Применение церебролизина при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера

Профессор И. В. Дамулин Потенциальная терапевтическая роль при деменциях нейротрофических факторов (фактор роста нервов, основной фактор роста фибробластов и др.) пептидов, обеспечивающих дифференциацию и функционирование нейронов, — довольно активно обсуждается в литературе [22,48,55,57,61]. Особый интерес к ним обусловлен тем, что эти вещества избирательно действуют на центральные холинергические нейроны [47]. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о роли дисфункции нейротрофических факторов при патогенетически различных заболеваниях центральной нервной системы. Поэтому теоретически обоснованным выглядит предположение об использовании подобных субстанций с целью затормозить прогрессирование патологического процесса — сосудистого и нейродегенеративного, стимулировать процессы восстановления, в том числе и связанные с формированием новых синапсов. Однако эти препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не могут использоваться систематически, в единичных случаях они вводятся интравентрикулярно [55]. При этом на фоне их введения часто возникают побочные реакции (гипералгезия, значительное снижение веса).

Одним из эффективных лекарственных препаратов, обладающих нейротрофическими свойствами, является церебролизин. Этот препарат, состоящий из низкомолекулярных пептидов (25%) и свободных аминокислот (75%), используется для лечения деменций различного генеза и инсульта в нашей стране и за рубежом уже более 40 лет [14,7,17,32,36,46,51,63,64,75]. Препарат производится по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней и не обладает аллергогенными или токсическими свойствами.

Следует отметить, что несмотря на большое число клинических исследований, свидетельствовавших об эффективности церебролизина, точные механизмы его действия не были известны. Ситуация кардинально изменилась в последние годы, когда появились новые данные, основанные на использовании современных лабораторных методов.

В целом ряде исследований была подтверждена нейротрофическая активность церебролизина, сходная с активностью естественных нейротрофических факторов [30,39,66,77]. Действие церебролизина по своему конечному эффекту и его выраженности напоминает действие фактора роста нервов [33,34,66]. L. FrancisTurner и соавт. [34] показали, что после перерезки бахромки свода (в эксперименте такое повреждение вызывает дегенерацию ацетилхолинергических нейронов в срединной перегородке) введение церебролизина сразу после повреждения уменьшает выраженность мнестических нарушений. Авторы провели сравнение эффективности естественно образующегося в организме фактора роста нервов, который вводился в желудочки головного мозга, и церебролизина, вводившегося интраперитонеально. Было отмечено, что церебролизин более значительно уменьшает обусловленные экспериментальным повреждением мнестические расстройства, чем фактор роста нервов. Кроме того, церебролизин ускорял процесс приобретения новых знаний, тогда как введение фактора роста нервов не влияло на способность к обучению [34]. Также было отмечено, что улучшение возникает после применения препарата в течение 4 недель, в то время как его применение в течение 2 недель дает только временный эффект. В последующей работе этих авторов [72] было показано, что церебролизин восстанавливает способность к обучению при назначении в существенно бoльшие сроки после экспериментального повреждения центральной нервной системы спустя 4 месяца. Эффект препарата носил дозозависимый характер. Суммируя результаты прошлых работ и последнего исследования, V. Valouskova и L. FrancisTurner [72] сделали вывод о способности церебролизина препятствовать развитию мнестических расстройств, если применять его непосредственно после повреждения, и стимулировать восстановление способности к обучению даже в том случае, если он вводится спустя несколько месяцев после повреждения головного мозга.

Экспериментальные данные, полученные in vitro [41,42,44,45] и in vivo [21,53], свидетельствуют о нейропротективных свойствах этого препарата. Следует заметить, что эксперименты на животных имеют важное значение как для понимания патогенеза различных заболеваний, так и для оценки действия лекарственных препаратов. В частности, грызуны активно используются в качестве моделей процесса старения, поскольку у них нейробиологические основы старения сходны с нейрональными изменениями у людей [38]. На различных экспериментальных моделях было доказано положительное влияние церебролизина на способность к обучению и мнестические функции [33,34,41−45,56,72]. В частности, на крысах это продемонстрировали B. HutterPaier и соавт. [43], используя методику пассивного избегания. Эффект препарата носил дозозависимый характер, причем улучшение было более выраженным и более длительным у старых самок.

Одним из методов изучения способности обрабатывать пространственную информацию при старении у крыс является водный лабиринт. A. Gschanes и M. Windisch [38], используя эту методику, отметили уменьшение продолжительности латентного периода реакции выбора пути спасения под влиянием церебролизина, причем у самок это улучшение было более значительным. При исследовании двигательной активности, определяемой по скорости преодоления водной преграды, статистически значимое улучшение было только у самцов (у самок скорость плавания не изменилась).

Эксперименты на трансгенно измененных мышах, используемых для изучения процессов формирования b-амилоида при болезни Альцгеймера, показали способность церебролизина усиливать регенерацию синапсов и снижать уровень b-амилоида42 [62]. Полученные данные позволили авторам сделать заключение о нейропротективном эффекте церебролизина на интрацеллюлярном уровне. Результаты этого исследования имеют принципиально важное значение, поскольку отложение b-амилоида является одним из ключевых моментов в патогенезе болезни Альцгеймера.

Было показано, что нейропротективный эффект церебролизина обусловлен антиапоптозными свойствами входящих в его состав пептидов и улучшением метаболизма нейронов под влиянием аминокислот [39,41,44]. В отличие от некроза, остро возникающего и пассивного процесса гибели клетки, характеризующегося ранним нарушением целостности клеточных мембран и увеличением объема клетки (что в конечном итоге приводит к гибели клетки), апоптоз является активным процессом [61]. Апоптоз, как форма программируемой гибели клетки, сопровождается гистологическими изменениями, такими как образование пузырьков в мембране клеток и конденсация хроматина. При апоптозе могут возникать характерные биохимические изменения, в частности, фрагментация межнуклеосомной ДНК.

В эксперименте было показано, что на фоне введения церебролизина уменьшается количество клеток с обусловленным апоптозом повреждением хроматина [39]. Один из механизмов антиапоптозной активности церебролизина связан с уменьшением повреждающего действия глутамата на нейроны [41]. Это обусловлено способностью пептидов, входящих в состав препарата, тормозить вызванный ишемией выброс глутамата, агонистически воздействуя на пресинаптические ГАМКБ рецепторы.

Экспериментальное исследование, проведенное B. HutterPaier и соавт. [44], показало, что церебролизин обеспечивает защиту нейронов от отсроченной гибели, причем этот эффект носит дозозависимый характер. Полученные данные свидетельствуют о том, что одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является повышение пластичности нейронов, обусловленное предотвращением разрушения их цитоскелета. Таким образом, на клеточном уровне нейропротективный эффект церебролизина может быть связан с предотвращением повреждения дендритов.

M. Schwab и соавт. [67,68] на модели экспериментальной ишемии (окклюзия обеих сонных артерий у крыс) отметили, что после введения церебролизина показатели смертности у крыс в первые сутки после ишемии снижались с 31,7% до 17,6%. Это было связано с уменьшением цитотоксического отека и стабилизацией церебрального кровотока, преимущественно в задних отделах головного мозга.

Введение

церебролизина при ишемии также усиливало защитный эффект умеренной гипотермии (35?С). Кроме того, имеет значение еще один положительный эффект церебролизина уменьшение образования в условиях ишемии/реперфузии свободных радикалов [70].

Следует заметить, что около 2% кислорода, используемого митохондриями, утилизируется неполностью. При этом образуются свободнорадикальные метаболиты О2, активно вступающие в химические реакции [12,31,37,59]. В норме избыточная продукция свободных радикалов компенсируется под влиянием ферментативных или неферментативных антиоксидантных систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза.

В экспериментальной работе M.E. Gonzalez и соавт. [37] было показано, что церебролизин уменьшает выраженность оксидантного стресса, воздействуя на каталазу и супероксиддисмутазу. При этом летальность в группе получавших церебролизин экспериментальных животных (крыс) с повреждением септогиппокампального пути составила 18% по сравнению с 43% в контрольной группе. Отмеченные в экспериментальных исследованиях свойства церебролизина уменьшать неблагоприятные последствия ишемии находят и клиническое подтверждение [7,35].

На фоне действия церебролизина увеличивается уровень белка, ассоциированного с микротубулами2 (англ. microtubule associated protein2, сокр. MAP2) и снижается образование фосфорилированного таупротеина [69,71]. Цитоскелетный белок MAP2 играет важную роль в жизнедеятельности нейронов. В основном этот белок локализован в дендритах, а его изменения являются одним из наиболее чувствительных и ранних индикаторов обусловленного ишемией повреждения клеток, поскольку предшествуют необратимым повреждениям нейронов. В эксперименте было показано, что добавление церебролизина, даже в небольшом количестве, к культуре клеток препятствует снижению уровня MAP2 в условиях ишемии [45,76]. Аналогичные данные были получены in vivo [69]. M. Schwab и соавт. [69] выявили, что наиболее значительно этот процесс выражен в области таламуса, гиппокампа и мезэнцефальных отделах. Авторы подчеркивают, что выявленный эффект церебролизина имеет важное значение в плане воздействия на ишемическую полутень, окружающую зону инфаркта головного мозга.

Церебролизин нормализует и нейротрансмиттерные нарушения. H. Xiong и соавт. [79,80] в эксперименте показали, что влияние препарата на структуры гиппокампа осуществляется путем непрямой (связанной с освобождением эндогенного агониста) стимуляции аденозиновых рецепторов. Аденозин является мощным тормозящим нейротрансмиттером, угнетающим выброс глутамата из пресинаптических терминалей. Конечным итогом этого процесса, также как и упоминавшееся выше воздействие церебролизина на ГАМКергическую систему, является торможение освобождения глутамата из пресинаптических терминалей и последующее уменьшение поступления ионов кальция в нейроны. Подобный механизм действия церебролизина может объяснить его способность замедлять прогрессирование нейродегенеративного процесса и воздействовать на эксайтотоксичность в условиях ишемии.

Учитывая значение ацетилхолинергических нарушений при болезни Альцгеймера, важным представляется отмеченное F. Akai и соавт. [21] нейротрофическое влияние церебролизина на холинергические нейроны гиппокампальной области. Авторы изучали эффект церебролизина на степень дегенерации денервированных в результате вмешательства холинергических нейронов медиальной перегородки у крыс и выявили достоверное увеличение времени жизнедеятельности клеток по сравнению с контрольной группой животных.

Экспериментальные данные дают основания для предположения о способности церебролизина увеличивать плотность синапсов и индуцировать нейрогенез в области гиппокампа [25,71,78]. При этом у экспериментальных животных отмечено существенное улучшение выполнения тестов, оценивающих мнестические функции и способность к обучению [71,78]. Эффект препарата характеризуется двухфазной модуляцией синаптической передачи кратковременным ингибированием и последующим длительным усилением синаптической активности в области CA1 гиппокампа крыс [25], что связано с влиянием на пресинаптические аденозиновые рецепторы [79] и ГАМКБ рецепторы [80]. M. Windisch и соавт. [78] отмечают, что улучшение выполнения тестов у экспериментальных животных коррелирует с достоверным повышением плотности синапсов в структурах гиппокампа (области CA1, CA3, зубчатая извилина) и энторинальной коре.

Одним из механизмов нейропротективного эффекта церебролизина является увеличение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер из кровяного русла в паренхиму головного мозга, что было показано в целой серии работ, выполненных в США [2630]. Глюкоза проникает через гематоэнцефалический барьер с помощью Naнезависимого механизма, регулируемого геномтранспортером глюкозы GLUT1. Экспрессия гена транспортера глюкозы GLUT1 в эндотелиальных клетках регулируется трофическими факторами. Имеются данные, что при болезни Альцгеймера уровень этого транспортного протеина снижается [54]. В работах, проведенных R.J. Boado [26,27,29], было выявлено, что церебролизин регулирует экспрессию генатранспортера глюкозы GLUT1 на уровне посттранскрипционной стабилизации мРНК, а также специфично усиливает экспрессию этого гена в культуре клеток мозгового эпителия, увеличивая эффективность трансляции, причем это усиление носит дозозависимый характер. В последующей работе этого автора [30] было показано, что на фоне введения церебролизина в течение 7 дней у экспериментальных животных отмечается возрастание активности GLUT1, что сопровождается повышением транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер. При этом отмечено достоверное снижение уровня гормонов, снижающих эту активность. В конечном итоге улучшается аэробный метаболизм [2630,74]. Полученные данные объясняют положительный клинический эффект церебролизина не только при дегенеративных, но и при сосудистых заболеваниях головного мозга.

Доказательства эффективности церебролизина получены и по результатам клинических исследований. Следует заметить, что препарат обычно назначается в больших дозах 2030 мл/сут. внутривенно на изотоническом растворе натрия хлорида в течение 1 месяца ежедневно [9,16,20,63,64].

Улучшение когнитивных функций после терапии церебролизином было продемонстрировано в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном B. Kofler и соавт. [50]. Авторы применяли 20 мл препарата в течение 10 дней у пациентов как с сосудистой, так и первичнодегенеративной деменцией. Результаты завершенных в последнее время двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, проведенных в Канаде [36,58], Южной Корее [23], а также в Германии [63−65], свидетельствуют о хорошей переносимости и статистически достоверном улучшении в состоянии пациентов с болезнью Альцгеймера после месячного курса лечения церебролизином в дозе 30 мл/сут. Положительный эффект проявлялся как в когнитивной сфере, так и в виде улучшения поведенческих характеристик больных. C.Y.Bae и соавт. [23] отмечают, что по своей выраженности положительный эффект церебролизина сравним с эффектом центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрина, донепезила или метрифоната.

И.Ф.Рощина и соавт. [16] выявили у пациентов с болезнью Альцгеймера более выраженное улучшение состояния высших мозговых функций (в бoльшей мере регуляторных, в меньший операциональных) при терапии церебролизином и амиридином, чем только амиридином. Курс лечения церебролизином в этом исследовании проводился перед курсовой терапией амиридином.

E.Ruther и соавт. [63] в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании использовали церебролизин у 120 пациентов с болезнью Альцгеймера. Авторы выявили у обследованных больных улучшение когнитивных функций и активности в повседневной жизни, при этом скольлибо значимых побочных явлений не было. Положительный эффект церебролизина сохранялся и после завершения курса терапии. Авторы, отмечая улучшение в состоянии больных через 3 месяца [64] и 6 месяцев [65] после завершения курса лечения, высказывают предположение о способности этого препарата замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера. Механизмы подобного клинического эффекта могут быть связаны с экспериментально подтвержденным увеличением плотности синапсов в области гиппокампа и энторинальной коры [78].

Двойное слепое многоцентровое исследование, проведенное в Канаде [36], было специально направлено на оценку возможного влияния церебролизина на характер течения болезни Альцгеймера. Для этого эффект терапии оценивался не только непосредственно после окончания курса терапии, но также через 2 и 5 мес. Всего в исследование было включено 192 пациента с болезнью Альцгеймера (диагностика проводилась на основе критериев NINCDSADRDA), оценка по шкале MMSE составляла от 14 до 26 баллов. Проведенное исследование показало, что после курса терапии отмечается улучшение в состоянии больных, проявляющееся увеличением активности в повседневной жизни и уменьшением выраженности поведенческих расстройств. Полученные данные подтверждают способность церебролизина замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера, поскольку даже после прекращения лечения состояние больных имело тенденцию к улучшению. деменция альцгеймер церебролизин нейротрофический Ранее Н. В. Верещагин и соавт. [1], используя двойной слепой метод, изучали эффективность церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией. В исследование было включено 60 больных, которые получали 15 мл церебролизина на 100 мл физиологического раствора в течение 28 дней. После курса терапии у пациентов было отмечено улучшение абстрактного мышления и памяти по результатам теста АрнольдаКольмана, положительная динамика ЭЭГ. G.F.Hebenstreit [40] в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучал эффект церебролизина в дозах 10 и 30 мл в течение 4 недель у 60 больных с сосудистой деменцией. Автор зафиксировал дозозависимое благоприятное влияние препарата на практическое мышление по результатом теста АрнольдаКольмана. Была отмечена положительная динамика ЭЭГ. Кроме того, выявилось благоприятное влияние церебролизина на биохимические показатели: у пациентов, принимавших препарат, достоверно снизился уровень холестерина и триглицеридов.

После курса терапии церебролизином у пациентов как с сосудистой, так и с первичнодегенератичной патологией, параллельно улучшению когнитивных функций отмечается положительная динамика электроэнцефалографических параметров в виде уменьшения выраженности медленноволновой активности в дельта и тетадиапазонах и усиления альфаактивности [13,20]. Для объективизации положительного влияния церебролизина у больных с мультиинфарктной деменцией О. И. Соловьев [18] применял компьютерное картирование ЭЭГ в контролируемом клиническом испытании. Было зафиксировано достоверное увеличение мощности ЭЭГ в широком частотном диапазоне (тета, альфа, бета1 и бета2). Помимо фоновой записи, проводилась функциональная проба, вызывающая легкую ишемию мозга, что позволило выявить повышение толерантности к ишемии у больных, получавших церебролизин, по сравнению с контрольной группой.

V.Lombardi и соавт. [52] провели изучение влияния однократного введения раствора церебролизина (30 мл) на когнитивные функции и биоэлектрическую активность головного мозга у здоровых пожилых. Было показано, что после введения церебролизина возрастает относительная мощность альфаактивности, причем этот эффект сохраняется до 6 часов после введения. Одновременно происходит генерализованное снижение медленноволновой дельтаактивности. При этом обследованные лица достоверно лучше выполняли тесты, оценивающие память. Полученные данные свидетельствуют об активации даже после однократного введения церебролизина церебральных механизмов, связанных с мнестическими процессами и вниманием.

Ранее M. Funke и соавт. [35], используя гипервентиляцию в качестве модели церебральной ишемии (мозговой кровоток при этой пробе снижается до 50−60%, что в достаточной мере воспроизводит ситуацию при остром инсульте и, отчасти, при сосудистой деменции), показали, что церебролизин приводит к нарастанию мощности ЭЭГ, причем наиболее выраженные изменения были отмечены в теменных отделах. Этот эффект проявляется уже через 15 минут после инъекции препарата, достигает максимума через 2 часа и сохраняется в течение 8 часов после инфузии. Сразу после гипервентиляции и в первые четыре часа после нее в группе, получавшей плацебо, отмечено некоторое снижение кратковременной памяти, которое отсутствовало у лиц, получавших церебролизин. Основываясь на полученных данных, авторы подчеркивают, что электрофизиологические изменения, обусловленные введением церебролизина, отличаются от эффекта типичных ноотропных препаратов и соответствуют изменениям, характерным для нейропротекторов, обладающих антиглутаматергическими свойствами.

Церебролизин также используется при инсультах [3, 7,8,14,17,24,73]. K. Кlein [49] применял препарат у пациентов в остром периоде инсульта в дозе 20 мл на 500 мл раствора декстрана в течение 5 дней. Была отмечена положительная динамика общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, повысились показатели выживаемости, улучшилось общее состояние больных. G.S.Barolin и соавт. [14,24,51] на большой группе больных с ишемическим инсультом показали, что чем раньше от начала инсульта вводится этот препарат, тем более благоприятно протекает реабилитационный период. D. Volc и соавт. [73] отметили наиболее существенное улучшение у больных более молодого возраста. Было показано, что у пациентов, получавших церебролизин, происходит более быстрое и существенное восстановление двигательных и когнитивных функций, они лучше справляются с необходимыми в повседневной жизни действиями.

Х. Димат [10] сообщает о благоприятном влиянии церебролизина на динамику неврологической симптоматики и параметры ЭЭГ у больных в остром периоде тяжелой черепномозговой травмы при применении препарата в дозе 60 мл внутривенно в течение 10 дней. Сходные данные ранее были получены F. Jelasic [46]. Имеются данные об эффективности церебролизина при тяжелой акинетической форме болезни Паркинсона. О. Шубрт [19] сообщает об удлинении «on» -периода и уменьшении побочных эффектов препаратов леводопы у таких больных после месячного курса терапии церебролизином. Кроме того, этот препарат также используется для коррекции побочных эффектов психотропных средств [15].

Еще одной сферой применения церебролизина является детская неврология. Препарат с успехом используется для лечения минимальной мозговой дисфункции [5], последствий закрытой черепномозговой травмы [11], ночного энуреза [6], гипоакузии [60].

В своем обзоре M. Windisch и соавт. [77] суммируют следующим образом механизмы действия церебролизина: нормализация функции нейронов, влияние на нейрональный окислительный метаболизм, активизация реакции спраутинга, нормализация нейротрансмиттерных нарушений и синаптической передачи. Под действием этого препарата, что подтверждается экспериментальными данными, происходит улучшение мнестических функций при различных типах повреждения. Пептиды, входящие в состав церебролизина, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер в фармакологически эффективных количествах, а их эффект обычно более выражен, чем эффект естественных нейротрофических факторов. Кроме воздействия на нейроны, препарат активирует микроглиальные элементы, уменьшает неблагоприятные эффекты факторов воспаления и воздействует на механизмы оксидантного стресса. Помимо этого, церебролизин улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, препарат обладает активным мультимодальным действием, направленным на целый ряд ключевых механизмов процесса нейродегенерации. Еще одним положительным свойством препарата является быстрое наступление положительного эффекта и его длительное сохранение после проведенного курса лечения.