Этические аспекты доклинических испытаний лекарств

Будущее лекарство проходит несколько стадий испытаний по различным параметрам. Первым этапом испытаний будущего лекарства являются доклинические испытания.

Доклинические исследования биологически активных веществ принято условно подразделять на фармакологические и токсикологические.

Целью фармакологических исследований является оценка специфической фармакологической активности ЛС.

Фармакологические исследования проводятся на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний с применением однократно вводимых, постоянно возрастающих доз веществ в целях поиска необходимого эффекта. Например, при исследовании новых антиаритмических препаратов класса амидов у животных вызывают искусственную аритмию. ЛВ считается обладающим специфической (антиаритмической) активностью, если способствует снятию данной патологии.

При токсикологических исследованиях ЛС устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия на организм экспериментальных животных. При этом получают информацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к потенциальному лекарственному средству.

Исследование ЛС на токсичность проводят в лабораторных условиях, устанавливают острую и хроническую токсичность. Исследования строго регламентируются соответствующими нормативными документами, в которых определяется схема и порядок проведения опытов, условия содержания и рацион кормления животных, их число, способы введения препаратов, время, объем вводимого препарата, продолжительность наблюдения, описание состояния животных и т. д.

Определение острой токсичности. При изучении острой токсичности устанавливают зависимость доли погибших животных, % от дозы испытываемого вещества. По экспериментальной кривой «доза—ответ» определяют показатели: ЛД₁₀ (доза, при которой гибнет 10% подопытных животных) и ЛД₅₀ (доза, при которой гибнет 50% подопытных животных). Исследования проводят на различных видах подопытных животных и рассчитывают коэффициент видовой чувствительности. Если значение коэффициента близко к 1, то видовая чувствительность отсутствует. При этом полагают, что лекарственное средство обладает такой же токсичностью для человека. В противном случае, для расчета эффективной дозы для человека вводят соответствующие поправочные коэффициенты.

Токсикологические характеристики позволяют оценить границы безопасности ЛС (широту терапевтического действия), которая находится в диапазоне от минимальной эффективной до минимальной токсической дозы. При доклинических испытаниях в опытах на животных определяют терапевтический индекс Thl= TD50/ED50, т. е. отношение средней токсичной дозы к средней эффективной для заданного эффекта.

Определение хронической токсичности вещества проводят при его ежедневном введении в течение определенного времени в трех дозах:

• 1) близкой к терапевтической;
• 2) предполагаемой к терапевтической;
• 3) максимальной к терапевтической.

В течение эксперимента снимают следующие показатели: объем потребления животными корма и воды; динамику изменения массы тела, изменение общего состояния и поведения; гематологические и биохимические показатели и др.

После завершения эксперимента по определению острой и хронической токсичности проводят патоморфологические и гистологические исследования внутренних органов, мозга, костей, глаз подопытных животных.

На заключительном этапе исследований устанавливают специфическую токсичность испытываемого вещества: его канцерогенное, мутагенное, аллергизирующее, иммунотоксическое действие; эмбриотоксичность; гонадотоксичность и т. д.

После окончания проверки всех видов токсичности составляется протокол, который включает параметры эксперимента и заключение о токсичности испытываемого вещества.

Во всех развитых странах доклинические исследования эффективности и безопасности лекарственных средств проводятся с целью уменьшения доли лекарств с вредными побочными эффектами.

Доклинические испытания проходят по системе международных стандартов планирования, организации, выполнения, контроля и регистрации исследований GLP. Для стран — членов ВТО требования проведения работ по GLP закреплено законодательно.

GLP — Good Laboratory Practice (надлежащая лабораторная практика) — система международных стандартов, на основе которых осуществляется планирование, проведение лабораторных исследований и написание отчётов по их итогам. Следование этим правилам обеспечивает достоверность данных и точную воспроизводимость эксперимента в будущем. В настоящее время в России практически не появляются новые лекарственные препараты: почти все выпускаемые отечественными производителями лекарства (95%) компонуются из готового импортного сырья. Причина сложившейся ситуации в том, что в России сложно разработать лекарство. Немаловажный момент — отсутствие рынка GLP исследований на животных.

Целью доклинических исследований лекарственных средств является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств.

Доклинические исследования лекарственных средств проводятся организациями — разработчиками лекарственных средств по правилам лабораторной практики, утвержденным федеральным органом контроля качества лекарственных средств.

Доклинические исследования лекарственных средств проводятся по утвержденному плану с ведением протокола и составлением отчета, в которые заносятся результаты доклинических исследований лекарственных средств. Организация — разработчик лекарственных средств выдает заключение о возможности проведения в дальнейшем клинических исследований лекарственных средств.

При доклинической оценке отечественных разработок на животных необходимо использовать те модели, которые приняты мировым фармакологическим сообществом. Раньше были нормативные документы, жестко регламентировавшие, какие модели должны быть использованы для проверки препаратов того или иного терапевтического класса. Все эти разработки сохранились как бы в «спящем» состоянии. То есть существуют регламентирующие документы в виде стандартных операционных процедур (так называемых СОПов), есть квалифицированные специалисты (хотя все меньше и меньше), доступны необходимые животные. Однако крайне редки заказы на такое моделирование, поскольку, как уже неоднократно упоминалось, сейчас отчетлив крен в сторону генериков, при оценке которых модели не требуются.

Доклинические исследования лекарственных средств на животных проводятся в соответствии с международными правилами. Контроль за соблюдением правовых и этических норм использования животных при проведении доклинических исследований лекарственных средств осуществляется соответственно федеральным органом контроля качества лекарственных средств и территориальными органами контроля качества лекарственных средств.

Необходимость проведения доклинических исследований ЛС обусловлена следующим:

• · проведенные исследования на животных в соответствии с современными требованиями являются основой для оценки их безопасного использования в медицинской практике;
• · эксперименты на животных необходимы для развития медико-биологических наук, поскольку позволяют лучше понимать законы и механизмы жизненных процессов;
• · изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Только в опытах на животных можно выявить воздействие изучаемого вещества на органы с использованием гистологических методов оценки их структуры, влияние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутагенное или канцерогенное действие и ряд других воздействий.

Как писал И. П. Павлов, «чем полнее будет проделан опыт на животных, тем менее часто больным придется быть в положении опытного объекта со всеми печальными последствиями».

Организаций, предлагающих свои услуги по выполнению доклинических исследований лекарственных препаратов, стало очень много, по крайней мере, не менее сорока организаций заявили о своем желании быть центрами по проведению доклинических испытаний. Такого рода деятельность не лицензируется, однако сейчас Министерство ввело довольно жесткие требования по аттестации соответствующих центров, и теперь надо пройти проверку комиссии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.

В настоящее время проведение доклинических исследований лекарственных средств регламентируется следующими основными нормативными правовыми актами и методическими документами:

• · Федеральный закон «О лекарственных средствах» ;
• · Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан.
• · Положение о порядке проведения государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств на территории Российской Федерации.

Приказом Минздрава СССР № 1137 от 26.09.83 г. были утверждены 5 организаций в качестве экспертных баз фармакологического комитета. Этим организациям поручалось проводить экспертную оценку новых фармакологических средств на стадии доклинических испытаний по планам Фармакологического комитета, утвержденным Управлением по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Минздрава СССР. Доклинические фармакологические и токсикологические исследования лекарственных средств в тот период осуществляли около 20 государственных организаций. стандарт доклинический лекарственный нравственный В 1991 г. Приказом Министерства медицинской промышленности СССР № 154 с 1 января 1992 г. был введен в действие разработанный ВНЦ БАВ руководящий нормативный документ «Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств» РД 64−126−91, в качестве обязательного для всех подразделений, проводящих доклинические исследования безопасности фармакологических средств и токсикологическую экспертизу.

В 1995 г. Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств (ИДКЭЛС) совместно с Председателем Комиссии по токсикологии ФГК профессором Е. В. Арзамасцевым на основе принципов и правил GLP разработал Регистрационную карту базы неклинических исследований безопасности новых фармакологических веществ. В 1996 г. Регистрационная карта утверждена Начальником Инспекции государственного контроля лекарственных средств, медицинской техники Р. У. Хабриевым. В 1997 г. о проведении доклинических исследований лекарственных средств заявили 28 организаций и представили информацию в соответствии с вопросами карты.

До 2007 г. на токсикологическую экспертизу поступали отчеты о доклинических исследованиях от 41 организации.

В настоящее время в России имеется нормативная правовая база и методические документы, позволяющие проводить доклинические исследования лекарственных средств надлежащего качества.

Учреждения, обладающие опытом работы в данной области, квалифицированным персоналом, имеющие соответствующее материальное обеспечение, выполняют доклинические исследования в соответствии с российскими и международными требованиями. Некоторые учреждения (РОНЦ, РКНПК, ВНЦ БАВ, ГНЦ ВБ «Вектор», НИЦ ТБП, ИБОХ РАН и др.) организуют и проводят семинары по обучению своих сотрудников правилам GLP как в России, так и за рубежом. ИБОХ РАН получил сертификат от международной организации по лабораторным животным AAALAC. Тем не менее, анализ результатов токсикологической экспертизы материалов по воспроизведенным отечественным препаратам позволяет выявить характерные недостатки токсикологических исследований и их несоответствие действующим регламентирующим документам. Так, в экспериментах часто используются нетоксические дозы, не в полном объеме проводятся биохимические, гематологические и патоморфологические исследования. В представляемых отчетах нередко отсутствуют даты начала и завершения доклинических исследований, подписи исполнителей, подробные протоколы проводимых исследований с первичными данными, не указывается статистическая значимость полученных результатов, не приводится полный состав лекарственной формы, изученной в эксперименте. В соответствии с современными методическими требованиями, изучение общетоксического действия лекарственной формы предлагаемого состава должно проводиться в субхроническом эксперименте в сравнении с аналогом, зарегистрированным в России.

Кроме того, продолжают поступать на экспертизу материалы и от организаций, не включенных в упомянутый перечень.

Таким образом, на исследователей ложится ответственность при обосновании необходимости проведения доклинических исследований, соблюдения законодательных и этических норм при проведении эксперимента на животном, при интерпретации итогов исследования, т. е. от высоконравственного уровня исследователя будет зависеть гарантия надежности результатов, доказывающей целесообразность, осмысленность участия животных в эксперименте.