Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Экотоксикологическая характеристика безопасности некоторых производных урацила в отношении млекопитающих и гидробионтов

Диссертация: Экотоксикологическая характеристика безопасности некоторых производных урацила в отношении млекопитающих и гидробионтов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Практическая значимость работы. Необычно высокие для ингибиторов холинэстераз характеристики безопасности позволяют рассматривать соединения типа № 547 в качестве потенциальных средств диагностики или лечения миастений, а также средств, предназначенных для временной иммобилизации диких (в заповедниках, зоопарках и др.) и домашних животных. Низкая токсичность (Жзо20, 0 мкМ) соединений типа № 547… Читать ещё >

Экотоксикологическая характеристика безопасности некоторых производных урацила в отношении млекопитающих и гидробионтов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Основные подходы к оценке безопасности биологически 12 активных веществ (Обзор литературы)
    • 1. 1. Холинэстеразы и ингибиторы холинэстераз
      • 1. 1. 1. Основы избирательности действия ингибиторов холинэстераз
      • 1. 1. 2. Общая характеристика и классификации ингибиторов 13 холинэстераз
      • 1. 1. 3. Особенности нейротоксического действия 17 фосфорорганических и карбаматных ингибиторов холинэстераз
      • 1. 1. 4. Молекулярные основы избирательности и безопасности 21 действия алкиламмониевых ингибиторов холинэстераз
    • 1. 2. Экотоксикологические аспекты применения ингибиторов 28 холинэстераз
      • 1. 2. 1. Основные подходы к оценке экологической безопасности 30 химических веществ
      • 1. 2. 2. Способность соединений к биодеградации в водной среде как 34 одно из условий безопасности
      • 1. 2. 3. Биотестирование как метод оценки экологической 43 безопасности
      • 1. 2. 4. Объекты альтернативной токсикологии и микробиотесты
  • Toxkit™
  • Глава 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 2. 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
      • 2. 1. 1. Исследуемые соединения и лабораторные животные
      • 2. 1. 2. Скрининговая оценка активности соединений на 51 млекопитающих
      • 2. 1. 2. Л Оценка острой токсичности соединений
        • 2. 1. 2. 2. Оценка миорелаксантной активности в тесте «бег на 51 третбане»
        • 2. 1. 2. 3. Оценка миорелаксантной активности соединений в тесте 52 «вращающийся стержень»
        • 2. 1. 2. 4. Оценка коэффициента безопасности соединений
      • 2. 1. 3. Биотестирование токсичности соединений на водных тест- 53 объектах
        • 2. 1. 3. 1. Биотестирование токсичности соединений на рачках Daphnia 54 magna
        • 2. 1. 3. 2. Биотестирование токсичности соединений на инфузориях 55 Paramecium caudatum
        • 2. 1. 3. 3. Биотестирование токсичности соединений на 56 микробиотестах Toxkit™
        • 2. 1. 3. 3. 1 Биотестирование токсичности соединений на водорослях 56 Algotoxkit
        • 2. 1. 3. 3. 2 Биотестирование токсичности соединений на инфузориях 57 Protoxkit
        • 2. 1. 3. 3. 3 Биотестирование токсичности соединений на 57 коловратках Rotoxkit
        • 2. 1. 3. 3. 4 Биотестирование токсичности соединений на рачках 58 Thamnotoxkit
        • 2. 1. 3. 3. 5 Биотестирование токсичности соединений на рачках 58 Ostracodtoxkit
    • 2. 4. Биотестирование хронической токсичности и эмбриотоксичности 59 соединения № 547 и прозерина на рачках Daphnia magna
    • 2. 5. Определение ингибирования поглощения кислорода активным 60 илом
    • 2. 6. Определение степени биодеградации соединений в водной среде
    • 2. 7. Определение антихолинэстеразной активности
    • 2. 8. Статистическая обработка полученных результатов
  • Глава 3. Токсикологическая характеристика алкиламмониевых и 66 фосфорилированных производных урацила
    • 3. 1. Алкиламмониевые ингибиторы холинэстераз на основе урацила: 66 миорелаксантная активность и безопасность
      • 3. 1. 1. Влияние структурных факторов на биоактивность 69 соединений
        • 3. 1. 1. 1. Влияние длины и структуры со-аммониоалкильной цепи 69 на активность 1,3-бис-(со-аммониоалкил)-6-метилурацилдигалогенидов
        • 3. 1. 1. 2. Влияние природы заместителей в урациловом фрагменте 73 на активность 1,3-бис-(5-диэтил-о-нитробензиламмониопентил)-6-метилурацилдибромидов
        • 3. 1. 1. 3. Активность 1-[©--(замещенный 75 бензилдиалкиламмонио) алкил]-3,6-диметилурацилбромидов
        • 3. 1. 1. 4. Активность 3-(ю-бензилдиэтиламмониоалкил)-1,6- 77 диметилурацилбромидов
        • 3. 1. 1. 5. Активность алкиламмониевых производных, 79 содержащих замещенные пиримидиновые фрагменты
    • 3. 2. Фосфорилированные N-гетероциклы: миорелаксантная 86 активность и безопасность действия
      • 3. 2. 1. Влияние структурных факторов на биоактивность 87 соединений
        • 3. 2. 1. 1. Влияние числа метиленовых групп в 87 фосфорилтиоалкильной цепи
        • 3. 2. 1. 2. Влияние расположения фосфорилтиоалкильной цепи в 88 урациловом фрагменте (N1- и N3-изомеры)
        • 3. 2. 1. 3. Влияние характера заместителей при фосфорном 89 фрагменте
        • 3. 2. 1. 4. Влияние характера заместителей в урациловом 89 фрагменте
    • 3. 3. Обсуждение
  • Глава 4. Эколого-токсикологическая характеристика Ю2 алкиламмониевых и фосфорилированных производных урацила
    • 4. 1. Острая токсичность соединения № 547 на водных тест-объектах
    • 4. 2. Хроническая токсичность и эмбриотоксичность соединения № 111 547 и прозерина на дафниях
    • 4. 3. Биодеградация алкиламмониевых производных урацила 118 в водной среде в тестах лабораторной симуляции
    • 4. 4. Отдаленные проявления антихолинэстеразной и 123 миорелаксантной активности соед. 547 в рамках теста лабораторной симуляции условий окружающей среды
  • Заключение
  • Выводы
  • Список использованных библиографических источников

Актуальность работы. Поиск путей повышения экологической безопасности химических средств, разрабатываемых для использования в различных сферах потребления человека, принадлежит к числу важнейших проблем современности. Ингибиторы холинэстераз (ХЭ) составляют одну из самых обширных групп веществ, задействованных в медицине, сельском хозяйстве и др. (Голиков, Розенгарт, 1964; Бресткин и др., 1997; Pope et al., 2005). В частности, они широко применяются при ряде заболеваний (миастении, болезнь Альцгеймера и др.), требующих продления действия ацетилхолина (АХ) в синаптической щели, а также составляют ядро сельскохозяйственных пестицидов — ведущих экотоксикантов. Всем известным ингибиторам ХЭ присущ один общий и существенный недостаток — дозы (ЭД50), в которых они оказывают практически полезный для человека эффект (терапевтический или иной) практически совпадают с дозами (ЛД50), вызывающими смертельно-опасное угнетение дыхания. В результате они и «лечат» и «убивают» практически в одних и тех же дозах — отношение ЛД50/ЭД50 не превышает 5,0. Эта весьма маленькая цифра отражает крайне низкий уровень избирательности и «фармакологической безопасности» традиционных ингибиторов ХЭ. Еще более низки уровни их «экологической безопасности» — в концентрациях (ЛК50), много меньших, чем 0,1 мкМ, большинство из них смертельно-опасны для представителей зоои фитопланктона, находящихся в основании трофических цепей водных биоценозов (дафнии и другие представители гидробионтов).

Общеизвестен факт о способности ингибиторов ХЭ в условиях функциональной нагрузки (бег и др.) неизменно вызывать у животных развитие миорелаксантного эффекта или мышечной слабости (Голиков, Розенгарт, 1964; Hobbiger, 1976; Matthew et al., 1988; Glavinovic, Narahashi, 1988; Baker, Sedgwick, 1996). Это свойство может быть использовано при направленной разработке новых ингибиторов ХЭ с более высокой избирательностью действия в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭН.Ф.3.1.1.7) локомоторных мышц, при котором достигается практически полезный эффект (фармакологическая коррекция функций синапсов локомоторных мышц) без смертельно-опасного поражения жизненно важных функций (дыхание и др.). Именно за счет более высокой избирательности действия в отношении локомоторных мышц новые ингибиторы ХЭ мо1ут отвечать приемлемым нормам безопасности. Актуальной, в этой связи, является разработка более фармакологически и экологически безопасных ингибиторов АХЭ, избирательно влияющих на работу локомоторных мышц конечностей в дозах, далеко отстоящих от смертельных (парализующих дыхание) доз, т. е. имеющих отношение ЛД5о/ЭД5о>20,0, и токсичность ЛК5о (дафнии)>20,0 мкМ.

Целью исследования был анализ связи «структура-безопасность» в гомологических рядах Ы (са-аммониоалкил) — и фосфорилированных N (co-оксиалкил) — урацилов, а также изучение биологической эффективности наиболее активных представителей ряда алкиламмониевых ингибиторов холинэстераз на основе урацила в тестах экологической токсикологии.

Задачи исследования:

1. Определить и сопоставить токсикологические свойства алкиламмониевых урацилов со свойствами фосфорилированных урацилов на лабораторных мышах и дафниях.

2. Сопоставить особенности молекулярной структуры и характеристики безопасности представителей алкиламмониевых и фосфорилированных производных N-гетероциклов в отношении млекопитающих (мыши) и гидробионтов (дафнии, коловратки, простейшие, одноклеточные водоросли).

3. Классифицировать токсичность некоторых алкиламмониевых производных урацила в отношении лабораторных мышей и представителей гидробионтов. Выявить структурные факторы, ответственные за высокую токсичность данных соединений в отношении гидробионтов.

4. Определить безопасные для репродуктивной функции Daphnia magna концентрации (NOEC) 1,3-бис[5(диэтил-о-нитробензиламмонио)пентил]-6-метилурацилдибромида (далее соед. № 547) и прозерина в рядах 4-х последовательных поколений Daphnia magna (P-F1-F2-F3). Определить способность соед. № 547 и его моно-производных к быстрой биодеградации и к сохранению антихолинэстеразной и миорелаксантной активности в естественных условиях среды.

Научная новизна. Впервые сопоставлены и выявлены особенности молекулярной структуры 18 алкиламмониевых урацилов (соединения типа № 547), обеспечивающие сочетание высоких значений их безопасности на лабораторных мышах (ЛД5о/ЭД5о~20,0−100,0) и гидробионтах (ЛК50~20,0−500,0 мкМ). Определено, что концентрация 0,39 мкМ является безопасной для их репродуктивной функции (NOEC=1/60 от ЛК50). Показано, что антихолинэстеразный и избирательный миорелаксантный потенциал соед. № 547 снижается в результате биодеградации на сроках более 1 месяца. Показана высокая токсичность и низкая безопасность фосфорилированных производных N-гетероциклов в отношении дафний и мышей.

Теоретическая значимость работы. Получены новые данные, представляющие фундаментальный научный и практический интерес с точки зрения разработки ингибиторов холинэстераз нового поколения, имеющих необычно высокие для ингибиторов холинэстераз показатели фармакологической (ЛД5о/ЭД5(?20,0) и экологической (Ж50>20 мкМ) безопасности.

Практическая значимость работы. Необычно высокие для ингибиторов холинэстераз характеристики безопасности позволяют рассматривать соединения типа № 547 в качестве потенциальных средств диагностики или лечения миастений, а также средств, предназначенных для временной иммобилизации диких (в заповедниках, зоопарках и др.) и домашних животных. Низкая токсичность (Жзо20, 0 мкМ) соединений типа № 547 в отношении гидробионтов, находящихся в основании трофических цепей водных биоценозов (дафнии и др.), может обеспечить повышенный уровень их экологической безопасности. Результаты проведенных исследований составляют теоретическую базу для направленной оптимизации молекулярной структуры соединений типа № 547 в сторону еще большего повышения показателей их избирательности и безопасности действия.

Отдельные разделы диссертационной работы используются при чтении специальных курсов «Экологическая фармакология» и «Экологическая токсикология» для студентов факультета географии и экологии Казанского государственного университета им. В.И. Ульянова-Ленина.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Соединение № 547 и 5 его близких аналогов из числа изученных алкиламмониевых производных урацила проявляют необычно высокие для ингибиторов холинэстераз характеристики фармакологической безопасности (ЛД5о/ЭД5о50, 0) в отношении представителей теплокровных, находящихся на вершине трофических цепей наземных биоценозов (мыши).

2. Низкая токсичность (ЛК50>20,0 мкМ) некоторых алкиламмониевых производных урацила (соединения типа № 547) в отношении представителей зоопланктона и фитопланктона, находящихся в основании трофических цепей водных биоценозов (дафнии, коловратки, простейшие, одноклеточные водоросли), обеспечивает повышенный уровень их экологической безопасности.

Личный вклад автора. Научные положения и выводы диссертации базируются на результатах собственных исследований автора. Анализ литературных данных, проведение лабораторных экспериментов по оценке острой и хронической токсичности соединений в отношении гидробионтов и млекопитающих, выбор метода исследования биодеградации и оценка степени биодеградации соединений, статистическая обработка полученных результатов также проведены лично автором. Соавторами статей являются научный руководитель к.б.н., доцент В. В. Зобов, а также сотрудники лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ, принявшие участие в обсуждении результатов работы (д.х.н., профессор B.C. Резник, к.х.н. В. Д. Акамсин, к.х.н. И.В. Галяметдинова) и учавствовавшие в выполнении ряда экспериментов (к.б.н. J1.A. Березинский, А.В. Ланцова) — эксперименты по оценке остаточной антихолинэстеразной активности проведены сотрудниками кафедры аналитической химии КГУ д.х.н. Г. А. Евтюгиным, к.х.н. Е. А. Стойковой, которым автор приносит свою благодарность.

Апробация работы. Основные экспериментальные результаты работы доложены на II Съезде токсикологов России (Москва, 2003), II Congress of Ukrainian Toxicologysts (Kyiv, 2004), XIX Всероссийском съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Екатеринбург, 2004), V Всероссийском научном семинаре и молодежной научной школе «Химия и медицина. Новые лекарственные средства: успехи и перспективы» (Уфа, 2005), Итоговой научной конференции Казанского научного центра РАН (Казань, 2006).

Основные результаты работы изложены в 9 научных статьях и в 6 докладах на Всероссийских и Международных конференциях и съездах.

Структура и объем работы. Диссертация объемом 142 страницы текста состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследований, глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных библиографических источников, включающего 139 ссылок на отечественные (73) и зарубежные (66) работы, содержит 17 таблиц, И рисунков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В данной работе были установлены особенности молекулярной структуры 18 алкиламмониевых производных урацила (соединения типа № 547), определяющие высокие характеристики их безопасности на млекопитающих (ЛД50/ЭД50~20,0−100,0) и низших гидробионтах (ЛК50~20,0−500,0 мкМ) в сочетании с высокой избирательностью и эффективностью миорелаксантного действия на функции локомоторных мышц млекопитающих (ЭД50~0,03−0,10 мкМ для бисаммониевых и ЭД50~0,10−0,3 мкМ для моноаммониевых производных).

При этом была решена проблема, представляющая фундаментальный научный и практический интерес для экологической токсикологии, а именно, экспериментально доказана принципиальная возможность получения фармакологически и экологически безопасных веществ в классе ингибиторов холинэстераз нервно-паралитического типа действия. На уровне доклинических биологических испытаний обоснована возможность практического использования соединений типа № 547 в качестве потенциальных средств диагностики или лечения миастений, а также средств (или компонент рецептур), предназначенных для временной иммобилизации диких (в заповедниках, зоопарках и др.) и домашних животных. За счет высоких показателей фармакологической безопасности (ЛД50/ЭД50>50,0) соединения типа № 547 имеют потенциал уже в чрезвычайно малых дозах (~1/50—1/100 от ЛД50) без побочных и смертельно-опасных эффектов на дыхание обеспечивать реализацию практически полезных физиологических эффектов (фармакологическая коррекция функций синапсов локомоторных мышц).

Показать весь текст

Список литературы

  1. , А.А. Алкалоиды и их производные как инструмент для изучения холинергической системы А.А. Абдувахабов, А. С. Садыков, Д. Н. Далимов, Х. А. Асланов. -Ташкент: ФАН, 1984. -234 с.
  2. , К.А. Новый класс ингибиторов холинэстераз тетраалкиламмониевые Е.А. Бычихин, В.К. производные Курочкин, B.C. 6-метилурацила: Резник, В.Д. особенности Акамсин, И.В. взаимодействия с холинэстеразами разных групп животных/ К. А. Аникиенко, Галяметдинова //Докл. РАН. 2001. Т.376, 6. 818−822.
  3. , Н.Е. Алкиламмониеыве эфиры хлорбензойных кислот новая группа содержащих сложноэфирную связь обратимых ингибиторов холинэстераз разных животных Н.Е, Басова, Е. В. Розенгарт ДАН. 2005. -Т.402,№ 4.-С.551−554.
  4. , И.А. Лекарственные средства среди пестицидов (обзор) И. А. Беленькая, А. Сирик Хим.-фарм. журнал. -1994. J 2 5. -С. 20−25. N
  5. , Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления Ю.Г. Бобков, В. М. Виноградов, В. В. Катков, С. Лосев, А. В. Смирнов. М.: Медицина, 1984.-208 с.
  6. Бресткин, А.П. S-алкилированные эфиры тиокислот фосфора как ингибиторы холинэстераз и перспективные физиологически активные вещества А. П. Бресткин, Л. А. Вихрева, Н. Н. Годовиков Успехи химии. 1991.-Т. 60.-С. 1744−1776.
  7. , А.П. Особенности строения активного центра пропионилхолинэстеразы из сыворотки крови кур А.П. Бресткин, Т. В. Пархоменко Биохимия. 1973. Т.38, № 3. 467 470.
  8. , А.П. Холинэстеразы наземных животных и гидробионтов А.П. Бресткин, Л. П. Кузнецова, Н. Моралев, Е. В. Розенгарт, Л. М. Эпштейн Владивосток: Тихоокеанский научно-исследовательский рыбохозяйственный центр (ТИНРО центр), 1997. 466 с.
  9. , Н. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества Н. Голиков, В. И. Розенгарт. Л.: Медицина, 1964. 382 с.
  10. , Ю.М. Современные проблемы аналитической химии сточных вод Ю.М. Дедков Рос. Хим. ж. (ЖРХО им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. 46, № 4.-С. 11−17. 1 З. Диксон, М. Ферменты М. Диксон, Э. Уэбб. М.: Медицина, 1966. 544 с.
  11. , М.Ю. Модели, альтернативные использованию лабораторных животных в токсикологии. Достижения и проблемы М. Ю. Еропкин Токе, вестник. 1999. 5. 7−13.
  12. , Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении: справочник П. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. М.: Медицина, 1977. -С.196−197.
  13. , Е.Ф. Проведение токсикологических исследований на дафниях Е.Ф. Исакова, Л. В. Колосова Методы биотестирования качества водной среды Под ред. О. Ф. Филенко. -М.: Изд-во МГУ, 1989. -с. 51−62.
  14. Кабачник, М. И Некоторые актуальные проблемы защиты растений М. И. Кабачник Рос. хим. ж. (ЖРХО им. Д.И. Менделеева). 1968. Т. 13, № 3. 242−248.
  15. , М.И. О механизме действия фосфорорганических соединений М.И. Кабачник, М. Я. Михельсон. М.: Наука, 1965. 32 с.
  16. , Ю.С. Блокаторы холинэстеразы Ю.С. Каган, Н. В. Кокшарева, П. Г. Жминько Общая токсикология Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. М.: Медицина, 2002. с. 176−235.
  17. , И.В. Особенности действия тетраалкиламмониевого производного 6-метилурацила на потенциалы концевой пластинки мышц разного функционального типа И.В. Ковязина, К. А. Петров, В. В. Зобов, Э. А. Бухараева, Е. Е. Никольский ДАН. -2004. -Т. 399, 5. -С. 712−714.
  18. , М.А. Синтез избирательных ингибиторов бутирилхолинэстеразы потенциальных антиатерогенных веществ: автореф. дис… канд. хим. наук М. А. Кочетков, ГосНИИОХТ. Москва, 1998. 26 с.
  19. , А. Основы токсикологии [электронный ресурс] А. Куценко. Санкт-Петербург, 2002. режим доступа: http://www.medline.ru/ monograf/toxicology/p8-ecotoxicology/pl .shtml, свободный.
  20. , А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание А. Куценко. СПб: Фолиант, 2004. -720 с.
  21. , Р. П. Миастения Р.П. Лайсек, Р.Л. Барчи. М.: Медицина, 1984. 17−270.
  22. , З.Ф. Виварий /З.Ф. Лоскутова-М.: Медицина, 1980. 93 с.
  23. , Н.А. Пробит-метод в оценке эффектов физиологически активных веществ нри низких уровнях воздействия Н.А. Лошадкин, В. Д. Гладких, В. А. Голденков, А. Н. Синицын, Л. В. Дарьина, Л. П. Буланова Рос. хим. ж. (ЖРХО им. Д.И. Менделеева). -2002. -Т. 46, 6. -С. 63−67.
  24. , А.С. Биоэтика. Альтернативы экспериментам на животных Лукьянов А. С, Л. Л. Лукьянова, Н. М. Чернавская, Ф Гилязов. -М.: Изд-во МГУ, 1996. -253 с.
  25. , А.В. Опыт использования в биотестировании разных видов ветвистоусых ракообразных А.В. Макрушин Сб. науч. тр./ ГосНИОРХ и НПО ПРОМРЫБВОД. 1988. вып. 287. 92 95.
  26. , М.Н. Развитие сравнительной биохимии токсических фосфорорганических соединений в трудах В.И. Розенгарта М. Н. Маслова, Е. В. Розенгарт Ж. Эволюциоонной биохимии и физиологии. 1997. Т. ЗЗ, 3 С 364−370. ЗО. Машковский, М. Д. Лекарственные средства М. Д. Машковский. М.: Новая волна, 2005. -1216 с.
  27. , М.Д. Лекарственные средства, применяемые при болезни Альцгеймера М.Д. Машковский, Р. Г. Глушков Хим.-фарм. ж. 2001. Т. 35, 4. 3−6.
  28. Методика определения токсичности воды, но смертности и изменению нлодовитости дафний. Токсикологические методы контроля. ПНД Ф Т 14.1:2:3:4.3.-99.-М., 1999.-31 с. ЗЗ. Методические рекомендации, но установлению экологорыбохозяйственных нормативов (ПДК и ОБУВ) загрязняющих веществ для воды водных объектов, имеющих рыбохозяйственное значение Под ред. О. Ф. Филенко, А. Соколовой. -М.: Изд-во ВНИРО, 1998. -145 с.
  29. Методические указания, но биотестированию природных и сточных вод Зобов В. В. [и др.] -Казань: ЦПК Табигать, 1997. 36 с.
  30. , М.Я. Э.В. Ацетилхолин: О молекулярном механизме действия М. Я. Михельсон, Э.В. Зеймаль. Д.: Наука, 1970. -279 с. Зб. Молекулярное узнавание: фармакологические аснекты нод ред. Духович Ф. С. [и др.]. М.: Медицина, 2004. 224 с.
  31. , СМ. Современные представления о структуре и каталитических свойствах холинэстераз нозвоночных и беснозвоночных (обзор) СМ. Моралев, Е. В. Розенгарт Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1999.-Т.35,№ 1.-С.З-14.
  32. , СН. «Каталитическая машина» холинэстераз разных животных устроена одинаково СН. Моралев, Е. В. Розенгарт, А. А. Суворов ДАН. 2ОО1.-Т.381,№ 1.-с. 123−125
  33. , СН. Сравнительная чувствительность холинэстераз различного происхождения к некоторым необратимым ингибиторам СН. Моралев, Е. В. Розенгарт Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2004. Т.40, № 1.-С. 3−15.
  34. Новые кураренодобные и ганглиоблокирующие средства Под ред. Д. А. Харкевича. М.: Медицина, 1970. 272 с.
  35. Новые миорелаксанты. Химия, фармакология, клиника /Под ред. Д. А. Харкевича. М.: Медицина, 1983.-С1−272.
  36. Номенклатура ферментов: Рекомендации Международного биохимического союза по номенклатуре и классификации ферментов, а также по единицам ферментов и символам кинетики ферментативных реакций.-М., 1979
  37. Общая токсикология Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. М.: Медицина, 2002. 608 с.
  38. , И.В. Сравнительно-токсикологический анализ некоторых пестицидов И.В. Помазовская, Л.В.
  39. , В.Б. Вопросы Дубровина, действия Е.В. и Флинк возрастной Экспериментальная водная токсикология. 1987. вып. 12. 31 35. механизма токсикологии антихолинэстеразных средств: автореф. дис. В. Б. Прозоровский. Л., 1969. 28 с.
  40. , В.Б. Неантихолинэстеразные механизмы действия антихолинэстеразных средств В.Б. Прозоровский, Н. В. Саватеев. Л.: Медицина, 1976. с. 113−114.
  41. Резник, B.C. N-(co галогеналкил-) гидроксопиримидины (синтез, химические свойства, получение на их основе физиологически активных соединений: дис… д-ра хим. наук B.C. Резник- Казань, 1985. 437 с.
  42. , B.C. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила и аллоксазина B.C. Резник, К. А. Аникиенко, В. К. Курочкин, В. Д. Акамсин, И. В. Галяметдинова, Е. А. Бычихин Докл. РАН. 1998. Т.362, № 1. 68−70.
  43. , В.И. Биохимические аспекты классификации антихолинэстеразных веществ. Вопросы общей и возрастной фармакологии В. И. Розенгарт. Л.: Медицина, 1965. 140−151.
  44. , В.И. Избирательная токсичность фосфорорганических инсектицидов В.И. Розенгарт, О. Е. Шерстобитов. Л.: Наука, 1978. -174 с.
  45. , Е.В. Бисалкалоидные производные дикарбоновых кислот на основе лупина, анабазина и цитизина в качестве обратимых ингибиторов холинэстераз Е.В. Розенгарт Докл. РАН. -2003. -Т.388, Яе 3. 409−412.
  46. , Е.В. Взаимодействие холинэстеразы особей командорского кальмара Berryteuthis magister из разных зон ареала обитания с ониевыми обратимыми ингибиторами В.В. Розенгарт, Н. Е. Басова, А. Е. Хованских, Н. Н. Ковалев, Л. М. Эпштейн Ж. Эволюциоонной биохимии и физиологии. 1997. Т. ЗЗ, Хо 3. 371−382.
  47. , Е.В. Применение бисалколоидных производных дикарбоновых кислот на основе лупинина, анабазина и цитизина в качестве обратимых ингибиторов холинэстераз разного происхождения Е.В, Розенгарт, Н. Е. Басова Ж. Эволюциоонной биохимии и физиологии. 2004. Т.40, М4. 305−310.
  48. , Н.Г. Экологическая безопасность Н.Г. Рыбальский, М. А. Малярова, В. В. Горбатовский, В. Ф. Рыбальская, Т. В. Красюкова, С В Левин Экология и безопасность (справочник) Под ред. Н. Г. Рыбальского М.: ВНИИПИ, 1993.-320С.
  49. , М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте М.Л. Рылова. М.: Медицина, 1964. 94−102.
  50. , А.С. Холинэстеразы. Активный центр и механизм действия А. С. Садыков, Е. В. Розенгарт, А. А. Абдувахабов, Х. А. Асланов Ташкент: ФАН, 1976.-206 с. 57. СОСЮКИН, А.Е. Медико-токсикологический регистр в проблеме химической безопасности при уничтожении химического оружия /А.Е. Сосюкин, В. Н. Малаховский, К. В. Недоборский, В. А. Санжаревский, В. И. Федоренко Химическая и биологическая безопасность. Информационноаналитический журнал ВИНИТИ РАН. -2004. -Т. 15−16, № 3−4. -С. 8−25.
  51. , А.А. Биологические методы анализа А.А. Туманов Ж. аналит. химии 1988. -Т. 43, Вып. 1. -С. 20−36.
  52. Фармакология миорелаксантов Под ред. Д. А. Харкевича. М.: Медицина, 1989. 288 с.
  53. , О.Ф. Водная токсикология О.Ф. Филенко. -М.: Изд-во Моск. ун-та, 1988,-154 с.
  54. , О.Ф. Практические ориентиры водной токсикологии О.Ф. Филенко Гидробиол. журнал. -1991. -Т. 27, 3. -С. 72−74.
  55. , О.Ф. Соотношение цитогенетических и общебиологических показателей у дафний в культуре О.Ф. Филенко, В. В. Лазарева, Е. Ф. Исакова Гидробиол. журнал. -1989. -Т. 25, Я" 2. -С. 39−42.
  56. , Г. С. Вода. Контроль химической, бактериальной и радиационной безопасности по международным стандартам: энциклопедический справочник Г. С. Фомин. -М.: Протектор, 1995. -с. 410−458.
  57. , Д. А. Фармакология Д.А. Харкевич. -М.: Медицина, 1980. 85−101.
  58. , Д.А. Фармакология курареподобных средств Д.А. Харкевич. М.: Медицина, 1969. 318 с.
  59. Шевцова, С П Различия в свойствах холинэстераз зрительных ганглиев кальмаров Ommastrephes Bartrami (Les.) как показатель изолированности популяций из различных частей разорванного ареала С П Шевцова, А. П. Бресткин, К. Н. Несис, Е. В. Розенгарт Океанология. 1979. Т. 19, вып. 8. С 481−486.
  60. , М.Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: [пер. с англ]: в 2 т. М.Дж. Элленхорн-М.: Медицина, 2003. -Т.1. -1048 с.
  61. , В.А. Кинетика ферментативного катализа В.А. Яковлев М.: Наука, 1965.-248 с.
  62. Ahtiainen, J. Biodegradation of chemicals in standardized test and in environmental conditions J. Ahtiainen, M. Aalto, P. Pessala Chemosphere, 2003.-V. 51.-529−537. 74. ASTM Standart. American Society for Testing and Materials, West Conshohocken, PA. Standard Guide for Conducting Daphnia magna Life-Cycle Toxicity Tests, NTIS/ASTM-E-1193−97, USA, Philadelphia, -1997. P. 765−781. 75. ASTM Standart. Annual Book of ASTM Standarts. Water and Environmental Technology. Volume 11.
  63. Pesticides- Resource Recovery- Hazardous Substances and Oil Spill Responses- Waste Management- Biological Effects Standard Guide for Conducting Sediment Toxicity with Freshwater Invertebrates NTIS/ASTM-E1383−93, USA, Philadelphia, -1993. P. 1173−1199.
  64. Augustinsson, K.-B. The evolution of esterases in vertebrates K.-B. Augustinsson Homologous enzymes and biochemical evolution. N.Y.: Gordon andBreach, 1968.-P. 299−311.
  65. Baker, D.J. Single fibre electromyographic changes in man after organophosphate exposure D.J. Baker, E.M. Sedgwick Hum Exp Toxicol. 1996.-V. 15, N5.-P.369−375.
  66. Barahona, M.V. Toxicity of carbamates to the brine shrimp Artemia saline and the effect of atropine, BW284c51, iso-OMPA and 2-PAM on carbaril toxicity M.V. Barahona, S. Sanchez-Fortun Enviromental Pollution. 1999. V. 104, N 3 P 469−476.
  67. Blok, J. Probability of biodegradation, a novel concept for Improving chemical classification and risk assessment J. Blok Ecotoxicol Environ. Saf. 2000. V. 47, N.3.-P.221−30.
  68. Bocquene, G. Acetylcholinesterase activity in the common prawn {Palaemon serratus) contaminated by carbaryl and phosalone: Choice of a method for detection of effects G. Bocquene, F. Galgani, P. Truquet Ecoioxicol. Environ. Saf.- 1991.-V. 22.-P. 337−344.
  69. BoethIing, R.S. Factors for intermedia extrapolation in biodegradability assessment R.S. Boethling, P.H. Howard, J.A. Beauman, M.E. Larosche Chemosphere. 1995. V.30, N.4. P.741−752.
  70. Botti, S.A. A Modular Treatment of Molecular Traffic Through the Active Site of Cholinesterase S.A. Botti, C.E. Felder, S. Lifson, J.L. Sussman, I. A Silman Biophys J. -1999, -V. 77, N. 5. P. 2430−2450.
  71. Brooks, H.L. Insecticides. Forest Service H.L. Brooks Pesticide Background Statements U.S. Department of Agriculture. Agriculture Handbook. 1989. V. IV, N. 685 (http://infoventures.com/e-hlth/pestcide/pest-fac.html).
  72. Cheng, C.C. Pyrimidines of biological and medicinal interest C.C. Cheng, B. Roth Progress in medicinal chemistry. -1970. -V. 7. P. 285−341.
  73. Cheng, C.C. Some pyrimidines of biological and medicinal interest Cheng C.C. Progress in medicinal chemistry. 1969. -V. 6. P. 67−134.
  74. Costa, L.G. Neurotoxicity Testing: A discussion of in Vitro Alternatives L.G. Costa Environmental Health Perspectives. -1998. V. 106, S. 2. P. 505−510.
  75. Cowan, C.E. Integrated approach for environmental assessment of new and existing substances C.E. Cowan, D.J. Versteeg, R.J. Larson, P.J. Kloepper-Sams Regul Toxicol Pharmacol. 1995. V.21, N. 1. V.3−31.
  76. Deprez, P. Interaction of the collagen-like tail of asymmetric acetylcholinesterase with heparin depends on triple-helical conformation, sequence and stability P. Deprez, E. Doss-Pepe, B. Brodsky, N.C. Inestrosa Biochem. J. 2000.-V. 350.-P. 283−290.
  77. Edwards, C.A. The use of cholinesterase measurements in assessing the impacts of pesticides on terrestrial and aquatic invertebrates C.A. Edwards, S.W. Fisher Chemicals in Agriculture. Vol.
  78. Cholinesterase inhibiting Insecticides. Their Impact on Wildlife and the Environment Edited by P. Mineau. Amsterdam [etc.]: Elsevier. -1991. -P. 255−275.
  79. Eto, M. Organophosphorus Pesticides: Organic and Biological Chemistry M. Eto. Ohio: CRC Press, 1974. 453p.
  80. Fukuto, T.R. Mechanism of action of organophosphorus and carbamate insecticides T.R. Fukuto Environmental Health Perspectives. -1990. -V. 87. P 245−254.
  81. Gendig, C. Evaluation and further development of the activated sludge respiration inhibition test C. Gendig, G. Domogala, F. Agnoli, U. Pagga, U.J. Strotmann Chemosphere. 2003. V. 52. p. 143−149.
  82. Glavinovic, M.I. Depression, recovery and facilitation of neuromuscular transmission during prolonged tetanic stimulation M.I. Glavinovic, T. Narahashi //Neuroscience. 1988. V.25, N.I. -P.271−281.
  83. Grabinska-Sota, E. An assessment of the toxicity of piridinium chlorides and their biodegradation intermediates E. Grabinska-Sota, J. Kalka Environment international. 2003. V.28. P. 687−690.
  84. Graslund, S. Chemicals and biological products used in south-east Asian shrimp farming, and their potential impact on the environment /S. Graslund, B.E. Bengtsson Sci. Total. Environ. -2001. -V. 280, N. 1−3. -P. 93−131.
  85. Guilhermino, L. Acetylcholinesterase activity in juveniles of Daphnia magna Straus I L. Guilhermino, M.C. Lopes, A.P. Carvalho, A.M.V.M. Soares Bull Environ Contam Toxicol. 1996. V.57, N. 6. P. 979 985.
  86. Guilhermino, L. Daphnia magna first-brood chronic test: An alternative to the conventional 21-day chronic bioassay? L. Guilhermino, O. Sobral, С Chastinet, R. Ribeiro, F. Goncalves, M.C. Silva, A.M.V.M. Soares Ecotoxicol Environ Saf -1999. -V. 42, N.I. -P. 67−74.
  87. Habig, Biochemical organisms С Habig, R.T. characteristics of cholinesterases in aquatic Di Giulio Chemicals in Agriculture. Vol.
  88. Cholinesterase inhibiting Insecticides. Their Impact on Wildlife and the Environment Edited by P. Mineau. Amsterdam [etc.]: Elsevier. -1991. P 2033.
  89. Heberer, T. Occurrence, fate, and removal of pharmaceutical residues in the aquatic environment: a review of recent research data T. Heberer Toxicol Lett. -2002.-V.131,N.l-2.-P.5−17.
  90. Hiromatsu, K. Prediction for biodegradability of chemicals by an empirical flowchart K. Hiromatsu, Y. Yakabe, K. Katagiri, T. Nishihara Chemosphere. 2000.-V.41.-P.1749−1754.
  91. Hobbiger, F. Pharmacology of anticholinesterase drugs F. Hobbiger In: Handbook of exp. pharmacol., Ed. E. Zaimis, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, N.Y., -1976. -V. 42, ch. 4C, 486−581.
  92. Ing, H.R. The curariform action of onium salts H.R. Ing Physiol. Rev. 1936.-V. 16.-P. 527−544. 107. ISO 8192: Water quality. Test for inhibition of oxygen consumption by activated sludge. 1988. 16 p.
  93. Jones, B.J. The Quantitative Measurement of Motor Inco-ordination in Naive Mice Using an Accelerating Rotarod B.J. Jones, D.J. Roberts J. Pharm. Pharmac.-1968. -V. 20. -P. 302−304.
  94. Karalliedde, L. Effects of organophosphates on skeletal muscle L. Karalliedde, J.A. Henry Hum. Exp. Toxicol. -1993. -V. 12. N.4. -P. 289−296.
  95. Karczmar, A. Invited review: anticholinesterases: dramatic aspects of their use and misuse A. Karczmar Neurochem. Int. -1998. V. 32, N.5−6. P. 401 411.
  96. Kozlovskaya, V.I. Cholinesterases of Aquatic Animals V.I. Kozlovskaya, F.L. Mayer, O.V. Menzikova, G.M. Chuyko Environmental Contamination and Toxicology. -1993. -V.132. P. 117−142.
  97. Kummerer, K. Drugs, diagnostic agents and disinfectants in wastewater and water-a review /K. Kummerer Schriftenr Ver Wasser Boden Lufthyg. 2000. V.105,N.59−71.
  98. Lintem, М.С. Effects of pyridostigmine on acetylcholinesterase in different muscles of the mouse /M.C. Lintem, M.E. Smith, C.B. Ferry Hum. Exp. Toxicol. -1997.-V. 16, N.1.-P. 18−24.
  99. Maltby, L. The application of bioassays in the resolution of environmental problems: past, present and future L. Maltby, P. Calow Enviromental bioassey techniques and their application Eds M. Munawar, G. Dixon, C.I. Mayfield, T. Reynoldson, M.H. Sadar. London: Kluwer Academic Publishers, 1989. P. 6577.
  100. Matthew, C.B. Carbamates, atropine, and diazepam: effects on performance in the running rat C.B. Matthew, R.W. Hubbard, R.P. Francesconi, G.J. Thomas Life Science. 1988. -V.42, N.20. -P.1925−1931. 119. New Microbiotests for Routine Toxicity Screening and Biomonitoring Eds. Persoone G., Janssen C De Coen W. N.-Y. [etc.]: Kluwer Academic/Plenum Publishers. -2000. -550 p.
  101. Nikunen, E. Daphnia magna as an Indicator of the Acute Toxicity of Waste Water E. Nikunen, V. Miettinen Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1985. V.35,N.3.-P.368−374.
  102. Novozhilov, K.V. Cholinesterases of aphids. IIL Sensitivity of acetylcholinesterases to several inhibitors as a possible phylogenetic character K.V. Novozhilov, A.P. Brestkin, A.E. Khovanskikh Insect Biochem. 1989. V.19.-P. 15−18.
  103. Organization for Economic Cooperation and Development (OECD). Guideline for testing of chemicals, Section 3 Degradation and Accumulation, Ready Biodegradability: Closed Bottle Test: OECD, Paris 1981.
  104. Pagga, U. The short term respiration test A simple method to check the respiration activity of activated sludge U. Pagga Vom Wasser. 1981. V.57. p. 263−275.
  105. Persoone, G. Cyst-based toxicity tests X: comparison of the sensitivity of the acute Daphnia magna test and two crustacean microbiotests for chemicals and wastes G. Persoone, C. Janssen, W. De Coen Chemosphere. 1994. V.29, N.12.-P.2701−2710.
  106. Persoone, G. Freshwater invertabrate toxicity tests G. Persoone, C.R. Janssen Handbook of ecotoxicology Ed. P. Callow. Amsterdam: Blackwell scientific publications. V. I, Ch. 4. 1994 -p. 51−65.
  107. Persoone, G. Standart operational procedures. Crustacean (Thamnotoxkit) toxicity screening test for freshwater- Freshwater toxicity screening test with Ostracodtoxkit- Freshwater toxicity screening test with rotifera (Rotoxkit) — Freshwater toxicity test with a ciliate Protozoan (Protoxkit) — Freshwater toxicity screening test with microalgae (Algotoxkit) G. Persoone. Deinze: Creasel Ltd, 2003.-100 p.
  108. Persoone, G. Toxkit microbiotests: new low cost tools for hazard detection/monitoring in environmental toxicology G. Persoone 9-th International symposium on toxicity assessment, 26 September 1 October 1
  109. Pretoria, South Africa 1999. p. 38.
  110. Peters, R.H. Metabolism in Daphnia Daphnia, Pallanza eds R. H. Peters, R. de Bemardi Mem. Inst. ital. Idrobiol. -1987. V.45. P 193−243.
  111. Pijanowska, J. Alarm signals in Daphnial I J. Pijanowska Oecologia. 1997.-V.112.-P.12−16.
  112. Pope, C. Pharmacology and toxicology of cholinesterase inhibitors: uses and misuses of a common mechanism of action C. Pope, S. Karanth, J. Liu Environmental toxicology and pharmacology. 2005. V. 19. P. 433−446.
  113. Rombke, J. Applied ecotoxicology J. Rombke, J.F. Moltmann. New York, London, Tokyo: CRC Lewis Publishers, 1996. -282 p.
  114. Russell, W.M.S. The principle of humane experimental technique W.M.S. Russell, R.L. Burch. London: Methuen, 1959. P. 10−12.
  115. Salamone, F. Aberration in Nicotinic Acetylcholine Receptor Structure, Function, and Expression: Implications in Desease F. Salamone, M. Zhou McGill Journal of Medicine. 2000. V.5, N.2. P.98−103.
  116. Sjogren, R.D. A vision for the future R.D. Sjogren J. Am. Mosq. Control Assoc. 1991. -V.7, N.3. -P.366−369.
  117. Sugimoto, H. Novel piperidine activity derivatives. of Synthesis and antiacetylcholinesterase l-benzyI-4-[2-(N- benzoylamino) ethyl]piperidine derivatives H. Sugimoto, Y. Tsuchiya, H. Sugumi, K. Higurashi, N. Karibe, Y. Iimura, A. Sasaki, Y. Kawakami, T. Nakamura J. Med. Chem. -1990. V.33, N.7. P.1880−1887.
  118. Tembumi, M.K. Receptor targeting and heterogeneity at intemeuronal nicotinic cholinergic synapses in vivo M.K. Tembumi R.C. Blitzblau, M.H. Jacob J. Physiol. -2000. -V. 525. -Pt 1. -P. 21−29.
  119. Walum, E. Acute oral toxicity E. Walum Environmental Health Perspectives. -1998. V.106, S. 2. P.497−503.
  120. Zaimis, E. Neuromuscular junction E. Zaimis Handbook of exp. Pharmacol Eds. E.Zaimis. Beriin [etc.]: Springer-Veriag, 1976. V.42. P.313 487.
  121. Zgajnar Gotvajn, A. Laboratory simulation of biodegradation of chemicals in surface waters: closed bottle and respirometric test A. Zgajnar Gotvajn, J. Zagorc-Koncan Chemospher 1999. -V. 38. P.1339−1346.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!