Микросателлитная нестабильность в колоректальном раке

K-RASК-RAS — тканевой маркёр колоректального рака, онкоген, гуанин-связывающий белок, участвующий в передаче сигналов, влияющих на клеточную пролиферацию и индукцию апоптоза. Мутация K-RAS определяется у 40−50% больных КРР и связаны с худшим прогнозом и резистентностью к таргетным препаратам — антителам к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR).Прогностическую роль мутации K-RAS нельзя считать до конца установленной, так как имеются данныые, что только специфический её тип, встречающийся только у 10% пациентов, связан с худшим прогнозом. DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma) DCC — тканевой маркёр колоректального рака, белок, кодируемый геном DCC. По данным предварительных исследований, экспрессия DCC может быть весомым положительным прогностическим фактором. Встречается примерно у половины больных КРР. DPD (дигидропиримидин дегидрогеназа) DPD — один из основных ферментов, участвующих в катаболизме 5-ФУ, под его воздействием последний превращается во фтор-5,6-дигидроурацил, а затем во фтор-уреидопропионат, и, в конце концов, во фтор-b-аланин. DPD находится в основном в печени, где происходит 80% катаболизма 5-ФУ.Низкая экспрессия DPD определяет больную эффективность терапии препартами 5-ФУ, но, в то же время, является негативным прогностическим фактором. Снижение концентрации DPD под воздействием тегафура или энилурацила даже предлагалось в качестве метода повышения эффективности 5-ФУ химиотерапии. С другой стороны, полное отсутствие DPD — опасный наследственный аутосомно-рецессивный синдром, который может быть связан с развитием потенциально летальных осложнений терапии 5-ФУ (в первую очередь, в результате нейтропении). Однако частота встречаемости DPD-синдрома недостаточно высока, чтобы рекомендовать рутинное определение данного фермента. TP (тимидилат фосфорилаза) TP — тканевой маркёр КРР, фермент, ответственный за превращение ФУ в активное действующее вещество. TP, как и TS, является белком S-фазы, который играет одну из ключевых ролей в регуляции пролиферации клеток и их прохождении через S-фазу.Высокие уровни TP блокируют действие ФУ, а также способствуют стимуляции ангиогенеза аналогично действию VEGFГЛАВА 3. ФРАГМЕНТНЫЙ АНАЛИЗМетоды «фрагментного анализа» ДНК помогают исследовать отцовскую и материнскую линии наследования. МикросателлитыAFLP — (amplified fragment length polymorphism markers) идр. Нуклеотидные последовательности ДНК отвечают важнейшим требованиям, необходимым для изучения изменчивости и темпов эволюции, представляя собой единичные, общие для разных групп признаки, поддающиеся выражению в сравнимыхединицах. Различия нуклеотидных последовательностейгомологичныхучастков ДНК отражает степеньи относительное время дивергенции таксонов

Наибольший практический интерес вызывают те молекулярные детерминанты, которые помогают оптимизировать выбор различных лечебных препаратов. Достаточно чёткая картина получена вотношении индивидуализации применения препаратовфторпиримидинового ряда. В частности, низкий внутриопухолевый уровень ключевого фермента инактивациифторурацила- является благоприятным фактором для применения данного препарата. В тоже время, примерно у 0,5% людей наблюдается наследственный дефект данного гена; у подобных индивидуумов назначение обычных терапевтических доз 5-фторпиримидинов сопровождается тяжелейшими осложнениями. Другой фермент, тимидилатсинтаза, является главной молекулярной мишенью5-фторурацила.

Представляется, что повышенное содержание TS может препятствовать «насыщению» терапевтической мишени и коррелирует с низкой эффективностьюлечения. Механизм внутриопухолевой конверсии препарата «кселода» в активный фторпиримидин связан с повышенной экспрессией в новообразованиях ферментатимидилат-фосфорилазы.Если уровень TP низок, то назначение кселоды представляется нецелесообразным, хотя подобные опухоли характеризуются лучшим ответом на «классические» фторпиримидины, в частности, на 5-фторурацил. В настоящеевремя интенсивно апробируются другие маркеры химиочувствительности РТК, например ERCC1 (оксалиплатин), топоизомераза I (иринотекан) и т. д.Особую группу маркеров составляют молекулы-мишени. По определению, терапевтическая эффективность лекарственных средств, созданных для специфического поражения того или иного фермента, определяется, преждевсего, представленностьюданного белка в опухолевой ткани. Подобная концепция использования препаратов нового поколения подкрепляется опытом применения ингибиторов эстрогенового сигнального каскада (тамоксифен) и рецептора HER2 (герцептин) при лечении ракамолочной железы. В настоящее время проводятся десяткиисследований, направленных на оценку эффективностиингибиторов рецепторных и цитоплазматических тирозинкиназ, фарнезилтрансфераз, циклооксигеназы-2 и т. д.при лечении РТК; предполагается, что решение о применении данных терапевтических субстанций будет основываться не на эмпирических или статистических соображениях, а на результатах анализа экспрессии соответствующих мишеней в опухолевой ткани. Вопреки общепринятому мнению, многие из методовмолекулярно-биологического анализа опухолей представляются вполне доступными для применения в условияхповседневной клинической работы.

Для оценки некоторых из перечисленных выше маркеров допустимо использование нескольких альтернативных подходов. В частности, исследование экспрессии тех или иныхферментов может осуществляться как при помощи иммуногистохимии, так и посредством ПЦР-детекции соответствующих транскриптов (RT-PCR). В первом случае, тестможет выполняться в условиях обычной патоморфологической лаборатории. Недостатком иммуногистохимииявляется её полуколичественный характер, а также необходимость использования весьма дорогостоящего и не всегда доступного компонента — специфических антител.

Для применения RT-PCR требуется болеесложное оборудование (в частности, прибор для мониторинга ПЦР в режиме реального времени), однако, к преимуществам метода следует отнести, прежде всего, его универсальность: в отличие от длительного процесса создания новых антител, специфические олигонуклеотиды могут быть синтезированы для любой молекулы в течениенескольких дней. В последнее время стали часто упоминаться принципиально новые технологии, подразумевающие комплексную, одновременную оценку всех элементов генома. В частности, «микрочиповые» подходы к идентификации «экспрессионных профилей» новообразований позволили выявить несколько десятков потенциальных маркеров прогноза и химиочувствительности опухолей. Хотя приоритет подобных методов в процессе идентификации новых клинически значимых молекул представляется абсолютно неоспоримым, следует подчеркнуть, что «микрочипы» не могут применяться в рутинной диагностике, ввиду огромной стоимости, низкой чувствительности и полуколичественным характером измерений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Колоректальный рак являетсяострой проблемойсовременности из-за высокой заболеваемости и значительной смертности больных. С лечением этой формы рака связаны огромные экономические потери. Тема данной курсовой работы «Микросателлитная нестабильность в колоректальном раке».

В связи с этим были поставлены и решены следующие задачи:

Рассмотрены понятие колоректальный рак Микросателлитный анализ и маркеры

Исследованы различные онкомаркеры помогающие в определении колоректального рака на разных стадиях развития заболевания. Рассмотрены клинические методы применения MSI-маркера.В настоящее время использование молекулярных методов в диагностике злокачественных опухолей считается очень перспективным и важным направлением исследований, и связано это с тем, что события, происходящие на уровне генома, следует считать ключевыми в возникновении и профессии злокачественных опухолей. Особенностью современного периода развития молекулярной диагностики рака является ее широкое внедрение в практику. Эти методы делают диагностику не только более ранней и точной, но, что самое главное, позволяют назначить дифференцированное лечение и прогнозировать его результат. Существуют неопровержимые факты, свидетельствующие о том, что колоректальный рак (КРР) на ранних стадиях развития может и должен идентифицироваться молекулярными методами. Заболеваниями, предрасполагающими к возникновению колоректального рака, считаются аденоматозные полипы и полипоз ободочной кишки. Полученные за последние десятилетия доказательства существования наследственных форм злокачественных новообразований требуют организации специализированноймедико-генетической службы, способной контролировать заболеваемость раком в семьях с помощью специфических профилактических мероприятий, основанных на генетическом консультировании. Для создания и эффективной работы, начавших недавно функционировать во всех областных онкологических диспансерах кабинетах онкогенетического консультирования необходима тесная связь с практическими врачами, которые должны быть осведомлены об особенностях этого вида медицинской помощи. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫИздание региональной общественной организации «общество специалистов по онкологической колопроктологии «Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ» 2011. №

3. 1—64Имянитов, Е. Н. Клинико-молекулярные аспекты колоректального рака: этиопатогенез, профилактика, индивидуализация лечения [Текст] / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология: Ежеквартальный тематический журнал. ;

2005. — Том 6, N 2. — С. 65−70Кохнюк В.Т., Ануфреенок И. В. Скрининг и уточняющая диагностика колоректального рака

Научно-практический медицинский журнал «Медицина» Кохнюк В. Т., Ануфреенок И. В. Скрининг и уточняющая диагностика колоректального рака

Стирнс, М. В. Колоректальные новообразования: Пер. с англ. / М. В. Стирнс. — М.: Медицина, 1983. — 256 с.

Федоров, В. Д. Рак прямой кишки / В. Д. Федоров. — М.: Медицина, 1987. — 320 с. Отерубов НА. Маркеры злокачественных опухолей.

Воронеж: Иифа, 1996. 51 с.