Комбинированное (химиолучевое) лечение больных раком носоглотки

Несмотря на то, что опухоли носоглотки встречаются относительно редко и вследствие этого не определяют структуру заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний, абсолютное число больных остается достаточно высоким. Частота заболеваемости и смертности на протяжении последних лет остается практически стабильной, составляя 0,1−1% от числа всех злокачественных заболеваний, около 2% — среди опухолей головы-шеи и 50% - среди опухолей глотки. Лишь в отдельных странах Азии, особенно в Китае, Индонезии, Тунисе, отмечен высокий уровень заболеваемости раком носоглотки -1140%,. Мужчины болеют раком носоглотки в 2,5 раза чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 40−50 лет [19, 25, 26, 36, 42, 44, 45, 55, 57, 62, 65,94, 95, 111, 162, 181].

Анатомо-топографические и морфологические особенности опухолей носоглотки определяют в значительной степени течение опухолевого процесса и возможности лечения больных с этой локализацией. Образующиеся в носоглотке опухоли быстро распространяются на соседние ткани и органы — полость носа, придаточные пазухи, ротоглотку, основание черепа, крылонёбную ямку, слуховые трубы и внутреннее ухо. Особенностью опухолей носоглотки является раннее регионарное метастазирование, возникающее почти у 80% больных, причем в 50% оно носит двусторонний характер. Отдаленное метастазирование при раке носоглотки — одно из наиболее частых форм опухолевой генерализации, встречающееся в 15−50% случаев. Способствует этому в немалой степени особая биологическая агрессивность развивающихся в данной зоне опухолей [2, 12, 13, 14, 178, 182]. Ситуация усугубляется тем, что около 80% больных поступает на лечение, имея распространенный опухолевый процесс (III-IV стадию).

Отмеченные особенности опухолей носоглотки — локализация, преобладание низкодифференцированных и высоко злокачественных форм рака, раннее массированное метастазирование — препятствуют применению при лечении больных хирургического метода из-за невозможности проведения в этих случаях радикальной операции. В связи с этим единственно возможным методом лечения остается химиолучевой. Как правило, при лечении рака носоглотки используется дистанционная лучевая терапия, лишь в отдельных клиниках после её- завершения, при наличии остаточной опухоли, в плане сочетанного лучевого лечения, проводится внутриполостная гамма — терапия, позволяющая в данной ситуации улучшить результаты лечения. Химиотерапия в большинстве случаев применяется при лечении больных с малодифференцированными местно-распространенными формами рака носоглотки. Используются различные препараты и их комбинация — циклофосфан, адриамицин, винбластин, блеомицин, препараты платины. Стандартом является последовательная схема химиолуче-вого лечения — сначала лучевая терапия, затем курсовая полихимиотерапия. Однако при такой схеме лечения отодвигаются сроки общего противоопухолевого воздействия, что способствует проявлению имеющегося до начала лечения у части больных субклинического метастатического процесса [17, 28, 29, 30, 53, 57, 58, 59, 64, 79, 81, 98, 106, 127, 144, 149, 170, 204]. Имеются единичные работы, касающиеся химиотерапии совместно с облучением, что позволяет улучшить локальный контроль без существенного влияния на отдаленные результаты [48, 183].

Результаты лечения больных раком носоглотки остаются неудовлетворительными. Общая 5 — летняя выживаемость не превышает 55%, составляя при I — II стадии в среднем 70%, при III — 45%, при IV — 20% [4, 55, 118, 120, 121,122, 127, 137, 157, 159, 160, 165, 169, 175, 186, 187, 196, 198, 199, 205, 207, 209,210].

Все это делает актуальным поиск новых подходов к лечению больных раком носоглотки с целью улучшения результатов лечения.

Перспективным направлением является использование в процессе проведения лучевого лечения химиотерапии, направленной на снижение вероятности развития субклинических метастазов и повышения лучевого повреждения опухоли в результате как химиотерапевтического воздействия, так и радиосен-сибилизирующего эффекта используемых химиотерапевтических препаратов. Работ по применению радиосенсибилизаторов при лучевой терапии больных раком носоглотки мало и касаются они, в основном, использования при облучении гипербарической оксигенации и электрон — акцепторных соединений [69, 87,88,89, 172, 173].

Вместе с тем экспериментальные и клинические работы последних лет показали, что фторурацил, препараты платины и ряд других противоопухолевых лекарственных препаратов обладают радиосенсибилизирующим эффектом, за счет синхронизации клеточного цикла, и воздействия на синтез ДНК, РНК и клеточных белков [4, 5, 6, 37, 45, 83, 85].

Цель исследования.

Улучшение результатов лечения больных раком носоглотки путем применения разработанной методики химиолучевого лечения с использованием химиопрепаратов в процессе облучения в качестве противоопухолевых средств и радиомодификаторов.

Задачи исследования:

1. Разработать методику лучевой терапии больных раком носоглотки с применением химиопрепаратов (5 фторурацил, цисплатин, фарморубицин) в процессе облучения в качестве противоопухолевых средств и радиомодификаторов.

2. Изучить непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком носоглотки при использовании методики одновременного химиолучевого лечения больных раком носоглотки.

3. Выявить зависимость результатов лечения больных раком носоглотки от размеров первичной опухоли при использовании методики одновременного химиолучевого лечения.

4. Оценить зависимость результатов лечения больных раком носоглотки от наличия метастатического поражения лимфатических узлов регионарных зон, при использовании методики одновременного химиолучевого лечения.

5. Сравнить местные лучевые реакции нормальных тканей и общие реакции организма при клиническом применении предложенной методики в сравнении с реакциями при применении последовательного метода химиолучевого лечения больных раком носоглотки.

Научная новизна исследования.

Разработана новая оригинальная методика химиолучевого лечения больных раком носоглотки, при которой химиотерапия проводится параллельно с облучением. Это позволило за счет более раннего начала общего противоопухолевого воздействия и радиосенсибилизирующего эффекта используемых хи-миотерапевтических препаратов снизить частоту местных рецидивов опухоли и число отдаленных метастазов, в результате чего существенно улучшились результаты лечения без существенного роста числа реакций на проводимое лечение.

Практическая значимость работы.

Проведенное исследование позволило предложить для использования в повседневной практике принципиально новую методику химиолучевого лечения больных раком носоглотки, позволяющую улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, без роста числа осложнений. Используемые при предложенной методике лечения лекарственные компоненты легко доступны экономически и технически, не требуют дополнительных затрат.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Одновременно проводимое химиолучевое лечение за счет более раннего начала общего противоопухолевого воздействия и радиосенсибилизирующего эффекта используемых химиотерапевтических препаратов позволяет улучшить результаты лечения больных раком носоглотки.

Предложенная методика химиолучевого лечения больных раком носоглотки не вызывает роста числа реакций и осложнений на проводимое лечение.

Реализация работы.

Разработанная методика химио — лучевой терапии с использованием химиотерапевтических агентов в процессе проведения лучевой терапии в качестве противоопухолевых средств и радиомодификаторов при консервативном орга-носохраняющем лечении больных раком носоглотки применяется в практической работе радиологического центра Главного военного клинического госпиталя имени академика Н. Н. Бурденко.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно — практической конференции «Междисциплинарный подход к лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения», март 2005 г., г. Челябинскна XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», апрель 2005 г., г. Москвана научно — практической конференции «Актуальные проблемы современной практической медицины», май 2005 г., г. Подольскна Всероссийском научном форуме «Радиология 2005», май-июнь.

2005 г., г. Москвана научно — практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии», декабрь 2005 г., г. Москва, ГВКГ имени Н. Н. Бурденкона международной научно-практической конференции «Ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития», июнь 2006 г., г. Москва, ГВКГ имени Н. Н. Бурденко.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, одна из них -«Комбинированное (химио — лучевое) лечение больных раком носоглотки» опубликована в Военно — медицинском журнале, № 11 2005, С.38−44.

Автор выражает благодарность научному руководителю начальнику радиологического центра Главного военного клинического госпиталя доктору медицинских наук А. П. Серякову, начальнику отделения лучевой терапии радиологического центра Главного военного клинического госпиталя кандидату медицинских наук М. С. Завьялову, сотрудникам радиологического центра за помощь и консультации в процессе подготовки работы.

выводы.

1. Лучевая терапия с использованием химиотерапии в процессе облучения позволяет достоверно повысить 5-летние результаты выживаемости больных раком носоглотки до 78,5% по сравнению с традиционным последовательным химиолучевым методом — 41,2%.

2. Результаты лечения больных раком носоглотки зависят от размеров первичной опухоли. При опухоли Т1−2 живы 5 лет 88,9% больных, получивших лучевую терапию с использованием химиотерапии в процессе облучения. При ТЗ-4 — 73,3%. При традиционном последовательном химиолучевом лечении эти показатели составляют 68,8 и 37,1% соответственно.

3. При наличии метастатического поражения лимфатических узлов регионарных зон показатель 5-летней выживаемости больных раком носоглотки снижается при лучевой терапии с использованием химиотерапии в процессе облучения с 83,3 до 72,8% (р>0,05), а при традиционном последовательном химиолучевом лечении — с 63,8 до 31,9% (р<0,001). Неблагоприятным фактором прогноза больных раком носоглотки является метастатическое поражение надключичных лимфатических узлов. В этом случае показатель 5-летней выживаемости снижается: при лучевой терапии с использованием химиотерапии в процессе облучения — до 55,6%, при последовательном химиолучевом лечении — до 10,4% .

4. Лучевая терапия с использованием химиотерапии в процессе облучения больных раком носоглотки позволяет уменьшить число местных рецидивов опухоли до 9,5% по сравнению с традиционным последовательным химиолучевым лечением — до 18,2%.

5. Лучевая терапия с использованием химиотерапии в процессе облучения больных раком носоглотки позволяет уменьшить число отдаленных метастазов опухоли до 14,3% по сравнению с традиционным последовательным химиолучевым лечением — до 54,5%.

6. Использование химиопрепаратов при проведении облучения увеличивает частоту реакций на проводимое лечение, однако разница статистически незначима. Общие лучевые реакции отмечены у 40,5% больных основной группы и у 31,8% контрольной. Местные лучевые реакции — в среднем более двух проявлений отмечены у каждого больного в группе получавшей одновременно с облучением полихимиотерапию. Не наблюдалось выраженного угнетения гемопоэза: снижение уровня лейкоцитов крови от исходного составило — 23,4% в группе одновременного химиолучевого лечения, и 19,6% в группе последовательного химиолучевого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для лечения больных раком носоглотки в специализированных (радиологических) лечебных учреждениях, перспективна методика лучевого лечения с назначаемой одновременно с облучением полихимиотерапии с использованием 5 ФУ, цисплатина, фарморубицина. 5 ФУ вводится внутривенно, струйно в 1 — й и 2 — й дни каждой половины расщепленного курса лучевой терапии в дозе 750 мг за 1 час до облучения (что составляет 420−500 мг/м2). Общая доза препарата, вводимая за весь курс лучевого лечения, составляет 3000 мг. Цисплатин вводится внутривенно, капельно на фоне гипергидратации и форсированного диуреза (разводить 1,5 литрами физиологического раствора, в конце введения добавлять мочегонное — лазикс 40 мг) вЗ-й — 5-й дни после начала каждой половины расщепленного курса лучевой терапии в дозе 30 мг за 1 час до облучения (что в сумме составляет 5070 мг/м2). Общая доза препарата, вводимая за весь курс лучевого лечения, составляет 180 мг. Фарморубицин вводится внутривенно, во 2 — й день начала каждой половины расщепленного курса лучевой терапии, в дозе 60 мг за 1 час 2 до облучения (что составляет 35−40 мг/м). Общая доза препарата, вводимая за весь курс лучевого лечения, составляет 120 мг.

Лучевая терапия осуществляется расщепленным курсом по классической методике фракционирования дозы — по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю. Объем облучения включает зону первичного очага и шейные регионарные лимфопути. За первую половину расщепленного курса лучевой терапии больные получают СОД=30 Гр за 15 дней облучения, 21 календарных дней. Перерыв в облучении составляет 10−17 дней. СОД за вторую половину расщепленного курса составляет 34 — 40 Гр за 17 — 20 дней облучения, 23 — 28 календарных дней. Общая СОД за курс лучевой терапии составляет 64 — 70 Гр, что с учетом перерыва по критериям ВДФ соответствует 60 — 68 Гр. При отсутствии метастатического поражения шейных лимфатических узлов регионарные зоны облучаются до СОД=46 Гр. При наличии метастазов проводится их дополнительное облучение локально до С0д=60 — 62 Гр.

После завершения облучения больным дополнительно назначается 4 курса полихимиотерапии по той же, что и при облучении, схеме. Перерыв между курсами ПХТ составляет 21−27 дней. 5 ФУ вводится внутривенно, струйно в1-йи2-й дни в дозе 750 мг (что составляет 420−500 мг/м"). Общая доза препарата, вводимая за все курсы, составляет 9000 мг. Во 2 — й день вводится цисплатин, внутривенно, капельно на фоне гипергидратации и форсированного диуреза (разводить 1,5 литрами физиологического раствора, в конце введения добавляется мочегонное — лазикс 40 мг) в дозе 90 мг (что составляло 50−70 мг/м). Общая доза препарата, вводимая за все курсы химиолучевого лечения, — 540 мг. Фарморубицин вводится внутривенно во 2 — й день лечения в дозе 60 мг (что составляет 35−40 мг/м). Общая доза препарата, вводимая за все курсы лечения, — 360 мг.

Одновременное проводимое химиолучевое лечение показано при всех стадиях опухолевого процесса.