Патофизиология наследственных болезней (Лекция № 16)

• 1. Актуальность проблемы учения о наследственности.
• 2. Механизмы передачи наследственных признаков.
• 3. Методы изучения наследственных болезней.
• 4. Основные виды наследственных болезней человека.

Наследственность — это присущее всем организмам свойство обеспечивать в ряде поколений преемственность одинаковых признаков и особенностей развития — морфологической, физиологической и биохимической организации живых существ, характера их индивидуального развития (онтогенеза).

Классификация наследственных болезней: доминантные и рецессивные; спонтанные и индуцированные.

Спонтанные мутации — не ясна причина, но оказывает влияние радиационный фон, химические мутагены, ошибки репликации в структуре ДНК. Но спонтанный мутагенез уровновешивается способностью организма к выведению (элиминации) этих структур сохраняется равновесие, но с возрастом мутагенез нарастает.

Индуцированный мутагенез — при внешнем воздействии элиминации, как защиты, уже недостаточно.

В настоящее время актуальность учения о наследственности все больше возрастает, поскольку постоянно выдвигаются на повестку дня социальные проблемы генетики человека:

• а) развивается генная инженерия, получение наиболее полноценного поколения,
• б) философские взгляды на основы наследственности используются буржуазными идеологами для объяснения различных философских направлений,
• в) успехи борьбы со злокачественными опухолями тесно связаны с успехами в области генетики,
• г) успехи в области генетики открывают перспективы в области освоения космического пространства,
• д) все более актуальной становится проблема профилактики и лечения наследственных заболеваний, число которых непрерывно увеличивается.

Частота наследственных заболеваний увеличилась по следующим причинам:

• 1. Резко снизилась (в 10−12 раз) детская смертность, что ведет к выявлению мутантов (лиц с наследственной патологией) в более позднем возрасте.
• 2. Резко увеличилась продолжительность жизни больных людей (например, раньше при сахарном диабете женщины умирали, а сейчас живут и рожают детей, больных диабетом.

Методы изучения наследственных болезней:

• 1. Генеалогический — изучение родословных семей в ряде поколений.
• 2. Близнецовый. Близнецы бывают похожие, монозиготные, идентичные, одинаковые — конкордантные, даже линии на коже ладони расположены однотипно, а есть и непохожие, неодинаковые, дискордантные — дизиготные. Установлено, что у истинных конкордантных близнецов чаще бывает одна и та же патология, поскольку они развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки путем ее расщепления. Иногда это расщепление бывает неполным и, хотя развиваются два самостоятельных организма (2 человека), но они могут быть соединены между собой.
• 3. Географический и популяционно-статистический.
• 4. Кариологические исследования половой принадлежности клеток организма — эпителия, лейкоцитов.
• 5. Исследование генетики соматических клеток при их скрещивании при культивировании в питательной среде in vitro — получение гибридом опухолевых и плазматических клеток — наработка антител.
• 6. Иммунологические исследования — патология генов, ответственных за выработку определенных факторов — предсказание риска отторжения пересаженных тканей.
• 7. Иммуногематологические исследования — определение групп крови.
• 8. Биохимические исследования — определение ферментов или их продуктов.

Чрезвычайно важна ранняя диагностика. Сейчас применяют скрининг-тесты — экспресс-диагностика. Вводится положение о том, чтобы у всех родившихся была исследована кровь на фенилкетонурию, галактоземию и др. Механизм передачи энзимопатий — рецессивный, т. е. папа и мама могут быть здоровы, а ребенок может быть болен. При подозрении во время беременности делается амниоцитодиагностика (исследования амниотической жидкости в 12−16 недель беременности) и при угрозе заболевания — прерывание.

Виды мутаций:

1. Хромосомные аберрации: а) делеция — утрата хромосом, б) дубликация — удлинение хромосомы за счет повторения сегмента, в) транслокация — перенос части хромосомы на другую, г) инверсия — перевертывание сегментов хромосомы. Такие дети погибают.

Доминантные болезни: синдактилия — сращение пальцев, брахидактилия — укорочение пальцев, полидактилия — многопалость, ахондроплазия — укорочение рук и ног, нарушение роста хрящей длинных трубчатых костей (а голова и туловище нормальные).

Рецессивные болезни (частая причина кровные браки. Могут быть изоляты по 1 признаку: имущественному, классовому, религиозному, кастовому, сословному, профессиональному, образовательному.

Наследственные болезни по рецессивному типу:

• 1) связанные с полом — гемофилия, дальтонизм, всего 60 заболеваний.
• 2) не связанные с полом — носители генов аутосомы — аутосомные болезни: заячья губа, волчья пасть, микроцефалия, ихтиоз (кожа как рыбья чешуя), нарушения аминокислотного обмена — альбинизм, фенилкетонурия.

Проявление болезни зависит от свойств генов:

• 1) пенетрантность (частота проявления патологического признака),
• 2) плейотропия — влияние гена на многие другие признаки организма,
• 3) экспрессивность — интенсивность проявления признака может быть — усилена или ослаблена.

Хромосомные болезни — или аномалии — нарушение нормального распределения при редукционном делении XX хромосом женщины.

Патология половых хромосом: 4 типа хромосомных болезней:

XXY — синдром Клейнфельтера — мужской пол, высокий рост, астеничное телосложение, длинные ноги, инертность, часто умственная отсталость, снижение сперматогенеза, бесплодие. Это хроматинположительные мужчины с половым хроматином в эпителии, лейкоцитах (у здоровых его нет).

X — синдром Шершевского-Тернера-Бонневи-Ульриха — женщина низкорослая 125−140 см., инфантилизм, аменорея, бесплодие, отсутствие вторичных половых признаков, хроматинотрицательные.

XXX — синдром трисомии впервые описан у женщины с наличием двух телец полового хроматина, проявляется гипофункцией яичников, часто бесплодием, умственной отсталостью.

Y — не жизнеспособен, т.к. нет X-хромосомы. Моносомия по X-признаку.

Нарушение хромосомного комплекта аутосом у человека описаны в виде трисомии по 21 паре, 13−15, 17, 18 и 22. Трисомия по 21 паре хромосом — болезнь Дауна — одинаково часто встречается у мужчин и женщин. В соматических клетках у детей 47 хромосом, это разновидность детской олигофрении. Она проявляется: умственная отсталость, малый размер черепа, плоский затылок, микробрахицефалия (дети одной матери), косое расположение глаз, отсталость в росте, короткие конечности, недоразвитие половых органов. Нерасхождение 21 пары и возникновение болезни Дауна:

• а) поздняя беременность (19 лет — 0,04%, 45−49 лет-2,17%=более чем в 50 раз),
• б) условия жизни (у женщин в концлагерях — 0,9% (обычно 0,15−0,2%), чаще в городе-0,16%, на селе 0,12%).

Нерасхождение других аутосом — может быть моносомичные и трисомичные, всего 44 аномальных наследственных конституционных типа.

Может быть одновременно XXY Клейнфельтера и +21 пара Дауна. Интересно, что трисомия всего хромосомного комплекта дает менее резкие отклонения.

Нерасхождение может быть при делениях, дроблениях и закладке признаков.

Трисомия 13 пары ведет к возникновению синдрома Патау (это сублетальная аномалия) — микроцефалия, пороки сердца в 100%, дети живут около 100 дней.

Трисомия 18 пары синдром Эдвардса (так же сублетальная аномалия, живут от 2 до 10 месяцев, характерна микроцефалия, пороки развития полости рта, идиотизм, пороки сердца.

Уровни проявлений наследственных мутаций:

• 1) морфологический — волчья пасть, пороки сердца, многопалость,
• 2) физиологический — гипертония, диабет, гемофилия, дальтонизм, опухоли,
• 3) биохимический (энзимопатии) — нарушение обмена веществ, галактоземия, алкаптонурия, фенилкетонурия.

Принципы диагностики:

• 1. Исследование кариотипа — брать клетки из амниотической жидкости.
• 2. Массовые биохимические исследования — скрининг на выявление фенилкетонурии, муковисцидоза.
• 3. Экспресс-анализ мочи и кала.
• 4. Массовые скрининг-иммунологические исследования.
• 5. Генетические исследования в культуре клеток.

Признаки наследственной патологии:

• 1. Затяжные заболевания и отсутствие эффекта от терапии.
• 2. Наличие врожденной патологии.
• 3. Генеалогические исследования.

Лечение — для некоторых обменных заболеваний диета, замещение недостающих факторов, подсадка генов, отвечающих за выработку необходимых ферментов.

Пути профилактики:

• 1. Ранняя диагностика и лечение (исключение пищи фенилаланила, галактозы).
• 2. Профилактика:
  • а) на фенотипическом уровне атеросклероза, гипертонии, подагры,
  • б) на генотипическом — изучение родословных, консультации по поводу риска иметь ребенка с дефектом.

Принципы патогенетической терапии наследственных болезней. Главной задачей является фенотипическая коррекция, которая, несмотря на сохранение мутантного генотипа, позволила бы вести комфортабельный и здоровый образ жизни.

• 1) диетическое ограничение субстрата,
• 2) возмещение дефицита конечного продукта,
• 3) истощение накапливающихся веществ (холестерина, цистина, меди, железа, мочевой кислоты фармакологическими средствами),
• 4) усиление активности ферментов,
• 5) замещение мутантного белка,
• 6) трансплантация органов,
• 7) хирургическое вмешательство,
• 8) коррекция гормонального дисбаланса,
• 9) гензамещающая терапия.