Диагностические возможности регистрации спонтанной биоэлектрической активности и механизмы изменения функционального состояния спинного мозга при повреждении

По данным эпидемиологических исследований, распространенность спинальной травмы в РФ составляет около 50−60 случаев на миллион. Эта патология встречается преимущественно у молодых людей трудоспособного возраста, в 2,5−3 раза чаще у мужчин, чем у женщин- 5−10% случаев повреждения спинного мозга отмечают у детей. Исход в полный паралич при этой патологии составляет 65%, а летальность около 20%. Несмотря на успехи современной нейрохирургии и реаниматологии, частота и тяжесть повреждений спинного мозга не только не уменьшается, но и возрастает. Отмечено, что в течении XX века, наблюдался рост спинапьного травматизма более чем в 200 раз [Луцик A.A. и соавт., 1989; Фомичев Н. Г. и соавт., 1990; Акшулаков С. К., Керимбаев Т. Т., 2002; Гайдар Б. В. и соавт., 2002; Шлапак И. П. и соавт., 2002; Леонтьев М. А., 2003; Tator С.Н., 2002]. Высокая социальная значимость и развитие новых методов лечения спинальных повреждений определяют необходимость детального изучения механизмов изменения и разработки новых методов прямой нейрофизиологической диагностики функционального состояния спинного мозга [Ступак В.В. и соавт., 1998; Шабалов В. А. и соавт., 2004]. В тоже время, достаточно простых и неинвазивных методических подходов для решения этой задачи не разработано. Существующие методы диагностики функционального состояния спинного мозга основаны в основном на регистрации электрических реакций периферических нервных волокон и позволяют проводить только косвенную оценку центральных процессов [Костюк П.Г., 1964]. Оптимальным решением этого вопроса является регистрация спонтанной электрической активности спинного мозга в виде электроспинограммы (ЭСГ) и уровня постоянного потенциала (УПП) [Оноприенко А.П., 1984, 1987]. Однако регистрация ЭСГ у человека не нашла широкого клинического применения. Большинство работ, посвященных изучению этой проблемы, выполнены на открытом спинном мозге или с использованием пункционной методики отведения биопотенциалов.

Pool J.L., 1946; Бассин Ф. В. и соавт., 1951; Штарк М. Б., 1959; Puletti F., Blomquist A.J., 1967; Hitchcock E., Lewin M., 1969; Fujita S., Cooper I.S., 1976; Майорчик B.E., Храпов B.C., 1962], что сопряжено с наличием определенных технических трудностей [Shimoji К. et al., 1972]. В доступной нам литературе мы встретили только единичные указания на возможность регистрации ЭСГ у человека с поверхности кожи [Оноприенко А.П., 1984; Dzialek Е., 1975]. Кроме того, мы не обнаружили ссылок на работы, посвященные изучению УПП спинного мозга человека. Немногочисленные подобные исследования были выполнены преимущественно на животных [Сорохтин Г. Н., Темпер Ю. Б., 1959; Сорохтин Г. Н., Андриайнен O.A., 1966; Лупандин Ю. В., 1966; Lothman E.W., Somjen G.G., 1975; Sato I. et al., 1979; Rosenthal M. et al., 1979; Goodman R.M. et al., 1985; Amenez I. et al., 1987; Czeh G., Somjen G.G., 1990; Murai H. et al., 1991]. Несмотря на высокую диагностическую чувствительность метода регистрации ЭСГ при повреждении спинного мозга, необходимо отметить, что в настоящее время нет однозначных представлений об изменении спонтанной электрической активности спинного мозга при повреждении. Одни и те же по своей природе воздействия, по данным разных авторов, могут вызывать различные ЭСГ и УПП ответы [Штарк М.Б., 1959; Dzialek Е., 1975; Molt J.T. et al., 1978; Rossini P.M. et al., 1980; Greco F. et al., 1981; van Gestel M.A., 1986; Оноприенко А. П., 1984, 1987].

Кроме отсутствия единого мнения в понимании механизмов повреждения и восстановления спинного мозга, необходимо признать, что данная патология остается малоизученной и в плане терапевтического воздействия. Перспективным направлением в терапии повреждений спинного мозга являются агонисты аденозиновых рецепторов [Суфианова Г. З., 2003; Von Lubitz D., Jacobson К.А., 1994; Chen J-F. et al., 1999; Flicker J., 2000]. Непосредственные электрофизиологические механизмы действия природного аналога аденозина— АТФ изучены еще недостаточно. Первичные эффекты этого препарата могут быть связаны с активацией Р2Х и P2Y рецепторов, вторичные эффекты — с ферментативной деградацией до аденозина, действующего через PI рецепторы [Illes P., Ribeiro J.A., 2004]. При этом может проявляться двойственный эффект, что приводит к неоднозначным выводам о терапевти-чекой эффективности АТФ при повреждении нервной ткани [Amadio S. et al., 2002; Kharlamov A. et al., 2002; Ortinau S. et al., 2003; Luthardt J. et al., 2003; Zhang J.M. et al., 2003]. Это определяет необходимость дополнительного детального изучения влияния этого препарата на функциональное состояние нервной ткани с использованием новых методических подходов.

Цель работы. Целью настоящего исследования было изучение генеза электрофизиологических и неврологических нарушений, а также диагностических возможностей регистрации ЭСГ и УПП при повреждении спинного мозга в эксперименте и клинической практикеисследование электрофизиологических механизмов миелопротекторной активности АТФ.

Задачи:

1. Разработать методику вживления электродов в эпидуральное пространство спинного мозга крыс и оценить диагностические возможности одновременной регистрация УПП и ЭСГ для оценки функционального состояния спинного мозга в эксперименте.

2. Изучить характер и возможные механизмы электрофизиологических и неврологических изменений на моделях локального (перерезка и компрессионное повреждение спинного мозга) и распространенного (ишемия спинного мозга и повышение внутричерепного давления) повреждений спиннЗгоВаврвйютать методику одновременной регистрации ЭСГ и УПП спинного мозга с поверхности кожи у человека и оценить диагностические возможности этого метода в клинике при повреждении спинного мозга.

4. Исследовать влияние интрацеребровентрикулярного введения АТФ на функциональное состояние головного и спинного мозга.

5. Изучить электрофизиологические проявления миелопротекторной активности АТФ с учетом механизма его действия при локальном компрессионном повреждении спинного мозга.

Научная новизна. Впервые в условиях эксперимента показана высокая информативность одновременной регистрации УПП и ЭСГ для оценки функционального состояния спинного мозга при его повреждении и изучения новых нейропротекторных препаратов. Продемонстрирована эффективность метода одновременной регистрации ЭСГ и УПП спинного мозга с поверхности кожи у человека для ранней неинвазивной диагностики тяжести и локализации повреждения нервной ткани. Выявлены электрофизиологические механизмы неврологических нарушений при локальных и распространенных спинальных повреждениях. Впервые изучено влияние интрацеребровентри-кулярного введения АТФ на функциональное состояние нервной ткани головного и спинного мозга. На модели локального компрессионного повреждения спинного мозга выявлен миелопротекторный эффект АТФ и исследованы его возможные электрофизиологические механизмы. Разработаны новые модели повреждения спинного мозга (патенты № 2 212 058, 2 212 059).

Научно-практическая значимость. Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что в патогенезе повреждения спинного мозга существенную роль играет ишемическая деполяризация нервной ткани. Распространенность и выраженность деполяризационных процессов зависит от интенсивности и длительности действия альтерирующего фактора. Установлено, что одновременная регистрация УПП и медленной электрической активности спинного мозга позволяет более точно дифференцировать изменения функционального состояния нервной ткани. Выявлена взаимосвязь изменений функционального состояния спинного мозга и клинических проявлений в острый период повреждения. Представленная методика одновременной регистрации ЭСГ и УПП спинного мозга с поверхности кожи у человека обладает существенной диагностической чувствительностью для ранней неинвазивной диагностики повреждения этого отдела нервной системы. С использованием электрофизиологической методики патогенетически обоснован нейропротекторный эффект интрацеребровентрикулярного введения АТФ. Предлагаемая комплексная методика функциональной оценки состояния спинного мозга расширяет возможности направленного поиска и изучения новых миелопротекторных препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Повреждение спинного мозга, независимо от первичных механизмов, сопровождается развитием деполяризационных изменений в нервной ткани, распространенность которых связана с объемом и длительностью патогенного воздействия.

2. Одновременная регистрация УПП и ЭСГ является эффективным и неинвазивным методом диагностики повреждения спинного мозга, позволяющим оценить изменение функциональной активности нейронов в очаге повреждения и смежных областях.

3. АТФ обладает выраженным миелопротекторным эффектом на модели локального компрессионного повреждения спинного мозга, что обосновывает и определяет возможность целенаправленного применения АТФ и других аналогов аденозина, уже использующихся в клинической практике, по новому назначению — как миелопротекторов.

Внедрение в практику. Материалы диссертации используются при чтении лекций по курсам «фармакология», «нормальная физиология» и «патологическая физиология» для студентов Иркутского государственного медицинского университета, «физиологии и психофизиологии» для студентов Иркутского государственного университета и внедрены в практическую работу Восточно-Сибирского научно-практического центра малойнвазивной нейрохирургии ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН.

Апробация работы. Материалы диссертации представлялись и обсуждались на VI Конгрессе Евроакадемии по Мультидисциплинарной Нейро-травматологии (Москва, 2001, первая премия за лучшую научную работу в постерной сессии), Всероссийской конференции «Пластичность и функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга» (Москва, 2003), 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии» (Москва, 2003), I Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии (Москва, 2003), 7 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Хельсинки, Финляндия, 2003), конкурсе научных работ на соискание премии губернатора Иркутской области по науке и технике (Иркутск, 2003), Всероссийской конференции «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004), XIX Конгрессе Европейского общества детских нейрохирургов (Рим, Италия, 2004), Всероссийской конференции «Механизмы синаптической передачи» (Москва, 2004), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 3 статьи в отечественных журналах и 3 международные публикации. Получено 2 патента на изобретения.

выводы.

1. Регистрация УПП и ЭСГ является эффективным инструментальным методом диагностики функционального состояния спинного мозга в эксперименте и клинике. Изолированная оценка изменений ЭСГ либо УПП имеет намного меньшее прогностическое и диагностическое значение, поэтому для более точной оценки функционального состояния спинного мозга целесообразно проводить комплексную регистрацию этих параметров.

2. Независимо от механизма воздействия, повреждение спинного мозга сопровождается негативизацией УПП на 4−25 мВ и увеличением или снижением амплитуды медленной электрической активности спинного мозга, что отражает последовательные стадии деполяризации нервной ткани, распространенность функциональных сдвигов зависит от объема повреждения. Восстановительный период повреждения спинного мозга характеризуется частичными реполяризационными сдвигами, что отражается в позитивизации УПП и увеличении или снижении амплитуды ЭСГ.

3. Регистрация спонтанной биоэлектрической активности спинного мозга человека с поверхности кожи является перспективным и недорогим методом, позволяющим проводить раннюю неинвазивную диагностику тяжести и локализации повреждения нервной ткани, что необходимо для проведения адекватной терапии этого состояния.

4. Миелопротекторное действие АТФ на модели локального компрессионного повреждения спинного мозга проявляется в уменьшении амплитуды и скорости деполяризационных процессов, а также в увеличении функционального восстановления в посттравматический период, уменьшении крани-ально-каудального градиента электрофизиологических нарушений и снижении неврологического дефицита.

5. Предлагаемая методика функциональной оценки состояния спинного мозга расширяет возможности направленного поиска и изучения новых лекарственных препаратов для профилактики и лечения больных с ишемиче-скими и травматическими поражениями спинного мозга.

Практические рекомендации.

1. Регистрация биоэлектрической активности спинного мозга является высокоинформативным методом ранней функциональной диагностики повреждения спинного мозга и может быть рекомендована для включения в план обследования больных со спинальной патологией. С целью уточнения прогноза, исхода заболеваний спинного мозга, а также оценки адекватности проводимой терапии рекомендовано проводить данное электрофизиологическое исследование в динамике.

2. ЭСГ и УПП, качественно и количественно верифицируя динамику состояния нервной ткани, может использоваться в качестве объективного маркера, позволяющего избежать развития повреждения спинного мозга во время нейрохирургических операций.

3. Целесообразно включение препаратов аденозина, уже использующихся в клинической практике, целенаправленно в предоперационную подготовку у спинальных пациентов.