Т-и В-лимфоциты. 
Рецепторы, субпопуляции. 
Кооперация клеток в иммунном ответе

Реферат:

Ти Влимфоциты. Рецепторы, субпопуляции. Кооперация клеток в иммунном ответе

К клеткам иммунной системы относят лимфоциты, макрофаги и другие антигенпредставляющие клетки (Аклетки, от англ. accessoryвспомогательный), а также так называемую третью популяцию клеток (т.е. клеток, не имеющих основных поверхностных маркеров Ти Влимфоцитов, Аклеток).

По функциональным свойствам все иммунокомпетентные клетки разделяют на эффекторные и регуляторные. Взаимодействие клеток в иммунном ответе осуществляется с помощью гуморальных медиаторов — цитокинов. Основные клетки иммунной системыТ- и Влимфоциты.

Лимфоциты.

В организме лимфоциты постоянно рециркулируют между зонами скопления лимфоидной ткани. Расположение лимфоцитов в лимфоидных органах и их миграция по кровеносному и лимфатическому руслу строго упорядочены и связаны с функциями различных субпопуляций.

Лимфоциты имеют общую морфологическую характеристику, однако их функции, поверхностные CD (от claster differenciation) маркеры, индивидуальное (клональное) происхождение, различны.

По наличию поверхностных CD маркеров лимфоциты разделяют на функционально различные популяции и субпопуляции, прежде всего на Т- (тимусзависимые, прошедшие первичную дифференцировку в тимусе) лимфоциты и В — (bursaзависимые, прошедшие созревание в сумке Фабрициуса у птиц или его аналогах у млекопитающих) лимфоциты.

Тлимфоциты.

Локализация.

Обычно локализуются в так называемых Тзависимых зонах периферических лимфоидных органов (периартикулярно в белой пульпе селезенки и паракортикальных зонах лимфоузлов).

Функции.

Тлимфоциты распознают процессированный и представленный на поверхности антигенпредставляющих (А) клеток антиген. Они отвечают за клеточный иммунитет, иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают Влимфоцитам реагировать на Тзависимые антигены выработкой антител.

Происхождение и созревание.

Родоначальницей всех клеток крови, в том числе лимфоцитов, является единая стволовая клетка костного мозга. Она генерирует два типа клетокпредшественниковлимфоидную стволовую клетку и предшественника клеток красной крови, от которой происходят и клеткипредшественники лейкоцитов и макрофагов.

Образование и созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в центральных органах иммунитета (для Тлимфоцитовв тимусе). Клеткипредшественники Тлимфоцитов попадают в тимус, где преТ- клетки (тимоциты) созревают, пролиферируют и проходят дифференцировку на отдельные субклассы в результате взаимодействия с эпителиальными и дендритными клетками стромы и воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса (альфа1- тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.).

При дифференцировке Тлимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD— маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем CDмаркеров.

Тлимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов- Тклеточных рецепторов (семейство Igподобных молекул) и CD3, нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов Влимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают пептидные фрагменты, представляемые им Аклетками через комплекс чужеродных веществ с соответствующим белком главной системы гистосовместимости 1 и 2 класса.

Выделяют три основные группы Тлимфоцитов- помощники (активаторы), эффекторы, регуляторы.

Первая группапомощники (активаторы), в состав которых входят Тхелперы1, Тхелперы2, индукторы Тхелперов, индукторы Тсупрессоров.

1. Тхелперы1 несут рецепторы CD4 (как и Тхелперы2) и CD44, отвечают за созревание Тцитотоксических лимфоцитов (Ткиллеров), активируют Тхелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и другие цитокины.

2. Тхелперы2 имеют общий для хелперов CD4 и специфический CD28 рецепторы, обеспечивают пролиферацию и дифференцировку Влимфоцитов в антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию Тхелперов1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6.

3. Индукторы Тхелперов несут CD29, отвечают за экспрессию антигенов HLA класса 2 на макрофагах и других Аклетках.

4. Индукторы Тсупрессоров несут CD45 специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию дифференцировки предшественников Тсупрессоров.

Вторая группаТ- эффекторы. В нее входит только одна субпопуляция.

5. Тцитотоксические лимфоциты (Ткиллеры). Имеют специфический рецептор CD8, лизируют клеткимишени, несущие чужеродные антигены или измененные аутоантигены (трансплантант, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA в плазматической мембране клеткимишени.

Третья группаТ-клеткирегуляторы. Представлена двумя основными субпопуляциями.

6. Тсупрессоры имеют важное значение в регуляции иммунитета, обеспечивая подавление функций Тхелперов 1 и 2, Влимфоцитов. Имеют рецепторы CD11, CD8. Группа функционально разнородна. Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без существенного участия главной системы гистосовместимости.

7. Тконтсупрессоры. Не имеют CD4, CD8, имеют рецептор к особому лейкину. Способствуют подавлению функций Тсупрессоров, вырабатывают резистентность Тхелперов к эффекту Тсупрессоров.

Влимфоциты.

Существует несколько подтипов Влимфоцитов. Основная функция Вклетокэффекторное участие в гуморальных иммунных реакциях, дифференциация в результате антигенной стимуляции в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Образование Вклеток у плода происходит в печени, в дальнейшемв костном мозге. Процесс созревания Вклеток осуществляется в две стадии- антиген — независимую и антиген — зависимую.

Антигеннезависимая фаза. Влимфоцит в процессе созревания проходит стадию преВ- лимфоцита- активно пролиферирующей клетки, имеющей цитоплазменные Hцепи типа C мю (т.е. IgM). Следующая стадия- незрелый Влимфоцит характеризуется появлением мембранного (рецепторного) IgM на поверхности. Конечная стадия антигеннезависимой дифференцировкиобразование зрелого Влимфоцита, который может иметь два мембранных рецептора с одинаковой антигенной специфичностью (изотипа) — IgM и IgD. Зрелые Влимфоциты покидают костный мозг и заселяют селезенку, лимфоузлы и другие скопления лимфоидной ткани, где их развитие задерживается до встречи со «своим» антигеном, т. е. до осуществления антигензависимой дифференцировки.

Антигензависимая дифференцировка включает активацию, пролиферацию и дифференцировку Вклеток в плазматические клетки и Вклетки памяти. Активация осуществляется различными путями, что зависит от свойств антигенов и участия других клеток (макрофагов, Тхелперов). Большинство антигенов, индуцирующих синтез антител, для индукции иммунного ответа требуют участия Тклеток- тимусзависимые пнтигены. Тимуснезависимые антигены (ЛПС, высокомолекулярные синтетические полимеры) способны стимулировать синтез антител без помощи Тлимфоцитов.

Влимфоцит с помощью своих иммуноглобулиновых рецепторов распознает и связывает антиген. Одновременно с Вклеткой антиген по представлению макрофага распознается Тхелпером (Тхелпером 2), который активируется и начинает синтезировать факторы роста и дифференцировки. Активированный этими факторами Влимфоцит претерпевает ряд делений и одновременно дифференцируется в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Пути активации Вклеток и кооперации клеток в иммунном ответе на различные антигены и с участием популяций имеющих и не имеющих антиген Lyb5 популяций Вклеток отличаются. Активация Влимфоцитов может осуществляться:

— Тзависимым антигеном при участии белков МНС класса 2 Тхелпера;

— Тнезависимым антигеном, имеющим в составе митогенные компоненты;

— поликлональным активатором (ЛПС);

— антимю иммуноглобулинами;

— Тнезависимым антигеном, не имеющим митогенного компонента.

Кооперация клеток в иммунном ответе.

В формировании иммунного ответа включаются все звенья иммунной системысистемы макрофагов, Ти Влимфоцитов, комплемента, интерферонов и главная система гистосовместимости.

В кратком виде можно выделить следующие этапы.

1. Поглощение и процессинг антигена макрофагом.

2. Представление процессированного антигена макрофагом с помощью белка главной системы гистосовместимости класса 2 Тхелперам.

3. Узнавание антигена Тхелперами и их активация.

4. Узнавание антигена и активация Влимфоцитов.

5. Дифференциация Влимфоцитов в плазматические клетки, синтез антител.

6. Взаимодействие антител с антигеном, активация систем комплемента и макрофагов, интерферонов.

7. Представление при участии белков МНС класса 1 чужеродных антигенов Ткиллерам, разрушение инфицированных чужеродными антигенами клеток Ткиллерами.

8. Индукция Ти Вклеток иммунной памяти, способных специфически распознавать антиген и участвовать во вторичном иммунном ответе (антигенстимулированные лимфоциты).

Клетки иммунной памяти. Поддержание долгоживущих и метаболически малоактивных клеток памяти, рециркулирующих в организме, является основой длительного сохранения приобретенного иммунитета. Состояние иммунной памяти обусловлено не только длительностью жизни Ти Вклеток памяти, но и их антигенной стимуляцией. Длительное сохранение антигенов в организме обеспечивается дендритными клетками (депо антигенов), сохраняющими их на своей поверхности.

Дендритные клетки — популяции отросчатых клеток лимфоидной ткани костномозгового (моноцитарного) генеза, представляющая антигенные пептиды Тлимфоцитам и сохраняющая антигены на своей поверхности. К ним относятся фолликулярные отросчатые клетки лимфоузлов и селезенки, клетки Лангерханса кожи и дыхательных путей, Мклетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта, дендритные эпителиальные клетки тимуса.

CD антигены.

Кластерная дифференциация поверхностных молекул (антигенов) клеток, прежде всего лейкоцитов, шагает далеко вперед. К настоящему времени CD антигеныне абстрактные маркеры, а функционально значимые для клетки рецепторы, домены и детерминанты, в том числе исходно не являющиеся специфическими для лейкоцитов.

Важнейшими дифференцировочными антигенами Тлимфоцитов человека являются следующие.

1. CD2 — антиген, характерный для Тлимфоцитов, тимоцитов, NK клеток. Он идентичен рецептору эритроцитов барана и обеспечивает образование розеток с ними (методика определения Тклеток).

2. CD3 — необходимы для функционирования любых Тклеточных рецепторов (ТКР). Молекулы CD3 имеют все субклассы Тлимфоцитов. Взаимодействие ТКРCD3 (она состоит из 5 субъединиц) с представляющей антиген молекулой МНС класса 1 или 2 определяет характер и реализацию иммунного ответа.

3. CD4. Эти рецепторы имеют Тхелперы 1 и 2 и Тиндукторы. Являются корецептором (местом связывания) детерминант белковых молекул МНС класса 2. Является специфическим рецептором для оболочечных белков вируса иммунодефицита человека ВИЧ- 1 (gp120) и ВИЧ- 2.

4. CD8. Популяция CD8+ Тлимфоцитов включает цитотоксические и супрессорные клетки. При контакте с клеткоймишенью CD8 выступает в роли корецептора для белков HLA класса 1.

Дифференцировочные рецепторы Влимфоцитов.

На поверхности Влимфоцитов может находиться до 150 тысяч рецепторов, среди которых описано более 40 типов с различными функциями. Среди них — рецепторы к Fcкомпоненту иммуноглобулинов, к С3 компоненту комплемента, антигенспецифические Ig рецепторы, рецепторы к различным факторам роста и дифференцировки.

Краткая характеристика методов оценки Ти Влимфоцитов.

Для выявления Влимфоцитов используют метод розеткообразования с эритроцитами, обработанными антителами и комплементом (EACРОК), спонтанного розеткообразования с эритроцитами мыши, метод флюоресцирующих антител с моноклональными антителами (МКА) к рецепторам Вклеток (CD78, CD79a, b, мембранные Ig).

Для количественной оценки Тлимфоцитов используют метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (ЕРОК), для выявления субпопуляций (например, Тхелперов и Тсупрессоров) — иммунофлюоресцентный метод с МКА к CD рецепторам, для определения Ткиллеровтесты цитотоксичности.

Функциональную активность Ти Вклеток можно оценить в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на различные Ти Вмитогены.

Сенсибилизированные Тлимфоциты, участвующие в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) можно определить по выделению одного из цитокинов — MIF (миграцию ингибирующего фактора) в реакции торможения миграции лейкоцитов (лимфоцитов) — РТМЛ. Подробнее о методах оценки иммунной системыв лекциях по клинической иммунологии.

Одной из особенностей иммунокомпетентных клеток, особенно Тлимфоцитов, является способность продуцировать большое количество растворимых веществ — цитокинов (интерлейкинов), осуществляющих регуляторные функции. Они обеспечивают согласованную работу всех систем и факторов иммунной системы, благодаря прямым и обратным связям между различными системами и субпопуляциями клеток обеспечивают устойчивую саморегуляцию иммунной системы. Их определение дает дополнительное представление о состоянии иммунной системы.

В целом гомеостаз организма обеспечивается согласованной работой (взаимодействием) иммунной, эндокринной и нервной систем.

Аллергия. ГНТ, ГЗТ. Особенности развития, методы диагностики. Иммунологическая толерантность

Аллергические заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов — ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов, усилением антигенного давления на организм (в том числевакцинация), искусственным вскармливанием, наследственной предрасположенностью.

Аллергия (allos + ergon, в переводедругое действие) — состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена. Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.

Аллергические реакции — иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности.

Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.

По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы — аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ) и замедленного типа (ГЗТ).

Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т. е. анафилактическая (атопическая), цитотоксическая и иммунных комплексов.

ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела.

Тип 1. Анафилактические реакции — немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клетокмишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 — анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.

Тип 2. Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антителозависимого клеточноопосредованного цитолиза и повреждения тканей. Примераутоиммунная гемолитическая анемия.

Тип 3. Реакции иммунных комплексов. Комплексы антигенантитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы), активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примерыострый гломерулонефрит, феномен Артюса.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) — клеточноопосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Тклетки ГЗТ, имеющие CD4 рецепторы в отличие от CD8+ цитотоксических лимфоцитов. Сенсибилизацию Тклеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донорапри трансплантационном иммунитете.

Тклетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гаммаинтерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Ти Виммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.

Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулиномтуберкулиновая проба), выявляемых через 24 — 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.

Классический пример инфекционной ГЗТ — образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Тклетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки — цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфафактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.

Методы лабораторной диагностики аллергии: выявление уровня сывороточных IgE, фиксированных на базофилах и тучных клетках антител класса Е (реагинов), циркулирующих и фиксированных (тканевых) иммунных комплесов, провокационные и кожные пробы с предполагаемыми аллергенами, выявление сенсибилизированных клеток тестами in vitro — реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), цитотоксические тесты.

Иммунологическая толерантность.

Иммунологическая толерантность— специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Иммунологическая толерантность как форма иммунного ответа специфична.

Толерантность может проявляться в подавлении синтеза антител и гиперчувствительности замедленного типа (специфического гуморального и клеточного ответа) или отдельных видов и типов иммунного ответа. Толерантность может быть полной (нет иммунного ответа) или частичной (существенное снижение ответа).

Если на введение антигена организм отвечает подавлением только отдельных компонентов иммунного ответа, то это — иммунологическое отклонение (расщепленная толерантность). Наиболее часто выявляется специфическая ареактивность Тклеток (обычно Тхелперов) при сохранении функциональной активности Вклеток.

Естественная иммунологическая толерантность — иммунологическая ареактивность к собственным антигенам (аутоиммунная толерантность) возникает в эмбриональном периоде. Она предотвращает выработку антител и Тлимфоцитов, способных разрушать собственные ткани.

Приобретенная иммунологическая толерантность — отсутствие специфической иммунной реакции к чужеродному антигену.

Иммунологическая толерантность представляет особую форму иммунного ответа, характеризующуюся запретом, налагаемым Ти Всупрессорами на образование клетокэффекторов против данного, в том числе собственного, антигена (А.И.Коротяев, С. А. Бабичев, 1998).

В основе индуцированной иммунологической толерантности лежат различные механизмы, среди которых принято выделять центральные и периферические.

Центральные механизмы связаны с непосредственным воздействием на иммунокомпетентные клетки. Основные механизмы:

— элиминация антигеном иммунокомпетентных клеток в тимусе и костном мозге (Ти Вклеток соответственно);

— повышение активности супрессорных Ти Вклеток, недостаточность контрсупрессоров;

— блокада эффекторных клеток;

— дефектность презентации антигенов, дисбаланс процессов пролиферации и дифференциации, кооперации клеток в иммунном ответе.

Периферические механизмы связаны с перегрузкой (истощением) иммунной системы антигеном, пассивным введением высокоаффинных антител, действием антиидиотипических антител, блокадой рецепторов антигеном, комплексом «антигенантитела», антиидиопатическими антителами.

Исторически иммунологическую толерантность рассматривают как защиту против аутоиммунных заболеваний. При нарушении толерантности к собственным антигенам могут развиваться аутоиммунные реакции, в том числе возникать такие аутоиммунные заболевания как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие.

Основные механизмы отмены толерантности и развития аутоиммунных реакций

1. Изменения химической структуры аутоантигенов (напримеризменение нормальной структуры антигенов клеточных мембран при вирусных инфекциях, появление ожоговых антигенов).

2. Отмена толерантности на перекрестнореагирующие антигены микроорганизмов и эпитопы аутоантигена.

3. Появление новых антигенных детерминант в результате связывания чужеродных антигенных детерминант с клетками хозяина.

4. Нарушение гистогематических барьеров.

5. Действие суперантигенов.

6. Нарушения регуляции иммунной системы (уменьшение количества или функциональная недостаточность супрессирующих лимфоцитов, экспрессия молекул МНС класса 2 на клетках, в норме их не экспрессирующихтиреоциты при аутоиммунном тиреоидите).

1. Клиническая иммунология. Руководство для врачей/ Под ред. акад. РАМН Е. И. Соколова. — М.: Медицина, 1998. — 272 с.: ил.

2. — Клиническая иммунологияи аллергология/ Под ред. Г Лолора-младшего, Т. Фишера, Д. Адельмана. Пер. с англ. — М., Практика, 2000. — 806 с.

3. — В. Г. Галактионов. Иммунология: Учебник. — М.: Изд-во МГУ. 1998. — 480 с.

4. — Г. С. Катинас. Ткани внутренней среды. Кровь. — СПб.: Отдел оперативной полиграфии НИИХ СПбГУ. 1997. — 16 с.

5. — Гистология (введение в патологию)/ Под ред. Э. Г. Улумбекова, Ю. А. Челышева. — М.: ГЭОТАР, 1997. — 960 с.: ил. (Учебник для студентов медицинских вузов).

6.