Биологическая активность ИЗП

ИЗП являются первой линией защиты врожденного иммунитета фактически у всех видов живых существ, высокая значимость ИЗП подтверждается их высоким содержанием в циркулирующих нейтрофилах (Scott and Hancock 2000). Существенные доказательства, накопленные на протяжении последних лет, указывают на то, что дефензины млекопитающих являются многофункциональными и, взаимодействуя с рецепторами клеток организма-хозяина, участвуют в механизмах как врожденного, так и приобретенного иммунитета (Scott and Hancock 2000). ИЗП участвуют в воспалительном ответе, действуя в качестве хемоаттрактантов для иммунных клеток, включая рекрутинг нейтрофилов путем индуцирования выработки IL-8 и мобилизации имунокомпетентных T-клеток, а также агентов, усиливающих клеточную адгезию и последующую трансэпителиальную миграцию клеток (Chertov et al. 1996; Hata and Gallo 2008; Van Wetering et al. 1997). Кроме того, исследования позволяют полагать, что дефензины могут усиливать цитотоксочность NK-клеток (Scott and Hancock 2000). Многогранная природа ИЗП также включает в себя такие функции как участие в заживлении ран, возможно, путем индуцирования синтеза синдеканка (Gallo et al. 1994), а также модуляции воспалительного ответа при ингибировании активации классического пути комплемента через C1q (Groeneveld et al. 2007; van den Berg et al. 1998). Вследствие повсеместной выработки ИЗП в организме, неудивительно, что многие из них обнаруживаются в разных видах жидкостей и секретов организма (Sima et al. 2003). Нормальная концентрация б-дефензинов в плазме составляет 40 нг/мл, а во время инфекции возрастает до 41 мг/мл (Zanetti 2004). Также, были зафиксированы такие значения концентрации в плазме, как 170 мг/мл при сепсисе и 41,600 мг/мл в слюне пациентов больных муковисцидозом (Aarbiou et al. 2002; Soong et al. 1997). Антимикробная активность б-дефензинов in vitro обычно возможна при концентрациях от 10 до 100 мг/мл, хотя их участие в лизисе опухолевых клеток происходит при более высоких концентрациях (Zanetti 2004). В инфицированных или иным образом поврежденных тканях ИЗП наиболее вероятно выделяются в более высокой концентрации, но их локальная концентрация все еще является предметом для исследований (Zanetti 2004). Некоторые ИЗП действуют при сепсисе как противовоспалительные соединения благодаря их ЛПСи ЛТK-связывающей способности (Scott and Hancock 2000) и также, помимо способности к нейтрализации эндотоксинов, некоторые кателицидины оказывают прямое воздействие и снижают выработку TNF-б (Bals et al. 1999; Braff et al. 2007). Некоторые ИЗП инактивируются солевыми растворами, а у некоторых противомикробная активность снижена даже при концентрациях, присутствующих в физиологических жидкостях (Boman 2003; Yang et al. 2002). Внеклеточное выделение некоторых типов дефензинов приводит к выработке инактивных ИЗП, однако одновременная выработка кателицидина обеспечивает активную функциональную синергию ИЗП (Chen et al. 2005) Для нейтрализации микробов такие ИЗП могут также действовать в синергии с такими молекулами организма-хозяина как протеины, лизоцимы, а также, с традиционными антибиотиками (Scott and Hancock 2000). Некоторые ИЗП, помимо функционирования в качестве хемокинов и привлечения мигрирующих и циркуляторных клетки, ускоряют заживление ран через ангиогенез и эпителиальный рост (Zasloff 2002; Chertov et al. 2000; De Smet and Contreras 2005; De et al. 2000; Lee et al. 2009). Дефензины имеют хемотаксические свойства по отношению к моноцитам, и функционируют как «кортикостатины» вступая в двустороннее взаимодействие с рецептором адренокортикотропного гормона (Yang et al. 2007). Дефензины обладают способностью преобразовывать определенные сигнальные пути и клеточные функции путем эффективного ингибирования протеинкиназы C (Charp et al. 1988). Также предполагается участие в-дефензинов в процессе созревания спермы (Zhou et al. 2004a, b).