Организация производства антибиотиков

Введение

антибиотик вредность препарат Одной из основных отраслей фармацевтической промышленности является производство антибиотиков, производство которых увеличивается буквально с каждым годом. Вместе с тем все большее количество работающих соприкасается во время трудовой деятельности с этими специфическими препаратами.

Проведенными исследованиями установлено, что при неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях возможно довольно значительное загрязнение окружающей среды мелкодисперсной пылью готовой антибиотической продукции. Последнее особенно характерно для участков их просева и фасовки. В результате длительная работа на указанных участках в состоянии привести к ингаляции значительных доз антибиотиков и развитию некоторых профессиональных заболеваний.

Наиболее частыми и характерными симптомами при этих заболеваниях являются жалобы на упорный зуд кожи, частые головные боли, резь в глазах, повышенную утомляемость, боль и сухость в горле. При воздействии же стрептомицина рабочие отмечают также ослабление слуха и болевые ощущения в области сердца. По мнению большинства авторов, антибиотики необходимо относить к группе так называемых профессиональных аллергенов, сенсибилизирующее действие которых в первую очередь относится к поражениям кожи и органов дыхания.

Можно даже предполагать, что любой из известных антибиотических препаратов в состоянии служить причиной аллергического заболевания кожных покровов. Это, в частности, доказано для биомицина, левомицетина, тетрациклина и др. Необходимо отметить, что поражения кожи нередко начинаются с диффузной гиперемии и отечности лица (особенно в области век), кистей рук и предплечий.

В дальнейшем, при продолжающемся контакте с антибиотиками, наблюдается развитие острого или подострого рецидивирующего дерматита, трансформирующегося в профессиональную экзему. Инволюция процесса обычно наступает довольно быстро, после прекращения соответствующих контактов, однако гиперчувствительность к ним не исчезает, что может относиться как к отдельным антибиотикам, так и распространяться на все антибиотические препараты.

Причиной этого, очевидно, является не поливалентная (групповая) сенсибилизация, а повышенная восприимчивость к определенным ингредиентам, входящим в состав ряда антибиотиков одного типа. Как уже указывалось, при длительном воздействии антибиотических препаратов могут наблюдаться изменения и со стороны верхних дыхательных путей, выражающиеся в гиперемии и атрофии слизистых оболочек, преимущественно носа и гортани.

1. Основные этапы технологического процесса получения антибиотиков В нашей стране за короткий срок была создана новая отрасль химико-фармацевтической промышленности по производству антибиотиков. В настоящее время отечественная медицинская промышленность выпускает более 30 видов антибиотиков и более 75 лекарственных форм. Их удельный вес в общей структуре медицинской промышленности составляет 18%.

Антибиотики — вещества, вырабатываемые микроорганизмами, высшими растениями и животными тканями в процессе жизнедеятельности и обладающие бактерицидным или бактериостатическим действием. Сейчас насчитывают около 400 антибиотиков, принадлежащих к разнообразным классам химических соединений. Антибактериальные свойства антибиотиков послужили основанием для широкого применения их в медицине, в частности при терапии и профилактике инфекционных заболеваний и воспалительных процессов.

Помимо использования в медицине, антибиотики нашли применение в пищевой и мясомолочной промышленности для консервирования продуктов. Их добавляют в корм животных и птиц с целью увеличения скорости привеса.

Технологический процесс получения антибиотиков состоит из нескольких стадий, осуществляемых в определенной последовательности и на соответствующем оборудовании:

а) выращивание посевного материала и биосинтез антибиотиков (ферментация);

б) предварительная обработка культуральной жидкости;

в) фильтрация;

г) выделение и химическая очистка (метод экстракции, ионообменный метод, метод осаждения);

д) изготовление готовых лекарственных форм;

е) фасовка и упаковка.

В основе начальных технологических процессов лежит выращивание в колбах и ферментерах посевного материала (продуцента). Выращенный производственный штамм продуцента с целью дальнейшего его обогащения переносят в специальные аппараты — инокуляторы. Процесс выращивания грибов, бактерий в инокуляторах осуществляется в строго определенных условиях, которые обеспечиваются системами обогрева и охлаждения, подачи воздуха, приспособлениями для перемешивания производственной массы. Затем продуцент поступает на ферментацию. Под ферментацией понимают культивирование (выращивание) продуцента и образование максимального количества антибиотика. Антибиотики синтезируются в клетках микроорганизмов или выделяются в процессе биосинтеза в культуральную жидкость.

Основным оборудованием для процесса ферментации являются ферментеры, представляющие собой огромные емкости до 100 ООО л. Они снабжены системами обогрева и охлаждения, подачи стерильной воздушной смеси, мешалками, а также приспособлениями для загрузки и выгрузки питательной среды, культуральной жидкости. Данная стадия технологического процесса характеризуется герметичностью применяемого оборудования, в связи с чем практически исключается возможность загрязнения воздуха веществами, применяемыми для биосинтеза антибиотиков, а также самой биомассой, которая образуется по окончании процесса ферментации.

В связи с тем, что антибиотики образуют со многими веществами, присутствующими в культуральной жидкости, нерастворимые соединения, для увеличения концентрации, а также более полного осаждения примесей культуральную жидкость подкисляют до pH 1,5—2,0 щавелевой или смесью щавелевой и хлористоводородной кислот. Обработанную культуральную жидкость фильтруют от мицелия и осажденных балластных веществ до получения прозрачного фильтрата, называемого нативным раствором. Фильтрацию обработанной культуральной жидкости осуществляют на рамных фильтр-прессах открытого типа, в результате чего может происходить разбрызгивание нативного раствора. Ручная разгрузка фильтр-прессов приводит к контакту рабочих с культуральной жидкостью, содержащей антибиотик.

Следующей стадией получения антибиотика являются выделение и химическая очистка. На данной стадии осуществляются концентрирование и очистка раствора антибиотика до такой чистоты, чтобы из него можно было получить готовый лекарственный препарат. Содержание антибиотика в нативном растворе весьма низкое, поэтому его выделение в чистом виде, очистка и доведение до готовой лекарственной формы — очень сложный и трудоемкий процесс: например, для получения 1 кг антибиотика нужно переработать около 600 л культуральной жидкости.

Для выделения и химической очистки антибиотиков пользуются одним из следующих методов: 1) метод экстракции с применением различных растворителей; 2) метод осаждения; 3) ионообменный метод. Наиболее широкое применение в биосинтезе антибиотиков нашли экстракционный и ионообменный методы, причем в последние годы ионообменный метод выделения и очистки антибиотиков используется и при получении других лекарственных препаратов. Основное преимущество его заключается в том, что исключается необходимость применения токсичных и взрывоопасных растворителей. Метод выгоден экономически, так как его технология проста и не требует дорогостоящего оборудования и сырья.

Экстракция антибиотиков из нативного раствора осуществляется в экстракторах-сепараторах, основным недостатком которых является необходимость ручной выгрузки, в результате чего возможно загрязнение воздуха цехов растворителями, например изооктанолом при производстве тетрациклина и окси — тетрациклина.

Наряду с растворителями в воздушную среду в стадии выделения и химической очистки антибиотиков ввиду несовершенства применяемого оборудования могут поступать олеиновая кислота, едкий натр, щавелевая кислота, бутиловый и этиловый спирты, бутилацетат и др.

Метод ионной сорбции заключается в том, что нативный раствор подают с помощью центробежных насосов в батарею ионообменных колонн, загруженных сульфокатионитом СБС-3. Антибиотик в результате ионного обмена сорбируется на ионите, после чего его десорбируют (элюируют) аммиачно-боратным буферным раствором.

Данный метод имеет определенные преимущества в гигиеническом отношении по сравнению с методами осаждения и экстракции. Он не требует ручного труда при работе с осадками, что исключает контакт работающих с концентрированными растворами и осадками антибиотиков. При этом методе не применяются токсичные органические растворители.

Полученные в процессе химической очистки пастообразные продукты подвергаются в дальнейшем высушиванию и просеву. Процесс сушки в производстве антибиотиков играет исключительно важную роль, поскольку от ее организации зависит качество выпускаемой продукции. Термостабильные антибиотики, получаемые в кристаллическом виде с небольшим содержанием влаги, обычно высушиваются в вакуумных сушильных шкафах. Антибиотики, получаемые после химической очистки в виде водных концентратов, подвергаются сушке в испарительно-сушильных агрегатах и вакуум-сублимационных сушилках. Эти процессы должны проводиться в стерильных условиях.

Основным недостатком работы в сушильных отделениях является применение ручного труда при загрузке и выгрузке продукции. Выполнение этих операций, а также необходимость перемешивания порошкообразной массы и осуществления контроля за технологическим режимом работы сушильных агрегатов связаны с возможностью контакта работающих с пылью антибиотиков. Недостаточная герметизация сушильных агрегатов способствует выделению в воздух производственных помещений некоторых токсичных веществ, остаточные количества которых могут содержаться в антибиотиках. Например, готовый хлортетрациклин может содержать примесь метанола, тетрациклин — изооктиловый спирт, хлоргидраты тетрациклина и окси — тетрациклина — п-бутанол и хлористоводородную кислоту.

Стерильно высушенные антибиотики расфасовывают в стерильные стеклянные флаконы. Дозирование сухого антибиотика во флаконы, укупорку, накрывание колпачком и обкатку выполняют на автоматах. В некоторых случаях для этого применяют полуавтоматы «Технолог», в которых автоматизирован только процесс заполнения флаконов. Остальные операции осуществляются вручную, в связи с чем возможно загрязнение воздуха производственных помещений пылью антибиотика, а при одновременной фасовке двух их видов и более работающие могут подвергаться комбинированному воздействию этих продуктов.

Для приема внутрь антибиотики выпускают в виде таблеток и драже. Процесс таблетирования заключается в следующем: все входящие в смесь компоненты — антибиотики, наполнители (сахарная пудра, стеарат кальция, тальк и др.) загружают в смеситель, перемешивают и увлажняют смесью сахарного сиропа, раствором желатина, хлористоводородной кислоты и этилового спирта. Затем масса гранулируется и направляется на сушку, которая обычно осуществляется в калориферных сушилках. После сушки гранулят опудривают смесью талька, стеарата кальция и крахмала для увеличения сыпучести, а затем прессуют на ротационных таблеточных машинах и упаковывают в конвалюты.

В гигиеническом отношении процесс таблетирования характеризуется прерывистостью, отсутствием герметичности и большим количеством ручных операций. Вследствие этих причин антибиотик может поступать в воздух практически при всех операциях таблетирования.

2. Профессиональные вредности в производстве антибиотиков Условия труда в производстве антибиотиков характеризуются возможным поступлением в воздух высокодисперсной пыли антибиотиков, паров и газов, применяемых в технологическом процессе химических веществ и выделением избыточного тепла. На этапах ферментации работающие могут подвергаться воздействию паров фенола и формальдегида, используемых для стерилизации помещений и оборудования, а также пыли продуцента.

На этапах предварительной обработки и фильтрации работающие контактируют с парами щавелевой и уксусной кислот. Ручные операции нередко приводят к загрязнению кожи и спецодежды культуральной жидкостью и нативным раствором антибиотика.

Процессы выделения и химической очистки антибиотика, проводимые методами экстракции и осаждения, связаны с возможностью воздействия на организм работающих паров и газов бутилового, изопропилового и метилового спиртов, бутилацетата, щавелевой, уксусной, серной и хлористоводородной кислот и других веществ, используемых в данной стадии. Концентрации этих веществ в воздухе в ряде случаев могут превышать предельно допустимые. Основными причинами загрязнения воздуха рабочей зоны вредными веществами являются недостаточная герметичность аппаратуры, наличие ручных операций, низкая эффективность вентиляционных устройств и др.

На заключительных этапах, как показывают исследования, процессы сушки, просеивания, таблетирования, фасовки и упаковки антибиотиков могут сопровождаться значительным загрязнением окружающей среды мелкодисперсной пылью готовой продукции. Кроме того, рабочие подготовительных цехов, сушильного отделения, ферментации, помимо химического фактора, могут одновременно подвергаться воздействию избыточного тепла, основным источником которого являются инокуляторы, ферментеры, сушильные агрегаты, а также поверхности коммуникационных сетей в случае их недостаточной теплоизоляции.

Изучение состояния здоровья работающих в производстве антибиотиков показывает, что под воздействием профессиональных вредностей возможны нарушения функционального состояния организма, а в некоторых случаях и развитие профессиональных заболеваний.

Одним из характерных проявлений токсического действия антибиотиков служат жалобы на упорный зуд кожи, частые головные боли, резь в глазах, повышенную утомляемость, боль и сухость в горле. В ряде случаев (например, при воздействии стрептомицина) работающие отмечают также ослабление слуха и болевые ощущения в области сердца.

Наиболее частыми и характерными симптомами при воздействии антибиотиков являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта: отсутствие аппетита, тошнота, метеоризм, боли в животе. Значительную группу осложнений составляют поражения печени, нарушения функции почек, сердечнососудистой и нервной систем. В настоящее время накоплен значительный материал о влиянии антибиотиков на систему крови: развитие анемии, агранулоцитоза, лейкопении, нарушение обмена витаминов.

Антибиотики следует отнести к группе так называемых аллергенов, сенсибилизирующее действие которых проявляется в основном в поражении кожи и органов дыхания. Аллергия возникает как при ингаляционном пути поступления в организм, так и при контакте с кожей. Развитию кожной сенсибилизации способствует нарушение целостности кожных покровов. Положительные аллергенные пробы, например на пенициллин, выявлены у 18% работающих с антибиотиком, на стрептомицин — у 18,5%, на оба антибиотика при сочетанном действии — у 47%. У лиц, постоянно контактирующих с антибиотиками, наиболее часто (50%) развиваются дерматиты, экземы, крапивница, локализующиеся главным образом на кистях рук, предплечьях, лице. Данные изменения чаще всего регистрируются у работающих со стажем свыше 5 лет в производстве биомицина, левомицетина, тетрациклина, пенициллина. При этом поражение кожи начинается с диффузной гиперемии и отечности лица (особенно в области век), кистей рук и предплечий. При дальнейшем контакте с антибиотиками возможно развитие острого или подострого рецидивирующего дерматита, переходящего в экзему.

Изменения со стороны верхних дыхательных путей выражаются в развитии гиперемии и атрофии слизистых оболочек, преимущественно носа и гортани. При прогрессировании заболевания могут осложняться астмоидными бронхитами и бронхиальной астмой. Одним из проявлений побочного действия антибиотиков является дисбактериоз — нарушение нормальной микрофлоры организма. У работающих в производстве антибиотиков выявляются вторичные микозы (чаще кандидамикоз), изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей, которые развивались на фоне дисбактериоза слизистых оболочек, а также угнетения факторов естественного иммунитета. У работающих наблюдались запоры, поносы, метеоризм, эрозии и язвы слизистой оболочки прямой кишки. Обнаруженные изменения состояния здоровья в определенной степени напоминают проявления побочного действия антибиотиков в условиях клинического их применения.

Наряду с этим у работающих отмечаются повышенная заболеваемость гриппом, ОРВИ и болезни женской половой сферы.

Профилактические мероприятия в производстве антибиотиков должны быть направлены, прежде всего, на борьбу с выделением в воздух рабочей зоны вредных веществ. С этой целью в комплексе оздоровительных мероприятий необходимо предусматривать автоматизацию и механизацию технологических процессов, эффективную работу общей и местной вентиляции, соблюдение технологического режима. Это не только позволяет устранить действие на работающих выделяющихся вредных веществ, но и исключить неблагоприятное влияние метеорологических факторов.

Особое внимание в борьбе с загрязнением воздуха вредными веществами должно уделяться герметизации технологического оборудования и коммуникаций, механизации процессов и операций по загрузке, выгрузке и транспортировке сырья, полуфабрикатов и готовой продукции.

Важное место в профилактике вредного действия химических факторов должен занимать лабораторный контроль за содержанием в воздухе рабочей зоны вредных веществ, количество которых не должно превышать установленных норм. В настоящее время установлены ПДК для следующих антибиотиков: стрептомицина — 0.1 мг/м3, оксациллина — 0,05 мг/м3, флоримицина — 0,1 мг/м3, гигромицина Б — 0,001 мг/м3, окситетрациклина — 0,1 мг/м3, ампициллина — 0,1 мг/м3, биовита (по содержанию хлортетрациклина в воздухе) — 0,1 мг/м3, олеандомицина — 0,4 мг/м3, фитобактерина — 0,1 мг/м3.

В значительной степени оздоровлению воздушной среды в производстве антибиотиков будет способствовать замена в технологической рецептуре вредных ингредиентов на новые, менее токсичные соединения.

В производстве антибиотиков важное значение имеют и лечебно-профилактические мероприятия. К ним, прежде всего, относятся организация и проведение предварительных и периодических медицинских осмотров. Прием на работу в подготовительное, реакторное, сушильное и другие отделения должен производиться с учетом противопоказаний, предусмотренных для работы в контакте с имеющимися в этих отделениях вредностями. Проведение периодических медицинских осмотров направлено на своевременное выявление возможных профессиональных заболеваний.

С целью предупреждения аллергизации организма и кожно-раздражающего действия химических веществ рекомендуется проведение профилактической десенсибилизации, применение защитных мазей (например, 2% салициловой), моющих средств и др.

Важное значение в предупреждении заболеваний и укреплении состояния здоровья имеет организация правильного режима питания и отдыха. Рекомендуется выдача молочнокислого колибактерина для профилактики диспепсических расстройств у рабочих, а также обогащение пищевых рационов витаминами А, В, РР, С. Необходимо строго соблюдать правила личной гигиены — мыть руки после каждой манипуляции с антибиотиками, мыться в душе и менять одежду после работы. Кроме того, работающие в производстве антибиотиков должны быть обеспечены рациональной рабочей одеждой, бельем, обувью, перчатками и рукавицами, противопылевыми респираторами типа «Лепесток-5», «Лепесток-40», защитными очками.

3. Оздоровительные мероприятия по предупреждению вредного влияния производственных факторов Борьба с загрязнением воздуха производственных помещений должна идти в первую очередь по пути усовершенствования технологических процессов при получении лекарственных веществ и оборудования. Необходимо проведение таких мероприятий, как: замена вредных веществ в рецептуре на менее вредные, замена открытого процесса закрытым, перевод процесса с повышенного давления на пониженное, механизация процесса, тепловая изоляция агрегатов и т. д. Развитие новой техники, способствующей оздоровлению воздушной среды и условий труда в целом в химико-фармацевтической промышленности, предусматривает переход к герметизированным непрерывным технологическим процессам с дистанционным управлением и контролем.

Исключительно большое значение в борьбе с профессиональными вредностями имеет автоматизация производства, позволяющая сократить до минимума число рабочих и время пребывания их у технологического оборудования. При этом значительную роль играет автоматизация с применением технологического оборудования с программным управлением, позволяющего создавать системы взаимосвязанных производственных агрегатов, самостоятельно выполняющих и корректирующих заданные процессы в соответствующей технологической последовательности.

Однако даже на современном уровне ведения технологических процессов не всегда можно избежать поступления в воздух рабочей зоны некоторого количества газов, паров, пыли, тепла и влаги. Поэтому наряду с совершенствованием технологического процесса и оборудования большое значение в борьбе с профессиональными вредностями имеет вентиляция. Для обеспечения высокой эффективности вентиляции необходима правильная объемно-планировочная компоновка помещений, отделка внутренних поверхностей ограждений, препятствующих сорбции ядовитых веществ и т. д. Для удаления вредных веществ непосредственно от места их образования целесообразно устройство местной вентиляции в соответствии с особенностями работающего оборудования и характера выполняемых операций. Так, нутч-фильтры целесообразно оборудовать зонтом с опущенными шторками, пробоотборные краны должны находиться в укрытиях типа вытяжного шкафа. Над люками реакторов и другого оборудования, которые периодически открываются, устраивается вытяжная система в виде зонта с мягким подвижным рукавом. При отборе проб, открывании люков аппаратов, выгрузке компонентов и других операциях может происходить значительное выделение вредных веществ, поэтому при выполнении таких операций следует использовать индивидуальные средства защиты.

Среди мероприятий по борьбе с шумом большое внимание должно уделяться совершенствованию технологического оборудования, правильной планировке производственных помещений, использованию шумопоглощающих строительных материалов (пенопласт, войлок, древесноволокнистые плиты и др.). Необходимо также следить за своевременным профилактическим осмотром и ремонтом аппаратуры и систем, являющихся источником шума. В ряде случаев, когда невозможно снизить шум до допустимых величин, рекомендуется использование индивидуальных средств защиты (антифоны).

Лечебно-профилактические мероприятия по охране здоровья рабочих включают проведение предварительных и периодических медицинских осмотров. Важными являются также соблюдение установленного режима труда и отдыха, организация рационального питания, занятия спортом.

Заключение

Производство антибиотиков — хорошо развитая отрасль. В настоящее время она занимает одно из ведущих мест в производстве лекарственных препаратов.

В результате интенсивного развития химико-фармацевтической промышленности ухудшается экологическое состояние окружающей среды и, как следствие, растет количество больных. Данные мониторинга состояния здоровья рабочих предприятий химико-фармацевтической промышленности свидетельствуют о высоком уровне кожных заболеваний и органов дыхания, что, в свою очередь, может привести к увеличению количества профессиональных заболеваний. Как показывают исследования, у рабочих и служащих химико-фармацевтической отрасли впервые аллергические заболевания проявляются, в основном, в течение первых десяти лет работы на предприятии. Наличие факторов риска и факторов предрасположенности к различным аллергическим заболеваниям, оценка уровня адаптационно-компенсаторных возможностей организма дают возможность с определенной степенью уверенности индивидуально прогнозировать возможность развития профессионально обусловленных аллергических заболеваний. Профессиональные вредности в гигиене труда определяются как вещества химического и биологического происхождения, с которыми рабочие имеют контакт в процессе своей работы. Профессиональные вредности являются основной причиной возникновения аллергии у рабочих и служащих данной отрасли. Кроме того, существуют факторы риска, которые не являются причиной возникновения заболевания, но предшествуют его развитию.

В основу разработки мер, направленных на оздоровление условий труда и создание безопасных для человека технологических процессов в производстве антибиотиков, должны быть положены принципы инженерной системы защиты и средства индивидуальной защиты работников.

1. А. М. Большаков, И. М. Новикова. Общая гигиена. Учебная литература для студентов фармацевтических вузов и фармацевтических факультетов медицинских вузов. Москва. «Медицина» 2002.

2. Популярная медицинская энциклопедия «Советская Энциклопедия» Москва, 1979.

3. Воробьева А. И., под ее ред., Справочник практического врача, М, Медицина, 1982.

4. Г. С. Юмашев. Травматология и ортопедия. — М., «Медицина», 1977 г.

5. Л. Е. Щедрина, Л. И. Брутко, Физико-химические методы анализа лекарств М, 1984.

6. Воронкова М. А. и др., Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. Руководство для врачей, М, 2008.

7. Калви Т. Н., Уильямс Н. Е., Фармакалогия для анастезиолога, Кн. 1., 2007.

8. Рабсон А., Ройт А., Делвз П., Основы медицинской иммунологии, У, 2006.