Лекция 4. Антигипертензивные (гипотензивные) средства. 
Гипертензивные средства

К ним относятся представители различных фармакологических групп, снижающие системное АД и применяемые для лечения гипертонической болезни. Гипертензивные средства используют при острых и хронических гипотензиях.

Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), около 20% летальности промышленно развитых стран связано с гипертонической болезнью и ее осложнениями. Проблема лечения гипертонической болезни сложная, так как патогенез ее окончательно не установлен. В соответствиис нейрогенной теорией Ланга-Мясникова важнейшим провоцирующим фактором развития гипертонической болезни является длительное психоэмоциональное перенапряжение, сопровождающееся нарушением обменных процессов в мозге, стойким возбуждением лимбико-ретикулярного комплекса и гиперреактивностыо гипоталамуса. Это приводит к повышению тонуса центров симпатической иннервации, стимуляции нейрогуморальных систем (гиперсекреция катехоламинов, адренокортикотропного гормона, вазопрессина, альдостерона, ренина, ангиотензина и др.), к нарушениям водно-солевого обмена (увеличение содержания натрия и кальция в стенках сосудов и в тканях). Все эти факторы способствуют увеличению работы сердца, сердечного выброса, тонуса сосудов и общего сосудистого сопротивления, что в конечном итоге и приводит к развитию артериальной гипертензии и формированию гипертонической болезни.

Фармакотерапия гипертонической болезни строится с учетом патогенетических механизмов, стадии болезни и ФД препаратов. Важнейшим принципом является комбинированное воздействие на основные звенья патогенеза болезни. Поэтому она должна быть направлена на: 1) уменьшение психоэмоционального напряжения и нарушений метаболизма в ЦНС; 2) понижение активности симпато-адреналовой системы; 3) устранение нарушений водно-электролитного баланса; 4) понижение тонуса сосудов к работы сердца, составляющих гемодинамическую основу болезни.

Антигипертензивные ЛС делятся на 5 основных групп: 1. Нейротропные ЛС, подавляющие стимулирующее влияние симпато-адреналовой системы на сердечно-сосудистую деятельность: а) средства преимущественно центрального действия (резерпин, клофелин, метилдофа. кавинтон); 6) средства преимущественно периферического действия (гаиглиоблокаторы, симпатолитики, адреноблокаторы). 2. Миотропные вазодилататоры (апрессин, диазокснд, миноксидил, натрия нитропруссид, дибазол, магния сульфат). 3. Антагонисты кальция (нифедипин и др.). 4. ЛС, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему (каптоприл, саралазин). 5. ЛС, регулирующие водно-солевой обмен — диуретики (салуретики).

Нейротропные гипотензивные средства Для снижения психоэмоционального напряжения, провоцирующего резкие подъемы АД, используют профилактически седативные ЛС (препараты брома, валерианы, пустырника), снотоворные в малых дозах (фенобарбитал, нитразепам и др.) и транквилизаторы (сибазон, феназепам, хлозепид, триоксазин, мепротан и др.). Их применяют преимущественно при транзиторной (преходящей) гипертонии (1-я стадия болезни), а также как вспомогательные средства при постоянной гипертензии.

Нейротропные средства преимущественно центрального действия снижают тонус центров симпатической иннервации. Клофелин понижает тонус вазомоторных центров за счет стимуляции а2-АР, которая сопровождается уменьшением выделения норадреналина и снижением активности нейронов продолговатого мозга и гипоталамуса. Это приводит к уменьшению потока сосудосуживающих импульсов на периферию, снижению работы сердца и тонуса сосудов. Одновременно клофелин оказывает успокаивающее действие. Из ЖКТ всасывается хорошо и назначается преимущественно внутрь. Парэнтерально его вводят при гипертонических кризах. К ПЭ относятся сонливость, угнетение секреции слюнных желез и желудка, запор, задержка натрия и воды, поэтому его рекомендуется назначать с диуретиками. Клофелин потенцирует действие алкоголя, снотворных, нейролептиков на ЦНС, поэтому назначать его с этими. препаратами не рекомендуется. Метилдофа (допегит, альдомет) по МД сходна с клофелином. Она нарушает синтез норадреналина, в результате чего образуется «ложный медиатор» — альфа-метилдофамин и альфа-метилнорадреналин, которые стимулируют а2-АР. Это сопровождается угнетением вазомоторных центров и развитием симпатодепрессорного эффекта. Метилдофа также угнетает образование ренина и ангиотензина. Происходит постепенное снижение периферического сосудистого сопротивления и АД. Препарат оказывает также успокаивающее действие, что способствует развитию сна. В кишечнике всасывается около 50% дозы. Эффект развивается через 4−5 ч и продолжается до суток. Метилдофа не кумулирует и не вызывает привыкания. Обычно ее комбинируют с диуретиками, что позволяет уменьшить дозу и ПЭ, которые связаны с истощением запасов катехоламинов в ЦНС (вялость, сонливость, депрессия, иногда паркинсонизм).

Резерпин по МД является симпатолитиком. Он тормозит обратный нейрональный захват катехоламинов и серотонина, в основном, на уровне мембран везикул, что приводит к истощению их запасов, ослаблению влияний центров симпатической иннервации на ССС и понижению АД. Одновременно резерпин оказывает седативное и нейролептическое влияние на ЦНС. Центральные эффекты связаны с проникновением резерпина через ГЭБ преимущественно в области лимбико-ретикулярного комплекса. Но он обладает и периферическим симпатолитическим действием на окончания симпатических нервов в стенке сосудов. При приеме внутрь эффект развивается медленно (на 3−6 день), а после отмены продолжается еще до 2−3 недель. Наилучший эффект развивается при лабильной и неосложненной гипертонии. ПЭ: адинамия, депрессия, паркинсонизм, брадикардия, диспептические расстройства, обостренние язвенной болезни, бронхиальной астмы. Раунатии и раувазаи действуют подобно резерпину, но уступают ему по эффективности. Они лучше переносятся и меньше дают ПЭ.

Кавиитон, девинкан — алкалоиды барвинка малого, по химической структуре близки к резерпину и сходны с ним по МД. Они уменьшают содержание катехоламинов в ЦНС и на периферии. По гипотензивному действию слабее резерпина. Наилучший эффект дают при мозговых формах гипертонической болезни, преимущественно в начальных стадиях. Они улучшают мозговое кровообращения, уменьшают гипоксию мозга, оказывают успокаивающее действие. Выраженных ПЭ не вызывают. Назначают внутрь и парэнтерально.

Нейротропные средства периферического действия включают ганглиоблокаторы, симпатолитики и адреноблокаторы.

Ганглиоблокаторы блокируют проведение сосудосуживающих импульсов на уровне симпатических ганглиев. МД обусловлен угнетением н-ХР, в результате чего затрудняется проведение возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна. Это сопровождается снижением тонуса артериол и общего периферического сосудистого сопротивления, уменьшением тонуса вен и венозного возврата крови к сердцу. При этом понижается АД, сердечный выброс, депонируется кровь, а венах органов брюшной полости, в нижних конечностях и уменьшается масса циркулирующей крови, снижается давление в правом желудочке и легочной артерии, угнетаются рефлекторные сосудосуживающие реакции. В настоящее время ганглиоблокаторы для лечения гипертонической болезни используют мало, так как дают много ПЭ: ортостатическая гипотензия, угнетение перистальтики кишечника, запоры, атония мочевого пузыря и др. К ним быстро развивается привыкание. Применяют при тяжелых (осложненных) гипертонических кризах, прогрессирующей гипертонии, не поддающейся действию других ЛС. Очень осторожно надо назначать больным старше 60 лет. При кризах обычно назначают парэнтерально препараты средней продолжительности действия (бензогексоний, пентамин), а для длительного применения — пирилен внутрь (действует 10−12 ч). Для управляемой гипотонии применяют препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Ганглиоблокаторы используют также при лечении местных сосудистых спазмов (эндартериит, болезнь Рейно, акроцианоз) (см. также лекцию 5).

Симпатолитики. Основным препаратом является октадин. МД связан с истощением запасов норадреналина в симпатических окончаниях, а результате чего угнетается передача сосудосуживающих импульсов в периферических адренергических синапсах. Гипотензивный эффект развивается постпенно (через 1−3 дня) и продолжается 1−3 недели после отмены препарата. ПЭ: ортостатическая гипотония, брадикардия, диспептические расстройства, обострение язвенной болезни и бронхиальной астмы. Они связаны с преобладанием тонуса холинергической системы в результате ослабления адренергических влияний. Привыкание к октадину не развивается (см. также лекцию 7).

в-Адреноблокаторы являются одними из наиболее эффективных средств лечения гипертонический болезни. МД обусловлен блокадой в-АР в сердце, почках и мозге, в результате чего уменьшается сердечный выброс, образование ренина в почках и ангиотензина в крови, угнетаются центральные симпатические влияния на сердце и сосуды. в-Адреноблокаторы являются препаратами выбора при высоком тонусе симпатической системы, особенно в ранних стадиях болезни преимущественно у лиц молодого и среднего возраста. Они предупреждают резкие подъемы АД, сглаживают пики АД, что играет защитную роль для сердца и сосудов. Большим примуществом перед симпатолитиками является равномерное снижение АД в вертикальном и горизонтальном положении и отсутствие ортостатической гипотензии, так как они почти не снижают тонус вен. К этой группе относятся аналрилин (пропранолол), окспренолол, метопролол, пиндолол и др. (см. также лекций 7, 19 и 20).

а-Адреноблокаторы делятся на 2 группы: 1) блокаторы а1-АР и а2-АР (фентоламин, тропафен, дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, пирроксан) и селективные блокаторы а1-АР (празозин). Для лечения гипертонической болезни используют празозин, оказывающий избирательное действие на постсинаптические а1-АР. Он не нарушает механизм обратной отрицательной связи и, следовательно, не вызывает избыточного высвобождения норадреналина из симпатических окончаний. Поэтому при его применении не возникает тахикардия и Гипотензивный эффект более стойкий. Фентоламин, тропафен и др. неселективные а-адреноблокаторы за счет блокада пресинаптических а2-АР усиливают высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, что приводит к тахикардии и ослаблению гипотензивного действия. К ним быстро развивается привыкание. Их используют для устранения местных сосудистых спазмов и при гипертоническом кризе.

Лабеталол является блокатором а-АР и в-АР, поэтому уменьшает работу сердца, ударный и минутный объем крови, снижает образование ренина в почках, понижает тонус сосудов и сосудистое сопротивление. Эти эффекты приводят к понижению АД. Лабеталол эффективен в разных стадиях гипертонической болезни. К ПЭ относятся слабость, головокружение, ортостатическая гипотония (см. лекцию 7).

Миотропные сосудорасширяющие ЛС (периферические вазодилататоры) Действуют преимущественно на гладкие мышцы сосудов. МД связывают с угнетением обменных процессов в гладкомышечных клетках (снижение активности ферментов, углеводного обмена, содержания АТФ, креатинфосфата, актомиозина и т. п.). К ним относятся апрессин. диазоксид, миноксидил, натрия нитропруссид, дибазол, магния сульфат.

Апрессин (гидралазии) расширяет артериолы и снижает сосудистое сопротивление, на венулы оказывает слабое действие. Снижение АД сопровождается увеличением ЧСС и сердечного выброса, что является нежелательным. ПЭ: боли в сердце, головная боль, диспептические расстройства, острый ревматоидный синдром, иногда анемия, лейкопения, полиневрит. Применяют в комбинациях с резерпином, в-адреноблокаторами, диуретиками. Это уменьшает ПЭ и усиливает гипотензивное действие. Диазоксид действует преимущественно на артериолы и снижает сосудистое сопротивление. Продолжительность эффекта — 12−18 ч. При в/в введении эффект наступает быстро, поэтому его используют при гипертонических кризах. Он задерживает выведение натрия и воды, повышает сахар и мочевую кислоту в крови. Поэтому его сочетают с диуретиками (фуросемид). Диазоксид используют также для интенсивной терапии при злокачественной гипертонии с энцефалопатией. Миноксидил обладает наиболее сильным действием из периферических вазодилататоров. Уменьшает сосудистое сопротивление и АД. В ЖКТ хорошо всасывается и действует до 24 ч. Может задерживать в организме натрий и воду и вызывать оволосение (гирсутизм) лица. Натрия нитропруссид снижает тонус резистивных (артериальных) и емкостных (венозных) сосудов, поэтому уменьшает сосудистое сопротивление и венозный возврат к сердцу. Его вводят в/в капельно при гипертонических кризах, для управляемой гипотонии и при сердечной недостаточности. Дибазол оказывает спазмолитическое действие на все гладкомышечные органы и сосуды. Гипотензивное действие умеренное и непродолжительное, поэтому имеет вспомогательное значение. Вводят преимущественно при гипертонических кризах в/в. Оказывает лечебное действие при остаточных явлениях после полиомиэлита и при параличе лицевого нерва. Магния сульфат оказывает как периферическое, так и центральное действие. Он угнетает высвобождение норадреналина из симпатических окончаний в сосудах, снижает возбудимость вазомоторного центра, оказывает успокаивающее, противосудорожное, а в больших дозах — наркотическое действие. Применяют при гипертонических кризах, энцефалопатии, обострении гипертонической болезни. Из кишечника практически не всасывается, оказывая слабительный эффект, поэтому для резорбтивного действия вводят в/в и в/м. Продолжительность действия — 5−6 ч. При возникновении угнетения дыхания и резкой гипотеизии вводят в/в кальция хлорид.

Антагонисты кальция. К ним относятся нифедипин (фенигидин, коринфар), фендилин, дилтиазем, верапамил. При гипертонической болезни применяют, в основном, нифедипин. МД связан с блокадой кальциевых каналов мембран гладкомышечных клеток, что приводит к уменьшению входа Са++ и снижению активности актомиозина. Это сопровождается расширением сосудов (преимущественно артерий), уменьшением сосудистого сопротивления и АД. Кроме того, они угнетают агрегацию тромбоцитов, снижают свертываемость крови и улучшают ее реологические свойства. Противопоказаны при беременности, брадикардии, нарушении проводимости, а сердце, при сердечной недостаточности (см. лекции 19 и 20).

Средства, угнетающие ренин-ангиотензиновую систему. К ним огносятся препараты, угнетающие превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2 (каптоприл) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (саралазин). Каптоприл являегся ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (конвертазы), что приводит к снижению продукции активного ангиотензина-2, понижению тонуса сосудов и АД. Снижается также продукция альдостерона в коре надпочечников, что приводит к уменьшению содержания натрия и воды, а гканях. В развитии гипотензивного эффекта участвуют также брадихинин, простацкклин и простагландин Е2, содержание которых под влиянием каптоприла возрастает. Каптоприл хорошо всасывается из кишечника, гипотензивный эффект развивается через 30−60 мин и продолжается 4−8 ч. Через ГЭБ и плаценту не проникает. Наиболее выраженный эффект проявляет при повышенном содержании ренина в крови. Переносится хорошо. ПЭ: аллергические реакции, тахикардия, нарушение вкуса, иногда — лейкопения.

Саралазин — блокатор ангиотензиновых рецепторов в сосудах и коре надпочечников, поэтому препятствует взаимодействию ангиотензина-2 с рецепторами, снижает тонус сосудов и образование альдостерона. Однако эффект кратковременный (6−8 мин) и проявляется только при в/в введении. Поэтому для лечения гипертонической болезни он мало пригоден.

Средства, регулирующие водно-солевой обмен (диуретики). Являются одними из наиболее эффективных средств для лечения гипертонической болезни. Обладают постоянным гипотензивным эффектом и усиливают действие других гипотензивных ЛС. Используют преимущественно дихлотиазид, клопамид, оксодолин. Гипотензивный эффект обусловлен выведением из организма избытка натрия и воды, уменьшением объема экстрацелюлярной жидкости, в результате чего снижается чувствительность гладких мышц сосудов к действию катехоламинов и других прессорных веществ, а также уменьшается сдавливание сосудов и отек сосудистой стенки. Диуретики применяют самостоятельно и в комбинации с другими гипотензивными ЛС, что позволяет значительно снижать дозы. Основные ПЭ связаны с развитием гипокалиемии. Фуросемид и этакрииовая кислота для длительной терапии мало пригодны. Их Можно использовать короткими курсами (3−5 дней) для потенцирования действия гипотензивных ЛС при отеках и сердечной недостаточности. Слироиолактон применяют при гипертонии, связанной с гиперальдостеронизмом, так как он является антагонистом альдостероиа. Относится к калийсберегающим диуретикам, поэтому можно сочетать с препаратами, вызывающими гипокалиемию.

Основным принципом фармакотерапии гипертонической болезни является последовательное ступенеобразное и поэтапное применение антигипертензивных ЛС. Препаратами 1-й ступени являются диуретики, 2-й — антиадренергические, 3-й — вазодилататоры, включая антагонисты кальция и каптоприл. На 1-ом этапе используют диуретики или в-адреноблокаторы, на 2-ом — диуретики с вазодилататорами или в-адреноблокаторы с диуретиками, на 3-м — диуретики с каптоприлом, диуретики с клофелином или метилдофой, в-адреноблокаторы с диуретиками и вазодилататорами. Диуретики являются основой фармакотерапии, когда задержка натрия и воды служит ведущим механизмом гипертензии. Они остаются в комплексной терапии при назначении других гипотензивных ЛС, чтобы предупредить задержку натрия и воды в организме, вызываемую антиадренергическими средствами и вазодилататорами. Диуретики можно комбинировать со всеми основными антигипертензивными ЛС.

Средства, применяемые для лечения гипертонического криза Гипертонический криз характеризуется резким повышением АД и сопровождается нервно-сосудистыми и гуморальными нарушениями. В ранних стадиях гипертонической болезни при кризе преобладают нарушения сердечной деятельности, выражающиеся в увеличении сердечного выброса при мало измененном периферическом сосудистом сопротивлении. В более поздних стадиях болезни в возникновении криза возрастает роль сопротивления сосудов и снижается роль сердечного выброса. В соответствии с этим различают 2 основных типа криза: 1) гиперкинетический и 2) гипокинетический. Для первого характерны резкая активация симпатоадреналовой системы, в результате чего возникает тахикардия, значительно возрастает минутный объем крови и повышается преимущественно систолическое АД при относительно небольшом повышении диастолического АД. При 2 типе криза преобладает повышение диастолического АД, а результате значительного увеличения сопротивления сосудов, тогда как сердечный выброс изменяется мало или даже снижается. Гипертонический криз может осложниться нарушениями мозгового и коронарного кровообращения, отеком мозга и легких и т. п.

При гиперкинетическом кризе применяют антиадренергические ЛС центрального (клофелин в/м или в/в) и периферического действия (бета-адреноблокаторй), а также вазодилататоры (дибазол в/в, нифедипин и др.). Назначают также диуретики быстрого действия (фуросемид). При гипокинетическом кризе наиболее эффективны ЛС, снижающие периферическое сопротивление сосудов (натрия нитропруссид в/в, апрессин в/в или в/м, диазоксид в/в, ганглиоблокаторы — пентамин, бензогексоний, особенно при появлении признаков отека мозга или легких). При резком возбуждении назначают аминазин, дроперидол, магния сульфат в/м или в/в. Для снижения объема циркулирующей крови и усиления диуреза применяют фуросемид, при стенокардических болях — нитроглицерин, морфии, промедол.

Гипертензивные средства Это ЛС, повышающие системное АД. Их применяют при острой артериальной гипотензии (обморок, коллапс, шок). Подразделяют на: 1) ЛС, повышающие сердечный выброс и тонус периферических сосудов (адреналин, эфедрин); 2) ЛС, преимущественно повышающие тонус сосудов (норадреналин, мезатон, ангиотензинамид); 3) ЛС, повышающие сердечный выброс и снижающие периферическое сосудистое сопротивление (дофамин).

Адренои симпатомиметнки были подробно рассмотрены в лекции 6.

Ангиотензинамид по сосудосуживающему действию превосходит норадреналин в 40 раз. МД связан со стимуляцией ангиотензиновых рецепторов артериол, особенно внутренних органов, кожи и почек. Кроме того, он усиливает секрецию альдостерона, что приводит к задержке натрия и воды, способствующих повышению АД. Вводят в/в капельно под контролем АД. В результате спазма артериол может нарушить микроциркуляцию, а при попадании под кожу — некроз.

При введении сосудосуживающих ЛС на фоне острой гипотензии в результате резкого спазма артериол и прекалилляров может возникнуть артерио-венозное шунтирование и ухудшиться микроциркуляция, что сопровождается гипоксией тканей и накоплением продуктов метаболизма, усиливающих интоксикацию организма. В таких случаях необходимо вначале восстановить объем циркулирующей крови введением плазмозамещающих растворов (полиглюкин, реополиглюкин и др.) и только после этого вводить вазопрессорные средства. Для предупреждения спазма мелких артерий используют в-адреноблокаторы.

При шоке, особенно кардиогенном, хорошим эффектом обладает дофамин. Он стимулирует работу сердца за счет возбуждения бета-адренорецепторов, одновременно расширяя сосуды органов брюшной полости, почек, сердца, легких в результате стимуляции дофаминовых рецепторов. Вводят в/в капельно с таким расчетом, чтобы поддерживать АД на уровне 100−110 мм рт. ст.

При лечении хронических гипотензий используют стимуляторы ЦНС (кофеин, кордиамин, препараты женьшеня, лимонника и др.).