Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей

Актуальность проблемы.

В связи с постоянным ростом числа аллергических заболеваний во всем мире интерес к проблеме их выявления не ослабевает. Бронхиальная астма — одна из важных медико-социальных проблем. Ее актуальность определяется тем, что в последние годы во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и ее более тяжелому течению, в том числе и у детей [9]. В связи с этим исследование патогенетических основ болезни, а значит, и совершенствование методов диагностики и лечения, являются важнейшими задачами современной медицины. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных климато-географических регионах России, распространенность атопических болезней колеблется от 7,3% до 34% и в среднем составляет 16,5%. [2, 10, 41]. Рост аллергопатологии связан с ухудшением экологии и повышением социального уровня жизни населения (гигиеническая гипотеза): при повышении уровня жизни населения происходит ослабление противоинфекционного иммунитета (ТЫ-клеточный иммунный ответ) и усиление ТЬ2-клеточного иммунного ответа, характерного для аллергических заболеваний. За последнее десятилетие в изучении бронхиальной астмы достигнуто много: созданы специальные документы, национальные программы по ведению больных с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, которые практически ежегодно пересматриваются и дополняются. Это связано с тем, что сегодня остаются открытыми важные вопросы, касающиеся диагностики и лечения аллергических заболеваний.

Одной из проблем является ранняя диагностика атопических заболеваний у детей и поскольку дебют этой патологии чаще всего приходится на ранний возраст, когда невозможно провести весь объем специфического обследования, то в этих случаях диагноз основывается на данных семейного, аллергологического анамнезов, характерных клинических симптомов болезни и результатах динамического наблюдения за течением заболевания. Как правило, этого бывает недостаточно для ранней постановки диагноза и своевременного назначения терапии, поэтому актуальным является поиск и изучение дополнительных, более чувствительных и специфичных биологических маркеров атопических заболеваний.

По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996), биологические маркеры — это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т. д. Применительно к бронхиальной астме таковыми являются морфологические и функциональные изменения эозинофилов, уровень нитритов (метаболит оксида азота) в конденсате выдыхаемого воздуха и бронхиальная гиперреактивность [24, 31, 43, 52, 55, 56, 68, 133]. Однако, каждый из них имеет разную чувствительность и специфичность, с чем связано ограничение использования некоторых из них в клинической практике уже сегодня.

Изучение биологических маркеров аллергического воспаления с точки зрения их специфичности к отдельным нозологиям может быть полезным для ранней диагностики аллергических болезней. Кроме того, необходимо установить насколько чувствительными показателями активности аллергического воспаления являются данные маркеры. Поэтому при разных аллергических заболеваниях актуальным является изучение уровня биологических маркеров на фоне стандартной противовоспалительной терапии.

Другой проблемой современной пульмонологии является оценка эффективности долговременной терапии БА, которая, согласно современным разрешительным документам, проводится с использованием ингаляционных кортикостероидов [вША, 2006].

В целом, исследование продукции нитритов, их взаимосвязи с другими патогенетическими признаками болезни, а также определение места нитритов в диагностике астмы, имеет важное значение для понимания патогенеза заболевания и представляет научный и практический интерес.

Цель.

Установить наиболее значимые биологические и клинико — прогностические параметры в ранней диагностике и оценке эффективности долговременной базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

Задачи.

1. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках — отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного^Е у детей с первым эпизодом бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

2. Установить чувствительность и специфичность изучаемых биологических маркеров, как предикторов развития бронхиальной астмы в группе риска (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита).

3. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, функцию внешнего дыхания, бронхиальную гиперреактивность, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках — отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного 1§-Е и провести кожное аллерготестирование у детей, больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

4. Проанализировать динамику уровня биологических маркеров на фоне противовоспалительной терапии для оценки активности текущего аллергического воспаления при различных аллергических заболеваниях.

5. Установить роль нитритов в дыхательном конденсате как дополнительных критериев контроля при долговременной базисной терапии бронхиальной астмы.

Научная новизна.

Впервые в рамках когортного исследования показана роль нитритов в дыхательном конденсате, как предиктора развития бронхиальной астмы в группе риска младшего возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита). Приоритетными являются данные о том, что уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей младшего возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах риска, что может быть использовано в ранней диагностике бронхиальной астме. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составила 64,7%, специфичность — 75%.

Расширены представления о роли метаболитов оксида азота в развитии и поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом. Зарегистрирован более высокий уровень нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, в сравнении с больными атопическим дерматитом и аллергическим ринитом. Установлена ассоциация повышенной продукции нитритов в дыхательных путях с такими провоспалительными маркерами аллергического воспаления как уровень бронхиальной гиперреактивности, содержание эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа, ОФВ1 и частотой симптомов бронхиальной астмы.

Приоритетными являются данные о том, что использование уровня нитритов в дыхательном конденсате, как дополнительного критерия контроля бронхиальной астмы на фоне долговременной базисной терапии у детей, позволят повысить эффективность лечения больных бронхиальной астмой и качество контроля воспаления.

Практическая значимость.

Определение нитритов в дыхательном конденсате может быть использовано как дополнительный, объективный критерий диагностики бронхиальной астмы у детей даже при первых эпизодах бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

Оценка уровня нитритов дыхательного конденсата, как критерия диагностики и мониторинга текущего аллергического воспаления при бронхиальной астме, способствует точной верификации периода болезни, активности воспалительного процесса при астме, что является необходимым для выбора программного лечения и определения сроков базисной терапии данного заболевания.

Внедрение.

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии и аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г. Томска, областного «Астма-центра» ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии городской больницы № 4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту.

1. Уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей дошкольного возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах.

12 риска и может использоваться для ранней диагностики бронхиальной астмы. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность — 75%.

2. Продукция нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха повышена при атопических заболеваниях у детей (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) в разной степени, причем у больных бронхиальной астмой средний уровень нитритов выше, а при атопическом дерматите — ниже в сравнении с аллергическим ринитом. Измерение уровня нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха является дополнительным биологическим маркером оценки эффективности контроля бронхиальной астмы при долговременной базисной противовоспалительной терапии у детей. Его использование в дополнение к существующим клинико-функциональным инструментам оценки эффективности лечения позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы путем формулировки целей лечения, ориентированных на подавление воспаления.

Апробация.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск,.

2005), VI международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей — наше будущее!» (Томск, 2005), VI межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей — наше будущее!» (Томск,.

2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей — наше будущее!» (Томск, 2007) областном обществе детских аллергологов-иммунологов (Томск, 2005), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007), врачебной конференции ОГУЗ «Областная детская больница» (Томск, 2005 и 2006).

выводы.

1. Установлен комплекс клиннко — прогностических факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста, включающий наличие атопического дерматита и/или аллергического ринита и/или бронхообструктивного синдрома, а также повышенный уровень эозинофилов в периферической крови, назальном секрете, выскоий уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови и нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Повышение продукции нитритов в дыхательных путях у пациентов с первыми эпизодами брохообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита, является наиболее значимым биологическим предиктором развития бронхиальной астмы.

2. Риск развития бронхиальной астмы при уровне нитритов в дыхательном конденсате выше 7 ммоль/л составляет 61,9% для детей с первыми эпизодами бронхообструкции, 44,4% для пациентов с первыми эпизодами атопического дерматита и 28,6% для детей с первыми эпизодами аллергического ринита. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность — 75%.

3. Установлено достоверно более высокое содержание уровня нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом в сравнении с контрольными значениями. Самый высокий уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха выявлен при бронхиальной астме, самый низкий — при атопическом дерматите.

4. Показано достоверное повышение уровня нитритов дыхательного конденсата при обострении и увеличении степени тяжести астмы, что отражает активность аллергического воспаления стенки бронхов. Уровень нитритов в дыхательном конденсате ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и относительным количеством эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа у детей, больных бронхиальной астмой. 5. Применение длительной (не менее 24 недель) адекватной противовоспалительной базисной терапии у детей, больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, позволяет добиться контроля воспаления и снижения уровня нитритов в дыхательном конденсате. При тяжелой бронхиальной астме данная продолжительность терапии не достаточна с позиции клинико-функционального контроля и контроля воспаления в дыхательных путях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В целях ранней диагностики бронхиальной астмы у детей группы риска дошкольного возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита) может быть рекомендовано определение нитритов в дыхательном конденсате биохимическим методом с использованием реактива Грисса. Диагностическими могут быть признаны показатели, превышающие контрольные (> 7 ммоль/л).

2. Определение нитритов в дыхательном конденсате рекомендуется к использованию в качестве дополнительного, объективного критерия эффективности долговременной базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей. Объем базисной противовоспалительной терапии следует сохранять до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.

3. Рекомендовано назначение долговременной адекватной базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей. С этой целью в качестве стартового лечения целесообразно применять ингаляционные кортикостероиды в низких дозах или в сочетании с ндлительнодействующими бета2-агонистами длительностью не менее 24 недель. Для больных тяжелой бронхиальной астмой продолжительность стартовой базисной противовоспалительной терапии должна быть более 24 недель, до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.