа этих частиц.

Наиболее распостраненным растворителем является вода.

В медицинской практике широкое применение также находят растворы на неводных растворителях (неводные растворы) в качестве примочек, полосканий, смазываний, обмываний, интраназальных капель, ингаляций.

Совершенствование качества растворов прежде всего связано с расширением ассортимента растворителей, обладающих хорошей растворяющей способностью большинства лекарственных веществ, химически и фармакологически индифферентных, обеспечивающих необходимую биодоступность и высокую стабильность, а, следовательно, увеличение сроков годности.

Кроме того, общая тенденция к снижению использования в технологии лекарственных форм спирта этилового, обладающего наркотическим действием, ограничение применения масел растительных, легко прогоркающих и являющихся продуктами питания, ставит вопрос об их замене другими растворителями. В связи с этим большой интерес представляет внедрение в практику аптек полиэтиленоксида-400, димексида и силиконовых жидкостей, а также поиск новых, перспективных растворителей.

Большое значение для качества растворов имеет совершенствование упаковки, обеспечивающей как надежное хранение, так и удобство применения.

1. Понятие фармацевтических растворов

1.1 Характеристика растворов

Растворы — это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в нем в виде ионов или молекул.

Медицинские растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Изготавливаются в основном на фармацевтических производствах системы аптечных управлений Министерства здравоохранения Украины. Отдельные растворы, изготовление которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химикофармацевтических заводах Министерства медицинской и микробиологической промышленности Украины (например, жидкость Бурова и др.).

Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как значительно быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостаток растворов — их большой объем, возможные гидролитические и микробиологические процессы, которые вызывают быстрое разрушение готового продукта.

Знания технологии растворов важны и при изготовлении почти всех других лекарственных форм, где растворы являются полупродуктами или вспомогательными компонентами при изготовлении конкретной лекарственной формы.

1.2 Особенности растворителей и растворения

Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от механических смесей — однородностью. Вот почему растворами называют однофазные системы переменного состава, образованные не менее чем двумя независимыми компонентами. Важнейшая особенность процесса растворения — его самопроизвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосновения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система — раствор.

Растворители могут быть полярными и неполярными веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую Диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функциональных групп, обеспечивающих образование координационных (большей частью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д. Неполярными растворителями являются жидкости с малым дипольным моментом, не имеющие активных функциональных групп, например углеводороды, галоидоалкилы и др.

При выборе растворителя приходится пользоваться преимущественно эмпирическими правилами, поскольку предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить сложные, как правило, соотношения между составом и свойствами растворов.

Чаще всего руководствуются старинным правилом: «Подобное растворяется в подобном» («Similia similibus solventur»), Практически это означает, что для растворения какого-либо вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными химическими свойствами.

Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких пределах. Известны жидкости, неограниченно растворяющиеся друг в друге (спирт и вода), т. е. жидкости, сходные по типу межмолекулярного воздействия. Имеются жидкости, ограниченно растворимые друг в друге (эфир и вода), и, наконец, жидкости, практически нерастворимые друг в друге (бензол и вода).

Ограниченная растворимость наблюдается в смесях ряда полярных и неполярных жидкостей, поляризуемость молекул которых, а следовательно, и энергия межмолекулярных дисперсионных взаимодействий, резко различаются. При отсутствии химических взаимодействий растворимость максимальна в тех растворителях, межмолекулярное поле которых по интенсивности близко к молекулярному полю растворенного вещества. Для полярных жидких веществ интенсивность поля частиц пропорциональна диэлектрической постоянной.

Диэлектрическая постоянная воды равна 80,4 (при 20 °С). Сле-. довательно, вещества, имеющие высокие диэлектрические постоянные, будут в большей или меньшей степени растворимы в воде. Например, хорошо смешивается с водой глицерин (диэлектрическая постоянная 56,2), этиловый спирт (26) и т. д. Наоборот, нерастворимы в воде петролейный эфир (1,8), четыреххлористый углерод (2,24) и т. д. Однако это правило не всегда действительно, особенно в применении к органическим соединениям. В этих случаях на растворимость веществ оказывают влияние различные конкурирующие функциональные группы, их число, относительная молекулярная масса, размер и формы молекулы и другие факторы. Например, дихлорэтан, диэлектрическая постоянная которого равна 10,4, практически нерастворим в воде, тогда как диэтиловый эфир, имеющий диэлектрическую постоянную 4,3, растворим в воде при 20 °C в количестве 6,6%. По-видимому, объяснение этому нужно искать в способности эфирного атома кислорода образовывать с молекулами воды нестойкие комплексы типа оксониевых соединений.

С увеличением температуры взаимная растворимость ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев возрастает и часто при достижении определенной для каждой пары жидкостей температуры, называемой критической, жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода при критической температуре 68,8 °С и более высокой растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении давления взаимная растворимость меняется незначительно.

Растворимость газов в жидкостях принято выражать коэффициентом поглощения, который указывает, сколько объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура О °С, давление 1 атм), растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм. Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению над раствором при неизменной температуре, однако при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодействующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона Генри. С повышением же температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.

Любая жидкость обладает ограниченной растворяющей способностью. Это означает, что данное количество растворителя может растворить лекарственное вещество в количествах, не превышающих определенного предела. Растворимостью вещества называется его способность образовывать с другими веществами растворы. Сведения о растворимости лекарственных веществ приведены в фармакопейных статьях. Для удобства в ГФ XI указывается количество частей растворителя, необходимое для растворения 1 части лекарственного вещества при 20 °C. По степени растворимости различают вещества:

· Очень легко растворимые, требующие для своего растворения не более 1 части растворителя.

· Легкорастворимые — от 1 до 10 частей растворителя.

· Растворимые — от 10 до 20 частей растворителя.

· Труднорастворимые — от 30 до 100 частей растворителя.

· Малорастворимые — от 100 до 1000 частей растворителя.

· Очень мало растворимые (почти нерастворимые) — от 1000 до 10 000 частей растворителя.

· Практически нерастворимые — более чем 10 000 частей растворителя.

Растворимость данного лекарственного вещества в воде (и в Другом растворителе) зависит от температуры. Для подавляющего большинства твердых веществ растворимость их с увеличением температуры повышается. Однако бывают исключения (например, соли кальция).

Некоторые лекарственные вещества могут растворяться медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях). С целью ускорения растворения таких веществ прибегают к нагреванию, предварительному измельчению растворяемого вещества, перемешиванию смеси.

1.3 Классификация растворов

Растворы, применяемые в фармации, отличаются большим разнообразием.

В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на следующие группы:

· Водные. Solutiones aquosae seu Liquores.

· Спиртовые. Solutiones spirituosae.

· Глицериновые. Solutiones glycerinatae.

· Масляные. Solutiones oleosae seu olea medicata.

По агрегатному состоянию растворимых в них лекарственных веществ:

· Растворы твердых веществ.

· Растворы жидких веществ.

· Растворы с газообразными лекарственными средствами.

2. Теоретические основы растворения

2.1 Понятие растворения

Растворение — спонтанный, самопроизвольный диффузионнокинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем.

В фармацевтической практике растворы получают из твердых, порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ, взаиморастворимых друг в друге или смешивающихся между собой, протекает без особых трудностей как простое смешение двух жидкостей. Растворение же твердых веществ, особенно медленнои труднорастворимых, является сложным и трудоемким процессом. При растворении можно выделить условно следующие стадии:

1. Поверхность твердого тела контактирует с растворителем. Контакт сопровождается смачиванием, адсорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела.

2. Молекулы растворителя взаимодействуют со слоями вещества на поверхности раздела фаз. При этом происходит сольватация молекул или ионов и отрыв их от поверхности раздела фаз.

3. Сольватированные молекулы или ионы переходят в жидкую фазу.

4. Выравнивание концентраций во всех слоях растворителя.

Длительность 1-й и 4-й стадий зависит преимущественно от скорости диффузионных процессов. 2-я и 3-я стадии часто протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинетический характер (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.

2.2 Растворы твердых веществ

Большинство твердых веществ являются кристаллическими веществами. Процесс растворения кристаллического вещества состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации (в данном случае гидратации) частиц и разрушения кристаллической решетки.

На рис. 1 показан процесс растворения натрия хлорида (кристаллическое ионное соединение) в воде (полярная жидкость). Ионы натрия хлорида взаимодействуют с дипольными молекулами воды: к положительному иону Nа+ диполи обращены своими отрицательными полюсами, а к отрицательным ионам С1- — положительными. Постепенно диполи воды проникают между ионами Nа+ и С1- в твердой фазе, отрывая их от кристалла.

Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления между молекулами растворителя и частицами растворяемого вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц между собой. Вода по сравнению с другими растворителями обладает огромной полярностью (самое высокое значение диэлектрической постоянной). Именно этим свойством обусловливаются высокая ионизирующая способность воды и ее разрушительное действие на кристаллические решетки многих полярных соединений.

При растворении веществ наблюдается поглощение или выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату энергии. Объясняется это тем, что на перевод вещества из твердого состояния в жидкое, т. е. на растворение кристаллической решетки, обязательно расходуется энергия. Например, ионы натрия и хлора до растворения натрия хлорида в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая при этом только вращательными и колебательными движениями. После же растворения ионы получают возможность относительно свободно двигаться внутри раствора, для чего необходимо увеличение их кинетической энергии. Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у растворителя в форме теплоты, в результате чего происходит охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка, тем значительнее охлаждение раствора.

Выделение теплоты при растворении вещества всегда указывает на активно протекающую сольватацию, т. е. образование соединений между растворимым веществом и растворителем.

Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно рассматривать как сумму двух слагаемых — положительного теплового эффекта сольватации (q) и отрицательного теплового эффекта разрушения кристаллической решетки (-с):

Q = q + (-с) Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того, какое слагаемое преобладает. Если кристаллическая решетка прочна, то слагаемое (-с) численно больше q; в этом случае растворение вещества будет проходить с поглощением теплоты. Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и сильно сольватируемых (гидратируемых) превалирует слагаемое q; при этом растворение будет проходить с выделением теплоты. Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты растворения оказываются одинаковыми или очень близкими друг к другу; в таких случаях при растворении мы не замечаем охлаждения или разогрева раствора.

Тепловой эффект растворения относят к 1 молю вещества, растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. С поглощением теплоты растворяются КNO3 [(Q = -8,52 ккал/ (г * моль)], КI (-5,11), NаСl (-1,2), NaВг (-0,19) и многие другие кристаллические вещества. С выделением теплоты растворяются AgNO3 [Q = +5,4 ккал/(г * моль)], NаОН (+10,0) и некоторые другие вещества. При растворении кристаллогидратов в воде наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворении безводной соли. Например, теплота растворения безводного СаС12 равна +17,41 ккал/(г * моль), а СаС12 * 6Н20 составляет -4,31 ккал/(г * моль). Разница (+17,41) — (-4,31) = 21,72 ккал представляет собой теплоту образования кристаллогидрата.

2.3 Растворы жидких веществ

Жидкости по отношению друг к другу обнаруживают разнообразную способность к смешиванию (взаимному растворению): от полной нерастворимости и до смешиваемости в любых количественных соотношениях.

В форме водных растворов обычно применяются жидкие лекарственные вещества, обладающие полной взаимной растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с ограниченной растворимостью в воде. В случае растворения полярных соединений происходят гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы (рис. 2). Например, так себя ведут молекулы НС1, диссоциирующие в водных растворах на свободные гидратированные ионы Н+ и С1-.

При растворении неорганических кислот в воде наблюдается выделение теплоты. Например, теплота растворения Н2SO4 равна +22,07 ккал/(г * моль), НС1 +17,94 ккал/(г * моль), НNO3 +7,95 ккал/(г * моль). Очевидно, что во всех этих случаях положительный эффект гидратации значительно выше отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении этилового спирта в воде.

При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешивающимися жидкостями.

Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаждением или саморазогреванием при приготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении растворов по объему.

Впервые диффузионный механизм растворения описал А. Н. Шукарев в 1896 г. По этому уравнению скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория о растворении твердых тел исходит из представления об этом процессе как о кинетике гетерогенных процессов, при которых могут проявляться как диффузионные, так и межфазные процессы (химические). Эта теория развита в трудах ученых А. Б. Здановского, М. Товдина, О. Брама и др. Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияние на изменение скорости процесса.

Кинетика процесса растворения описывается следующим уравнением:

где D — коэффициент диффузии;

г — коэффициент скорости межфазного процесса;

д — эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м;

S — поверхность твердой фазы, м2;

С0 — концентрация насыщенного раствора, кг/м3;

Сt — концентрация раствора в данный момент времени, кг/м;

dC/dT —количество вещества, растворившегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с;

п — порядок реакции растворения. В воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения Кv при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением

2.4 Типы растворения

жидкий лекарственный фармацевтический раствор

В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основные типа растворения:

· Диффузионный Kv > D/д;

· Кинетический Kv > г.

· Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно проводить в кинетической области, ускоряя диффузионные процессы за счет перемешивания жидкой фазы. Однако для медленнои труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности поверхности и растворителя. Гидрофильные и гидрофобные свойства поверхности могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей. На смачивание и проникновение растворителя в поры влияют также пористость и шероховатость поверхности, наличие дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости и для предупреждения адсорбции измельчение целесообразно проводить в среде растворителя, иногда добавляют поверхностно-активные вещества.

Вступая в контакт при смачивании, молекулы или ионы твердой фазы и растворителя начинают взаимодействовать, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. В близких по свойствам и структуре растворяемым системам, например, соединения гомологического ряда или изомеры между собой почти не взаимодействуют, свойства растворенных веществ и растворителя сохраняются, изменяется только концентрация вещества в растворе и может измениться агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости, и к диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах растворенное вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.

2.5 Теория гидратации

Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li, Са, Мg, F и др.), молекулы растворителя, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие, как К, Nа, Rb, Сs, Вr, I, С1 как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает увеличение обмена между ближайшими молекулами по сравнению с чистым растворителем, возрастает неупорядоченность молекул растворителя. В этом случае происходит отрицательная гидратация. Установлено, что отрицательная гидратация происходит только в определенном интервале температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в положительную. Так, для ионов Nа, Сs, С1, I эти температуры соответственно равны +11, 89, 27, 75 °C. Это объясняется тем, что с повышением температуры, указанной выше, преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.

Современные представления о процессе растворения, однако, позволяют уже сейчас на научной основе трактовать биофармацевтические закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролитов, высокомолекулярных соединений, поверхностно-активных веществ и т. д.

При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворенном веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразования, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровождается выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным.

Так, при растворении спирта и воды, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется теплота, поэтому дополнительное нагревание приводит к уменьшению растворимости. Когда растворение сопровождается поглощением теплоты, нагревание увеличивает растворимость.

Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явление контракции) прй отмеривании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменить температурный режим, увеличить разность концентраций, уменьшить вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или для охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, при этом увеличивается разность концентраций и заменяется молекулярная диффузия в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.

2.6 Способы обтекания частиц жидкостью

В условиях гетерогенного массообмена при перемешивании жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами.

Прямое обтекание. Происходит, когда жидкость перемещается между неподвижными частицами твердой фазы. Скорость обтекания в этом способе зависит от скорости движения жидкости.

Гравитационное обтекание. Возникает при падении частиц твердой фазы в движущейся жидкости.

Естественная циркуляция. Осуществляется за счет разности плотностей жидкости и твердой фазы.

Инерционное обтекание. Возникает под действием сил инерции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет свое направление, а твердые частицы, движущиеся в этой жидкости с определенной скоростью под действием инерции, не могут изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного пограничного слоя у частиц твердой фазы — минимальной.

В реальных условиях массообмен происходит с участием нескольких способов обтекания. Наиболее благоприятные условия создаются при гравитационном и инерционном способах обтекания. Гидродинамический режим процесса связан не только со способом обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При ламинарном движении жидкости скорость конвективной диффузии увеличивается только в направлении движения потока и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном (вихревом) потоке массоперенос может осуществляться даже в поперечном направлении потока и скорость массопереноса не зависит от молекулярной вязкости. Кроме того, перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, при этом увеличивается разность концентраций и заменяется молекулярная диффузия в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивный массоперенос способствует быстрому завершению растворения.

3. Характеристика растворителей

3.1 Понятие растворителя

В процессе приготовления жидких лекарственных форм всегда используется растворитель, который является соответственно дисперсионной средой. Под растворителями понимают химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, т. е. образовывать с ними однородные системы — растворы, которые состоят из двух или более компонентов. Как растворители для приготовления растворов в медицинской практике используют: воду очищенную, спирт этиловый, глицерин, жирные и минеральные масла, хлороформ, эфир диэтиловый. В настоящее время ассортимент растворителей значительно расширился за счет кремнийорганических соединений, этилени пропиленглйколей, полиэтиленоксидов, диметилсульфоксида и других веществ.

К растворителям, используемым при приготовлении жидких лекарственных форм, предъявляют определенные требования:

· они должны быть стойкими при хранении, химически и фармакологически индифферентными;

· иметь высокую растворяющую способность;

· не обладать неприятным вкусом и запахом;

· должны быть доступными по стоимости;

· не являться средой для развития микроорганизмов.

Исходя из химической классификации, все жидкие дисперсные системы разделяют на неорганические и органические соединения.

3.2 Вода очищенная (Aqua purificata)

Из неорганических соединений является самым распространенным растворителем.

Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней очень легко и быстро гидролизуются некоторые вещества и развиваются микроорганизмы.

Вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным обменом, электролизом, обратным осмосом. Она должна быть бесцветной, прозрачной, без вкуса и запаха, pH 5,0—7,0. Не должна содержать восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, следов аммиака и других примесей.

3.3 Спирт этиловый (Spiritus aethylicus).

Прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при температуре 78 °C. В фармацевтическом производстве применяют этиловый спирт (С2Н5ОН), получаемый путем сбраживания крахмалосодержащего сырья — в основном картофеля и зерна. Сбраженное сусло, содержащее 8—10% спирта, укрепляют путем простой перегонки. Получают спирт-сырец, содержащий до 88% спирта. Спирт-сырец очищают от летучих органических кислот (преимущественно уксусной, молочной, масляной), сивушных масел (высших спиртов, одного гомологического ряда с этиловым спиртом — пропилового, изобутилового, изоамилового и др.), эфиров (уксусно-этилового, масляно-этилового и др.), альдегидов (уксусный альдегид и др.) и одновременно укрепляют до 95 — 96% путем многократной перегонки, называемой ректификацией. Этанол другого происхождения для производства лекарственных препаратов не используется в связи с присутствием недопустимых примесей (спирт метиловый и другие соединения).

Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной условностью, так как используется не абсолютный этанол, а водноспиртовые растворы различной концентрации.

Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хлороформом. Он нейтральный, не окисляется кислородом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие.

К отрицательным свойствам спирта следует отнести его неиндифферентность, смертельная доза 96% спирта этилового —, около 200—300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместим с окислителями, с некоторыми солями образует кристаллические соединения.

Этиловый спирт является одним из наиболее часто применяемых растворителей в производстве фармацевтических препаратов. На производство поступает 96,2—96,7% этанол, который разводят водой или слабым спиртом до требуемой концентрации.

Концентрация этанола выражается в объемных процентах (%) и в процентах по маcсе [% (m)]. Если нет специального обозначения, подразумевается объемный процент. Концентрация этанола в объемных процентах (Сv) показывает, какое количество миллилитров безводного этанола содержится в 100 мл водноспиртового раствора при 20 °C. Концентрация этанола в процентах по массе (Ст) показывает, какое количество граммов безводного этанола содержится в 100 г водноспиртового раствора. Соотношение между объемными процентами и процентами по массе приведены в таблице 1 ГФ XI, составленной на основании зависимости

Cv * сб/e = Cm * ср-ра

где

сб/e — плотность безводного этанола;

ср-ра— плотность водноспиртового раствора.

Содержание этанола в водноспиртовых растворах определяют стеклянным и металлическим спиртомерами, а также по плотности с помощью денсиметра (ареометра) или пикнометра (рис. 3.3). По значению плотности при 20 °C определяют Сv и Ст, используя таблицу 1 ГФ XI. По величине плотности, полученной при других температурах, и для показаний стеклянного и металлического спиртомеров, перевод в объемные проценты при 20 °C проводят с помощью таблиц издательства стандартов.

Концентрацию этанола определяют стеклянными спиртомерами класса 0,1 (цена деления 0,1%) или класса 0,5. Арбитражные определения крепости спиртовых растворов проводят металлическими или стеклянными спиртомерами класса 0,1. Для практических целей пользуются спиртомерами класса 0,5 со встроенным термометром. Комплект состоит из двух или трех спиртомеров (0—60, 60—100 или 0—40, 40—70, 70—100%). Стеклянный спиртомер при температуре 20 °C показывает концентрацию этанола в объемных процентах. Но в условиях крупных фармацевтических производств крепость спирта чаще необходимо измерять при температуре, отличающейся от 20 °C. В этих случаях определение проводят при фактической температуре, а полученные значения стеклянного спиртомера при температуре определения приводят к 20 °C с помощью таблицы III (Таблицы для определения содержания этилового спирта в водно-спиртовых растворах. Издательство стандартов, 1979 г.).

Более точно (с точностью 0,1%) концентрацию спирта определяют с помощью металлического спиртомера (рис. 3), представляющего собой полый шар с припаянной шкалой сверху и коническим стержнем для навешивания гирь снизу. На шкале нанесены деления от 0 до 10, каждое из которых разделено на 5. Под нулевым делением шкалы нанесено деление 100. К спиртомеру прилагаются 10 гирек в форме шарового сегмента с^{рорезью} с номерами 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90. Самая большая гирька имеет нулевой номер, самая легкая — номер 90. Показания металлического спиртомера являются условными и складываются из показания гирьки и шкалы. При погружении спиртомера без гирьки к показаниям шкалы прибавляют 100. Концентрацию этанола (Сv) по показаниям металлического спиртомера определяют с помощью таблицы IV издательства стандартов.

Денсиметр (ареометр) при температуре 20 °C показывает плотность водноспиртового раствора, по которой находят концентрацию этанола, пользуясь алкоголеметрической таблицей 1 ГФ XI. Концентрацию этанола по показаниям денсиметра при температуре, отличающейся от 20 °C, определяют с помощью таблицы II издательства стандартов. Точность до 0,01.

Более точные определения плотности растворов (0,001) проводят с помощью пикнометра при 20 °C, по полученным данным рассчитывают плотность при 20 °C (с учетом плотности воздуха при нормальном барометрическом давлении) и находят концентрацию этанола по алкоголеметрической таблице 1 ГФ XI.

Содержание спирта в водноспиртовом растворе можно определить рефрактометрически и по величине поверхностного натяжения.

Разбавление водноспиртовых растворов проводится по объему и по массе. При этом удобно исходить из уравнения материального баланса по абсолютному спирту:

X * а = р * b,

где X — количество крепкого спирта; а — концентрация крепкого спирта; р — количество спирта требуемой концентрации; b — требуемая концентрация.

В случае разбавления слабыми спиртами формула принимает вид:

X * (a — с) = р * (b — с),

где с — концентрация слабого спирта.

Расчеты могут быть проведены по правилу «звездочки»:

С левой стороны, сверху, записывается концентрация крепкого раствора а; внизу слева — концентрация разбавителя, слабого раствора с, в случае чистого растворителя с = 0. В центре записывается требуемая концентрация b. Цифры справа получают при вычитании по диагонали из большего меньшее. Они показывают соответствующие (по горизонтали) количества крепкого раствора (b — с) и разбавителя (а — b). При сложении этих величин получают количество раствора (а — с) требуемой концентрации.

Формулы справедливы для расчетов по разведению как в массовых, так и в объемных процентах. Но следует помнить, что в случае разведения объемов может быть использована только объемная концентрация, в случае разведения массовых количеств — только концентрация по массе.

При разбавлении по объему рассчитывают необходимый объем крепкого этанола. Определение количества воды затруднено вследствие явления контракции, т. е. уменьшения объема смеси воды и этанола против их арифметической суммы. Поэтому проще не рассчитывать необходимое количество воды, а к рассчитанному количеству крепкого этанола добавить воду до требуемого объема при температуре 20 °C. Можно также пользоваться алкоголеметрическими таблицами 3 и 4 ГФ XI, с. 318, 319.

Учет этанола. На химико-фармацевтических предприятиях учет производится по объему безводного этанола при 20 °C. Склады фармацевтических предприятий получают этанол-ректификат по объему. В документации указывают температуру в мернике, показания металлического спиртомера, концентрацию этанола (при 20 °С), множителя объемного содержания безводного этанола, объема безводного этанола при 20 °C.

В производственных условиях этанол разводят в основном по массе (температура при этом не имеет значения). Объемную концентрацию этанола переводят в проценты по массе и проводят расчеты по формулам или по правилу смешения.

Перевод объема полученного этанола-ректификата в массу проводится путем взвешивания, а также по расчету через абсолютный этанол по таблице VI, составленной с учетом взвешивания в воздухе (приказ МЗ СССР № 580 от 14.12.62 г.).

Хранится спирт в спиртохранилище фармацевтического предприятия, имеющего стандартные мерники, которые проверяются специальной службой стандартизации 1 раз в год. На производство этанол отпускается по мере надобности через мерники. При этом учет ведут по массе 96% (или 95%) этанола, по объему этанола безводного или по объему при фактической концентрации. В связи с этим количество полученного и израсходованного этанола пересчитывают на 96% этанол или объем безводного этанола при 20 °C.

3.4 Хлороформ (Chloroformium)

Бесцветная, прозрачная, подвижная жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде. Он имеет, как и все галогенпроизводные, наркотическое и дезинфицирующее действие, относится к сильнодействующим веществам. Список Б.

Хлороформ используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения, как правило, в комбинации с другими растворителями — спиртом этиловым, эфиром, жирными маслами.

3.5 Эфир медицинский (Aether medicinalis)

Бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский чаще называют эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества. Растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех отношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По своей растворяющей способности аналогичен хлороформу — в нем растворяются те же лекарственные вещества и приблизительно в той же концентрации, что и в хлороформе.

Пары эфира ядовиты, они имеют способность опускаться вниз, очень подвижные и могут накапливаться на далеком расстоянии от источника испарения. Температура воспламенения эфира — 40 °C. Он, как и хлороформ, имеет наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется редко — только в комбинации с другими растворителями.

3.6 Глицерин (Glycerinum)

Бесцветная, сиропообразная, прозрачная, гигроскопическая жидкость, сладкая на вкус, нейтральной реакции. Растворяется в воде, спирте и в смеси спирта и эфира, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ.

В фармацевтической практике используют не абсолютный глицерин, как и спирт этиловый, а разбавленный водой, с содержанием глицерина 86—90% и плотностью 1,225—1,235, т. е. с содержанием воды 12—15%. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами.

3.7 Жирные масла (Olea pinguia)

Представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду — прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. В медицинской практике используют масла, полученные только Методом холодного прессования.

Как и все жиры, растительные масла не смешиваются с водой, малорастворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.

Для приготовления лекарственных препаратов чаще всего используют миндальное, персиковое, оливковое, подсолнечное и другие масла. Качество их регламентировано соответствующими фармакопейными статьями по определенным показателям: вязкость, число омыления, йодное, кислотное, эфирное числа и др.

Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует проводить при нагревании.

Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, растительные масла имеют невысокую химическую стабильность. Наличие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной их прогоркания. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятный вкус и запах.

Свет, кислород воздуха, влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы.

3.8 Масло вазелиновое (Oleum Vaselini)

Представляет собой фракцию нефти. Бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость без вкуса и запаха, представляет смесь граничных углеводородов С10Н22 — С15Н32. Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторового, не растворяется в воде и спирте. По растворяющей активности можно сравнить с растительными маслами.

Масло вазелиновое не впитывается кожей и слизистыми оболочками, уменьшает резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газои теплообмену. По этой причине, а также из-за ограниченной растворяющей способности используется реже, чем растительные масла. Более широко используется в технологии мягких лекарственных форм.

3.9 Димексид (Dimexidum)

Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Сероорганическое соединение, производное диоксида серы. Бесцветная, прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен.

Смешивается во всех соотношениях с водой, спиртом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. Является растворителем лекарственных веществ различной химической природы.

Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством легко проникать через неповрежденные ткани, проводя с собой растворенные вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, а также антимикробным эффектом. Эти свойства димексида широко используются в технологии жидких и мягких лекарственных форм.

При производстве жидких лекарственных форм как растворители также используются полиэтиленоксид-400, эсилон-4, эсилон-5 и ряд других.

4. Технология фармацевтических растворов

4.1 Водные растворы

Водные растворы неустойчивы при хранении, так как возможен гидролиз, микробная контаминация, окисление и т. д. Поэтому номенклатура растворов ограничена и включает лишь препараты массового производства, пригодные для длительного хранения. В настоящее время в фармакопейных статьях установлены нормы микробной загрязненности — не более 1000 микроорганизмов и 100 грибов в 1 мл раствора при полном отсутствии патогенной микрофлоры.

Терапевтический эффект при лечении водными растворами можно регулировать за счет изменения степени диссоциации и сольватации лекарственных веществ добавлением электролитов, ПАВ, изменением значения рН и вязкости.

Технология приготовления сводится к простым операциям растворения или смешивания, очистки и фасовки.

Раствор алюминия ацетата основного (Solutio Aluminii subacetatis). Раствор получают при химическом взаимодействии веществ в две стадии. На первой стадии синтезируют алюминия гидроксид из квасцов алюмокалиевых и кальция карбоната; или квасцов и натрия карбоната; или алюминия сульфата и кальция карбоната; а также алюминия сульфата и натрия карбоната. На второй стадии алюминия гидроксид промывают от электролитов и обрабатывают 30% уксусной кислотой.

Препарат также получают и электрохимическим способом, который основан на обобщенной реакции.

Анодом служит листовой алюминий марки А-1, электролитом — 8% раствор уксусной кислоты. Этим способом получается более чистый раствор, его плотность равна 1,040—1,046.

4.2 Спиртовые растворы

Номенклатура спиртовых растворов значительна и включает растворы йода, камфоры, ментола, бриллиантового зеленого, метиленового синего; кислоты муравьиную, салициловую, борную; нашатырно-анисовые капли и др.

Раствор йода 5%. Для приготовления раствора берут 20 весовых частей калия йодида, 50 весовых частей йода кристаллического, воды и спирта 95% поровну до 1000 объемных частей. В эмалированный реактор загружают кристаллический йод, калия иодид и двойное количество по отношению к калия йодиду воды очищенной. В концентрированном растворе калия йодида растворяется значительное количество йода. Затем добавляют примерно 1/5 часть спирта этилового и перемешивают 15 мин до полного растворения всех компонентов. Приливают оставшийся спирт и добавляют небольшими порциями воду при постоянном перемешивании. Раствор отстаивают и фильтруют.

4.3 Глицериновые растворы

Растворение лекарственных веществ в глицерине проводят при нагревании или без него. Это зависит от термолабильности лекарственных веществ. В связи с высокой вязкостью глицерина для уменьшения времени растворения ведут подогрев реакторов до температуры 40—50 °С.

Раствор Люголя. Состав: йода кристаллического 1 часть; калия йодида 2 части; глицерина 94 части и воды очищенной 3 части. В концентрированном водном растворе калия йодида растворяют йод и добавляют глицерин.

4.4 Масляные растворы

Жирные масла и вазелиновое масло хорошо растворяют многие лекарственные вещества, которые широко используются для наружного применения.

Масло камфорное для наружного применения. Раствор готовят весообъемным способом. 10 весовых частей камфоры содержится в 100 объемных частях масляного раствора. Камфору при нагревании до 40 °C растворяют в подсолнечном масле. Растворение проводят в эмалированном реакторе с паровой рубашкой и якорной мешалкой. После приготовления раствор фильтруют.

Раствор ментола. 1 и 2% растворы ментола в вазелиновом масле. Растворение проводят в реакторах без нагревания, во избежание потерь ментола.

Усовершенствование технологии и качества растворов, в первую очередь, связано с расширением ассортимента растворителей, которые имеют достаточную растворяющую способность лекарственных веществ, химическую и фармакологическую индифферентность, биодоступность и стойкость в процессе хранения.

Кроме того, наблюдается заметная тенденция к сокращению использования спирта этилового, который имеет наркотическое действие; ограничения по использованию растительных масел, которые легко прогоркают и являются пищевыми продуктами.

Огромное значение для качества растворов имеет усовершенствованная упаковка, обеспечивающая как надежное хранение, так и удобство в применении.

5. Практическая часть

5.1 Характеристика препарата

Общая характеристика:

Прозрачный сиропообразный раствор красно-бурого цвета с запахом йода;

Состав (на 100 мл):

Форма выпуска. Раствор для наружного применения, во флаконах по 25 мл.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при заболеваниях горла. Антисептики. Код АТС R02A A20.

Фармакологические свойства. Люголя раствор с глицерином имеет бактерицидное действие за счет содержания в нем свободного йода. Препарат оказывает противомикробное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе на стрептококки, стафилококки, кишечную палочку, клебсиеллы, вульгарный протей.

Показания к применению. Люголя раствор с глицерином применяют при различных воспалительных процессах слизистых оболочек глотки и гортани — при хроническом ларингите, тонзиллите, фарингите.

Способ применения и дозы. Препарат можно применять как взрослым, так и детям. Люголя раствор с глицерином применяют наружно. Тампоном, смоченным препаратом, смазывают слизистые оболочки глотки и гортани.

Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и его выраженности.

Побочное действие. Препарат обычно хорошо переносится, но при продолжительном применении, или повышенной чувствительности, могут появиться явления йодизма (насморк, крапивница, слюнотечение, мышечная слабость, заторможенность, отек Квинке и др.)

Противопоказания. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности организма к йоду.

Передозировка. При передозировке возможны явления йодизма.

Для снятия явлений йодизма достаточно отменить применение препарата.

Особенности применения. Препарат не глотать!

Условия и срок хранения. В защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 3 года.

Упаковка. По 25 мл в флаконе, помещенном в пачку из картона.

Производитель. ОАО «Тернопольская фармацевтическая фабрика» .

5.2 Блок-схема производства

5.3 Материальный баланс

Количество флаконов (n) = 515 шт

Объем одного флакона (m) = 25 мл С2 = m * n

Общий объем готового продукта (С2) = 515 * 25 = 12 875 мл = 12,875 л