Группа кофеина. 
Вещества, возбуждающие центральную нервную систему

К группе кофеина относятся вещества растительного и животного происхождения, имеющее в основе строения пуриновое кольцо. Пурин (Имидазоло-4', 5^/-4,5-пиримидин) образует в растительных и" в животных организмах много соединений, очень разных по составу и действию. Ядро пурина является необходимой составной частью нуклеиновых кислот, нуклеотидов, нуклеозидов, многих витаминов, кофермен тов, антибиотиков, алкалоидов и др. Из производных пурина особенно активны аденин, гаунин, ксантин, гипоксантин, монометилксантин и др.

Пуриновые основания легко окисляются в ксантин (2,6-диокси-пурин), а при последующем метилировании превращаются в моно-, дии триметилксантины. Введенные в организм трии диметилксантины претерпевают обратные изменения — вначале диметилируются, а затем восстанавливаются до пурина. Все промежуточные соединения (начиная с диметилксантинов) в той или иной степени оказывают положительное влияние на обмен гуанина, аденина, гипоксантина, мочевой кислоты, нуклеиновых кислот. Поскольку обмен этих веществ необходим для всех клеток, то и влияние метилксантинов бывает очень разносторонним. Но так как чувствительность разных клеток к таким изменениям обмена веществ различна, то и неодинаково влияние их на состояние и функцию разных физиологических систем. Наиболее чувствительна к триметилксантинам центральная нервная система, особенно кора головного мозга, где и проявляется их действие раньше всего.

В процессе превращения кофеина в животном организме, кроме соединений деметилирования, большое биологическое значение имеют разныепиримидиновые основания (цитозин, урацил, тимин и др.).Пири-мидиновые основания взаимодействуя с пуриновыми (по принципу комплементарности), образуют соединения, которые участвуют в обмене углеводов и белков, обеспечивают нуклеиновым кислотам кодирование и передачу наследственной информации.

Все сказанное характеризует кофеин и его препараты, как тонкие жизненно необходимые регуляторы многих видов метаболизма и стимуляторы самой различной функциональной деятельности животных.

Процессы биотрансформации всех производных пурина в организме животных очень близки к метаболизму естественных продуктов, чем, вероятно, и следует объяснить умеренный, но стойкий и длительный фармакологический эффект, а также низкую токсичность лекарственных веществ этой группы.

Основные соединения этой группы — кофеин, теобромин и теофиллин. Теобромин и теофилин наибольший интерес представляют как (диуретические средства) поэтому и рассматриваются в соответствующем разделе.

Кофеин (теин) — Coffeinum. Это алкалоид, являющийся по строению 1,3,7-триметилксантином.

Получают синтетически, а также экстракцией из листьев чайного дерева и семян кофейного дерева, в которых содержится 2−3% алкалоида.

Кофеин

Кофеин — алкалоид сложного действия. Он возбужда-ет центральную систему, главным образом кору головного мозга, дыхательный и сосудодвигательный центры; в значительной степени возбуждает и спинной мозг. Кроме того, он улучшает сердечную деятельность, сложно влияет на сосудистую систему, увеличивает работоспособность поперечнополосатой мускулатуры и повышает диурез. К этому следует добавить, что в зависимости от состояния организма и функциональной активности различных его систем фармакологический эффект во всех направлениях проявляется неодинаково как по силе, так и по продолжительности.

Кофеин легко всасывается при всех способах введения и быстро начинает выделяться, главным образом почками и частично железами пищеварительного тракта. Несмотря на то, что выделение кофеина начинается быстро, следы его самого, а также продуктов распада (дии монометилксантины) обнаруживают в организме несколько дней.

Большой интерес представляет действие кофеина на головной мозг, которое наиболее детально изучено на человеке. От малых доз препарата происходит прежде всего повышение величины условные рефлексы повышаются, От средних доз условные" рефлексы повышаются, создаются уравнительные (на сильные и слабые раздражители рефлексы уравниваются в силе), а от больших доз бывают парадоксальные отношения (на сильные раздражители рефлексы ниже, чем на слабые). В ряде случаев рефлексы снижаются на сильные и слабые раздражители.

Под влиянием кофеина происходит активизация всей психосензорной и психомоторной деятельности коры головного мозга, но эффект этого влияния бывает более выражен при явлениях угнетения (сонливость, действие снотворных средств и т. д.) и при других состояниях, связанных с ослаблением процессов возбуждения. От больших доз кофеина происходит настолько значительное возбуждение коры головного мозга, что уменьшается сосредоточенность, появляется беспокойство, бессонница и т. д. При длительном влиянии в такой степени наступает ослабление и истощение нервных элементов.

Механизм действия кофеина заключается в усилении возбудимости корковых клеток и тем самым в повышении предела их работоспособности., Но это действие кофеина зависит от типа и состояния нервной системы, с одной стороны, и от дозы вещества — с другой. От малых доз кофеина наблюдается более закономерное повышение возбудимости центральной нервной системы. В результате этого величина условных рефлексов повышается, активизируется функция всех органов и систем животного организма. Это особенно ценно для ослабленного организма, тем более что оно продолжается не менее 6 ч, а иногда даже в течение суток.

От средних доз кофеина вначале наблюдают изменения в тех же направлениях, что и от малых доз, и к тому же сильнее выраженные. Но уже через 1−2 ч проявляются понижение возбудимости с явлениями снижения величины условных рефлексов, ослаблением функциональной деятельности всех органов и систем. Состояние пониженной возбудимости сохраняется 5−7 дней.

В продолговатом мозге кофеин возбуждает центры: дыхательный, сосудодвигательный и блуждающего нерва. Дыхание изменяется почти исключительно за счет учащения, и только при наличии поверхностного дыхания может быть и углубление его. У собак кофеин увеличивает нормальную легочную вентиляцию в 1,5-2,5 раза, а при, ослаблении ее — в 3−5 раз. Лошади менее чувствительны к кофеину, чем собаки, дыхание у них увеличивается лишь на 30−60%- Усиление дыхания у лошадей наблюдается только через 15−30 мин после подкожного введения препарата и длится 1−2 сут. Очень возможно, что, кроме непосредственного возбуждения центра всей молекулой, квфеин усиливает дыхание и продуктами своего распада. Исходя из общей фармакодинамики кофеина, можно предположить, что он повышает чувствительность дыхательного центра к гуморальным и рефлекторным раздражениям, улучшает иррадиацию импульсов и ускоряет их проведение.

На сосуды он влияет главным образом через сосудодвигательный центр и непосредственно. Кофеин возбуждает сосудодвигательный центр, вызывая тем самым сужение сосудов — артериол. Рефлекторно сосуды мозга, легких и коронарные обычно расширяются. Возбуждая центр блуждающего нерва, кофеин замедляет пульс и понижает кровяное давление (в слабой степени это сказывается также на, увеличении секреции пищеварительных желез и на усилении перистальтики); такое влияние незначительно по силе и кратковременно, оно не имеет большого значения. Изменение состояния сосудистого ложа усложняется тем, что кофеин, кроме того, влияет на периферические сосуды, он расширяет их и при этом чем выше исходный тонус сосуди-стой стенки, тем сильнее расширяются сосуды.

Вследствие комплексного воздействия на центральные и периферические механизмы суживаются сосуды внутренних органов, иннервируемые чревным нервом, и расширяются сосуды кожи, скелетных мышц мозга, почек, легких, коронарные. Не исключено в отдельных случаях расширяются и сосуды печени. Расширение перечисленных сосудов не сопровождается понижением тонуса их сосудистой стенки и, следовательно, всецело зависит от активизации вазодиляторных факторов.

Состояние сосудов различных органов изменяется неодинаково, в зависимости от того, в каком исходном состоянии находились сосудо-двигательный центр и сами сосуды. Непосредственное сосудистое действие проявляется тем сильнее, чем больше сужены сосуды, а действие на сосудодвигательный центр наиболее эффективно при угнетении его.

Возбуждение сосудодвигательного центра и усиление работы сердца ведут к повышению кровяного давления, а расширение сосудов и возбуждение центра блуждающего нерва — к понижению его. В результате такого влияния кофеина на сердечно-сосудистую систему обычное артериальное кровяное давление существенно не изменяется или несколько повышается, а нарушенное восстанавливается.

На сердце кофеин, влияет непосредственно и косвенно через другие системы и органы. косвенное влияние на сердце терапевтических доз кофеина состоит в том, что улучшается газообмен, происходит перераспределение крови, улучшается выделительная функция, активизируется центральная нервная система, расширяются коронарные сосуды и т. д. Непосредственное действие на сердце ведет к увеличению абсолютной силы сердца, к повышению возбудимости и проводимости импульсов.

Кофеин в малых дозах усиливает амплитуду сердечных сокращений учащает ритм. С увеличением доз ритм учащается значительно, а амплитуда увеличивается примерно в тех же пределах, что и от лечебных доз. От больших доз после кратковременного усиления систолических сокращений наступает аритмия, уменьшается диастолическое расслабление. На изолированное сердце наиболее благоприятно кофеин действует в концентрации 1:100 000−300 000. В этих условиях систолические сокращения усиливаются в 1,5−2 раза, диастола увеличивается на 30−70%, ритм незначительно уряжается. При такой работе изолированное сердце без заметных нарушений сокращается в 2−4 раза дольше, чем без кофеина.

При ослаблении работы сердца кофеин действует сильнее и продолжительнее, а при сильном отравлении хлоралгидратом, хинином, флавакридином и другими веществами, изменяющими структуру клеток, только кратковременно улучшает состояние. Но в отличие от этого токсичность указанных ядов на фоне кофеина уменьшается во много раз. Эти исследования, а также опыты на животных убедительно показывают, что под влиянием кофеина повышается устойчивость к ядам.

На рисунке 19 показано сокращение поперечнополосатой мышцы при работе. В обычных условиях и при умеренной нагрузке мышца быстро сокращается, потом постепенно расслабляется. При тренировке она производит значительную работу, а затем в период покоя восстанавливает энергию. При чрезмерной нагрузке, а также при разных патологических процессах в организме мышца не полностью восстанавливает расходуемую энергию и слабее сокращается. Под влиянием кофеина улучшается тонус этой мышцы: она быстрее и сильнее сокращается, а затем расслабляется и дольше находится в состояний покоя. В итоге значительно повышается работа и вместе с тем полностью восстанавливаются израсходованные органические вещества.

Анализ изменений, происходящих в мышце, показывает, что благоприятное влияние кофеина происходит вследствие повышения работоспособности и абсолютной силы мышц, повышения возбудимости и скорости сокращения, уменьшения латентного периода, быстрого исчезновения утомления. Благоприятное влияние усиливается от того, что тонус скелетной мускулатуры повышается, а активизация психомоторной функции головного мозга усиливает ее возбудимость. Улучшение" ! кровоснабжения и быстрое удаление продуктов обмена также благоприятствуют работе мышц.

Механизм действия кофеина на мышцу точно не установлен, но полагают, что, кроме влияния через центральную нервную систему, он и непосредственно изменяет обмен веществ тем, что, подобно ксантину и креатину, способствует образованию в мышце молочной кислоты, активизирует процесс фосфорилирования, метилирования и окисления.

Под влиянием кофеина улучшается газообмен, закономерно происходят процессы окисления, фосфорилирования и метилирования; повышаются водный, солевой и углеводный обмены. Влияние в этих направлениях небольшое, ярче выражено при патологии. От больших доз его бывает кратковременная гипергликемия и глюкозурия.

Температура тела повышается на 0,2−0,5° вследствие активизации теплообразования и частично в результате возбуждения. центра терморегуляции. Термоактивизирующее влияние бывает тем значительнее, чем больше снижена температура тела.

Кофеин регулирует моторную функцию пищеварительного тракта. Он усиливает перистальтику, возбуждая центр блуждающего нерва, и вместе с тем способствует уменьшению спазмов мускулатуры благодаря восстановлению обменных процессов. При этом вагусный эффект наиболее полно проявляется при атонии кишечника. а расслабляющее действие — при спазмах. Поэтому при многих формах кишечных заболеваний кофеин выравнивает перистальтику и ослабляет боли.

Весьма сложно и своеобразно влияние кофеина на мочеотделение. Чай и кофе давно уже апробированы как мочегонные средства. Кофеин также является диуретиком. Под влиянием его увеличивается общее количество выделяемой мочи, повышается выделение хлоридов и азотистых продуктов (рис, 20).

Диурез под влияние кофеина зависит от очень многих моментов. Прежде всего увеличивается количество функционирующих почечных клубочков и канальцев, повышается проницаемость мембран почечных клубочков для жидких частей крови, замедляется обратное всасывание в канальцах воды и солей. Кроме того, изменяется дисперсность коллоидов крови, ведущая к понижению их гидрофильности, чем облегчается прохождение воды через клубочки. Одновременно с этим кофеин увеличивает и количество солей в крови, которые также способствуют диурезу. Дополнительно к этому расширяются сосуды почечных клубочков и увеличивается количество крови, протекающей через почку в единицу времени. Моча становится менее концентрированной, ее реакция приближается к нейтральной, вследствие чего она меньше раздражает мочевые пути, а это имеет большое значение при их воспалении. Важное значение в проявлении диуретического влияния имеет действие кофеина на кору головного мозга: при улучшении координирующего влияния центральной нервной системы диурез усиливается, а при нарушении его снижается.

Несмотря на разносторонний характер факторов, вызывающих диурез, кофеин является надежным мочегонным средством только в малых дозах; от средних, а тем более от высоких доз его изменение сосудов в почках бывает настолько значительно, что затрудняет диурез.

Отмечено, что кофеин в стимулирующих дозах повышает устойчивость животных к воздействию разных токсинов и активизирует иммунологическую активность организма.

Смертельные отравления кофейном в практике почти никогда не встречаются, так как для этого нужны его дозы, в 15−20 раз превосходящие максимальные терапевтические. Токсическое же действие можно видеть уже от тройной, а иногда и от двойной терапевтической дозы. Наиболее сильные изменения при отравлении кофеином отмечают со стороны — сердца и скелетной мускулатуры. При остром отравлении после кратковременного замедления наступает резкое учащение сердце;

биений, уменьшение диастолы и усиление систолы. Пульс, вначале напряженный, быстро делается слабым, аритмичным. Картина крови, даже при смертельных отравлениях, существенно не изменяется. Сокращение поперечнополосатых мышц становится все более продолжительным, а расслабление — замедленным. От больших доз кофеина у животных появляются манежные движения одышка, зрачки расширяются, повышается рефлекторная возбудимость на кожные раздражения. При очень тяжелой форме отравления возможны судороги, коллапс; перед смертью резко снижается кровяное давление.

При подкожных инъекциях больших количеств концентрированного раствора кофеина на месте введения и на значительном расстоянии в окружности развивается окоченение мышц вследствие свертывания миозина.

Применение кофеина широко и разнообразно. В малых дозах кофеин показан как лечебное и профилактическое средство для стимуляции коры головного мозга, сосудодвигательного центра, а также для улучшения сердечной деятельности, умерения возбудимости и проводимости импульсов в сердце, для восстановления общего состояния организма при лихорадках, утомлении, после напряженной работы и др. Он широко применяется в ветеринарии один, а также в комбинации с другими веществами при заразных и незаразных заболеваниях, сопровождающихся понижением резистентности, ослаблением сердечной деятельности. Вместе с глюкозой его назначают даже при хроническом миокардите, миодистрофиях. Кофеин используется как ценное сосудорасширяющее средство при спастическом состоянии сосудов мозга, почек и сердца, как диуретическое средство при водянках почечного, печеночного и сердечного происхождения. Хорошие результаты получены от кофеина при спастическом состоянии кишечника и родильном парезе крупного рогатого скота.

Противопоказан кофеин при некомпенсированных пороках сердца, миодегенерациях, параличе периферических сосудов. На месте инъекции концентрированных его растворов (30−35%-ные) у лошадей часто остается на длительное время уплотнение тканей с последующим асептическим воспалением. При инъекций менее концентрированных растворов (10%-ные) таких изменений не бывает.

По отношению к кофеину ярко проявляется индивидуальная чувствительность животных в пределах одного и того же вида. Максимальные терапевтические дозы в некоторых случаях вызывают усиление сердечной деятельности, пугливость и даже повышение рефлекторной возбудимости, у некоторых животных эти же дозы кофеина совсем не вызывают сколько-нибудь существенных физиологических сдвигов.

Чистый кофеин Чистый кофеин — Cofeinum purum. Белые шелковистые игольчатые кристаллы горького вкуса, без запаха. Растворяется в 80 частях воды при 15°, в 50 частях спирта. Имеет очень слабые основные свойства, образуя соли только с сильными кислотами. Чувствительных нервных окончаний не раздражает. Легко всасывается независимо от путей его введения и быстро оказывает резорбтивное действие. Чистый кофеин редко применяют в практике вследствие плохой растворимости в воде. Чаще назначают его комплексную соль — кофеин-натрия бензоат.

Кофеин-натрия бензоат

Кофеин-натрия бензоат (кофеинбензойнонатриевая соль) — Coffei-num-natrii benzoas. Содержит 40% кофеина и 60% бензоата натрия. Белый порошок или зернистая, масса слабогорького вкуса, без запаха. Растворяется в 2 частях воды, в 40 частях спирта. Выпускают в порошках и растворах (в ампулах). Препарат можно вводить внутрь и инъецировать; по действию он не отличается от чистого кофеина.

Под руководством С. В. Аничкова создана группа новых синтетических лекарственных средств, в основу которых положена видоизмененная молекула кофеина. Эта группа лекарств, получившая общее название «антифеины», оказывает очень своеобразное действие на центральную нервную систему. С точки зрения практической медицины наиболее важное свойство антифеинов — их способность возбуждать дыхательный центр при одновременном-успокоении высших корковых центров.

Это свойство антифеинов позволяет успешно применять их в хирургической практике для лечения больных, перенесших тяжелую операцию, а также в акушерской практике при асфиксии плода.